JP2006306883A - 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ところで、DNAがペルオキシナイトライト(ONOO−)や活性酸素等により損傷を受けると、PARPの異常活性化(ニックの入ったDNAがPARPのZnフィンガードメインに結合すると100倍にも活性化される。)が起こり、電子伝達系に必須のNAD+の枯渇が生じ、ATPが減少してエネルギー産生系の破綻が起こることにより、細胞死が起こると考えられている(PARP自殺仮説:Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996) ; TIPS., 19, 287 (1998)参照)。従って、PARP阻害剤は細胞死抑制剤として有用であると考えられる。
さらにPARP阻害剤として一般的に知られている3−アミノベンズアミドやニコチンアミド等は、イン・ビトロ(in vitro)およびイン・ビボ(in vivo)での検討やPARPノックアウトマウスを用いた実験より、脳、心臓、消化管、骨格筋および網膜等の虚血性疾患、関節炎、炎症性腸疾患および多発性脳硬化症等の炎症性疾患、糖尿病、ショック、錐体外路系障害(TIPS., 19, 287 (1998) ; Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)参照)、痛覚過敏(Pain., 72, 355 (1997)参照)といった種々の病態モデルにおいて、細胞死抑制作用ならびに病態の改善作用を有することが報告されている。また、PARP阻害剤はHIVを含む抗レトロウイルス剤(Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504 (1991)参照)、抗癌療法の増感剤(Radiat. Res., 126, 367 (1991) ; Br. J. Cancer., 72, 849 (1995)参照)や免疫抑制剤(Int. J. Immunopharmac., 17, 265 (1995)参照)としても有用であることが報告されている。
(i)水酸基またはアミノ基によって置換されたC1〜4アルキル基、または
(ii)式 −A1A−A2A−A3Aで示される基を表わし、
A1Aは−NR3AC(O)−基等を表わし、R3Aは水素原子、C1〜4アルキル基等を表わし、A2AはC1〜8アルキレン基等を表わし、A3Aは(i)水素原子、(ii)−NR17AR18A基、(iii)Cyc2A基等を表わし、R17Aは、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル基等を表わし、R18Aは(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル基等を表わし、Cyc2A基は、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含む3〜10員の単環または二環式ヘテロ環を表わし、R2Aは水素原子、ハロゲン原子等を表わす。)で示される2H−フタラジン−1−オン誘導体(式中、基の説明は必要な部分を抜粋した。)がPARP阻害活性を有することが記載されている。
また、Journal of Medicinal Chemistry., 44(16), 2511-2522および2523-2535 (2001)(非特許文献1)には、
4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 244077-36-9)、および
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 358368-98-6)がホスホジエステラーゼ阻害活性を有することが記載されている。
4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 89311-30-8)が合成中間体として記載されている。
また、Synthesis., 240-242 (1995)(非特許文献3)には、
4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 154810-22-7)、
4−(4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 154810-23-8)、
4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 154810-24-9)、
4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 154810-25-0)、および
4−(4−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 154810-26-1)が合成中間体として記載されている。
7−ヒドロキシ−4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 206126-90-1)、および
4−フェニル−8,8a−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 206126-96-7)が合成中間体として記載されている。
4−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 212142-89-7)が合成中間体として記載されている。
4−t−ブトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 134972-12-6)、および
4−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(CAS Registry No. 134973-24-3)が合成中間体として記載されている。
(1)一般式(I)
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、(7)NR2R3基、(8)C2〜8アシル基、(9)フェニル基で置換されたC1〜8アルコキシ基、または(10)NR2R3基で置換されたC2〜8アシル基を表わし、
R2およびR3は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
XおよびYは、それぞれ独立して、
(1)C、(2)CH、または(3)Nを表わし、
Aは、(1)A1、(2)A2、(3)A3、(4)A4、または(5)A5を表わし、
(1)−NR6C(O)−基、(2)−NR6C(S)−基、(3)−NR6SO2−基、(4)−CH2−NR6−基、(5)−CH2−O−基、(6)−OC(O)−基、(7)−CH2−NR6C(O)−基、(8)−NR6C(O)NR7−基、(9)−NR6C(O)O−基、(10)−NR6C(S)NR7−基、(11)−NR6−基、または(12)−NR6C(=NR7)−基を表わし、
R6およびR7は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)フェニル基、または(4)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
D2は、
(1)C1〜8アルキレン基、(2)C2〜8アルケニレン基、(3)Cyc2、(4)−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキレン)−基、(5)−(C1〜4アルキレン)−S−(C1〜4アルキレン)−基、(6)−(C1〜4アルキレン)−NR8−(C1〜4アルキレン)−基、(7)−(Cyc2)−(C1〜8アルキレン)−基、(8)−(C1〜8アルキレン)−(Cyc2)−基、または(9)−(C1〜4アルキレン)−(Cyc2)−(C1〜4アルキレン)−基を表わし、
R8は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
D3は、
(1)水素原子、(2)−NR9R10基、(3)Cyc3、(4)−OR11基、(5)COOR12基、(6)CONR13R14基、(7)シアノ基、(8)ハロゲン原子、(9)−C(=CR15)NR16R17基、または(10)−NR18C(=NR19)NR20R21基を表わし、
R9およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc3、(6)C1〜8アルコキシ基、(7)C2〜8アルケニルオキシ基、(8)C2〜8アルキニルオキシ基、または(9)Cyc3、C1〜8アルコキシ基、C1〜8アルキルチオ基、シアノ基、水酸基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R10およびR14は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)C1〜8アルコキシカルボニル基、(6)C2〜8アシル基、(7)C3〜8シクロアルキル基、(8)Cyc4、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルコキシカルボニル基、または(9)C1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R11およびR12は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R4は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、または(7)NR22R23基を表わし、
R22およびR23は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
E1は、C1〜4アルキレン基を表わし、
E2は、
(1)−C(O)NR24−基、(2)−NR24C(O)−基、(3)−NR24−基、(4)−C(O)O−基、または(5)−S−基を表わし、
R24は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、または(3)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
E3は、
(1)単結合、または(2)C1〜8アルキレン基を表わし、
E4は、
(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)Cyc5、(5)NR25R26基、(6)OR27基、(7)SR27基、(8)COOR27基、(9)2個のOR25基で置換されたC1〜8アルキル基、(10)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル基、(11)シアノ基、または(12)C2〜8アシル基を表わし、
R25は
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc5、または(6)Cyc5またはOR28基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R26は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R27は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)Cyc5、または(4)Cyc5で置換された置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R28は、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
G1は、C1〜8アルキレン基を表わし、
Cyc1は
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
G2は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)C2〜8アシル基、(5)Cyc6、(6)1〜2個のCyc6、水酸基、またはC1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基またはC2〜8アルケニル基、(7)Cyc6で置換されたC1〜8アルコキシカルボニル基、(8)−C(O)−Cyc6基、(9)ニトロ基、(10)NR41R42基、(11)C1〜8アルコキシ基、または(12)NR41R42基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R41およびR42は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
R5は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ニトロ基、(6)NR29R30基、(7)NR29R30基で置換されたC1〜8アルキル基、(8)NHSO2OH基、(9)アミジノ基、(10)シアノ基、(11)ハロゲン原子、(12)Cyc8、または(13)Cyc8で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R29およびR30は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
Cyc2、Cyc3、Cyc4、Cyc5、Cyc6、およびCyc8は、それぞれ独立して、
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Cyc7は、
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わすが、Cyc7はベンゼン環を表わさず、
Cyc2、Cyc3、Cyc4、Cyc5、Cyc6、およびCyc8は、
(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)トリハロメトキシ基、(7)C1〜8アルコキシカルボニル基、(8)オキソ基、(9)C1〜8アルコキシ基またはフェニル基で置換されたC1〜8アルキル基、(10)水酸基、および(11)NR29R30基から選択される1〜3個の基で置換されてもよい;
mおよびnは、それぞれ独立して、1または2を表わす。
ただし、
(i)AがA1またはA2を表わすとき、
(ii)AがA4を表わし、かつ
(iii)AがA5を表わすとき、
(iv)以下に示す(1)〜(13)の化合物は除く;
(1) 4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(2) 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(3) 4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(4) 4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(5) 4−(4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(6) 4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(7) 4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(8) 4−(4−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(9) 7−ヒドロキシ−4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(10) 4−フェニル−8,8a−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(11) 4−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(12) 4−t−ブトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(13) 4−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン。)
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩、
(2)それらの製造方法、および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、C2〜8アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニルオキシ基とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C1〜8アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、トリハロメトキシ基とは、3個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基である。
本明細書中、C2〜8アシル基とは、エタノイル(アセチル)、プロパノイル(プロピオニル)、ブタノイル(ブチリル)、ペンタノイル(バレリル)、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
上記ヘテロ環には、窒素原子が酸化されたN−オキシド体も含まれる。
薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。
本明細書中、D1として好ましくは、−NR6C(O)−基、−NR6C(S)−基、−NR6SO2−基、または−CH2−NR6−基であり、より好ましくは、−NR6C(O)−基である。
本明細書中、D2として好ましくは、C1〜8アルキレン基、C2〜8アルケニレン基、−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキレン)−基、−(C1〜4アルキレン)−S−(C1〜4アルキレン)−基、−(C1〜4アルキレン)−NR8−(C1〜4アルキレン)−基、または−(C1〜8アルキレン)−(Cyc2)−基であり、より好ましくは、C1〜8アルキレン基である。
本明細書中、D3として好ましくは、−NR9R10基、またはCyc3である。
本明細書中、E2として好ましくは、−C(O)NR24−基、−NR24C(O)−基、−NR24−基、または−S−基である。
本明細書中、E3として好ましくは、単結合、またはC1〜8アルキレン基である。
本明細書中、E4として好ましくは、Cyc5、またはNR25R26基である。
本明細書中、Cyc1として好ましくは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環式ヘテロ環アリールである。
各表中、Meはメチル基を表わし、Etはエチル基を表わし、Prはプロピル基を表わし、i−Prはイソプロピル基を表わし、Buはブチル基を表わし、c−Prはシクロプロピル基を表わし、c−Buはシクロブチル基を表わし、c−Penはシクロペンチル基を表わし、c−Hexはシクロヘキシル基を表わし、Phはフェニル基を表わし、Bnはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式(I)で示される化合物は以下に示す方法、または実施例記載の方法によって製造することができる。
(1)一般式(I)で示される本発明化合物のうち、AがA1を表わし、かつD1が−NR6C(O)−基、または−CH2−NR6C(O)−基を表わす化合物、すなわち、一般式(IA−1)
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アミンと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
アミノ基、アミジノ基、およびグアニジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、トリメチルシリル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式(IA-2)で示される化合物は、一般式(II-1)
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-3)で示される化合物は、一般式(V)
1)酸ハライドを用いる方法、
2)混合酸無水物を用いる方法、
3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アルコールと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アルコールと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら1)、2)および3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-4)で示される化合物は、一般式(VI-1)
一般式(VI-1)で示される化合物と一般式(VII-2)で示される化合物のエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等)中、アゾ化合物(アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等)およびホスフィン化合物(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等)の存在下、相当するアルコール化合物と0〜60℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-5)で示される化合物は、前記一般式(II-1)
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール等)中、還元剤(水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等)の存在下、また必要に応じて酸(酢酸、塩化水素等)の存在下、−20〜60℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-6)で示される化合物は、一般式(X)
一般式(XI)で示される化合物と一般式(VIII-2)で示される化合物の反応は、前記一般式(II-1)で示される化合物と一般式(VIII-3)で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-7)で示される化合物は前記一般式(II-1)
この反応は公知であり、有機溶媒(テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等)中、0〜100℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-8)で示される化合物は前記一般式(II-1)
この反応は公知であり、有機溶媒(テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等)中、0〜100℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-9)で示される化合物は、前記一般式(II-1)
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等)中、−78〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-10)で示される化合物は一般式(XV)
この反応は公知であり、有機溶媒(ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン等)中、ローソン(Lawesson)試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)を20〜150℃で用いることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-11)で示される化合物は前記一般式(II-1)
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール等)中、0〜50℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IA-12)で示される化合物は、一般式(XVII)
一般式(XVII)で示される化合物と、一般式(XVIII)で示される化合物または一般式(XIX)で示される化合物の反応は、前記一般式(IX)で示される化合物と一般式(VIII-2)で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-1)で示される化合物は、一般式(XX)
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-2)で示される化合物は、一般式(XXII)
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-3)で示される化合物は、一般式(XXIV)
一般式(XXIV)で示される化合物と一般式(XXI)で示される化合物の反応は、前記一般式(IX)で示される化合物と一般式(VIII-2)で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-4)で示される化合物は、前記一般式(XX)
エステル化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-5)で示される化合物は、一般式(XXVI)
この反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、塩基(トリエチルアミン、ピリジン等)の存在下または非存在下、0〜100℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IB-6)で示される化合物は、一般式(XXVIII)
一般式(XXVIII)で示される化合物と一般式(XXIX)で示される化合物または一般式(XXX)で示される化合物の反応は、前記一般式(IX)で示される化合物と一般式(VIII-2)で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IC-1)で示される化合物は、一般式(XXXI)
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等)中、50℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(IC-1-1)で示される化合物は、一般式(XXXII)
一般式(XXXII)で示される化合物と一般式(XXXIII)で示される化合物の反応は、前記一般式(IX)で示される化合物と一般式(VIII-2)で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
a)一般式(ID-1)で示される化合物は、一般式(XXXIV-1)
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等)中、50℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等)中、50℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、一般式(ID-1)で示される化合物のうち、XがNを表わし、
一般式(ID-1-1)で示される化合物は、一般式(XXXVI)
この反応は、例えば、有機溶媒(トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等)中、触媒(p−トルエンスルホン酸、ピリジン等)の存在下または非存在下、50℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
例えば、一般式(II)、(II-1)、(V)、(VI-1)、(VI-2)、(IX)、(X)、(XI)、(XX)、(XXII)、(XXIV)、(XXVI)、(XXXI)、(XXXIV-1)、(XXXIV-2)、(XXXV)および(XXXVI)で示される化合物は以下の反応工程式1、2、3および4で示される方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物がPARP阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
1)イン・ビトロ(in vitro)酵素アッセイ
実験方法
96穴のプレート上(室温)で以下の操作を行なった。すなわち500mMのトリス−塩酸緩衝液(pH8.0、和光純薬社)、100mMの塩化マグネシウム溶液、50mMのジチオスレイトール(シグマ社)、1mg/mlの損傷DNA溶液、1mMのNAD(3H−NADを含む)溶液を各10μlおよび精製水を加えて80μlとした。さらに既知濃度の本発明化合物を10μl加え、その後0.1U/μlのPARP(トレビゲン社)を10μl添加することで反応を開始した。10分後、20%トリクロロ酢酸100μlを加えて反応を停止し、反応生成物であるポリADP−リボースをガラスフィルター(GF/C、パッカード社)に吸着させ、その放射活性をトップカウント(パッカード社)で測定した。本発明化合物の阻害活性は対照(精製水)の値を100%として算出した50%阻害濃度で示した。実験結果を表91に示す。
既報の方法に準じて中大脳動脈(Jpn. J. Stroke, 8, 1 (1986)、Stroke, 27, 1624-1628 (1996)参照)および冠動脈(Eur. J. Pharmacol., 270, 45 (1994)参照)の虚血再灌流傷害モデルを作成し、本発明化合物の評価を行なったところ、病態の改善効果が認められた。
一般式(I)で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり(例えば、ラットに対して本発明化合物を投与した結果、血圧、心電図および心拍数等の循環器パラメータに影響を及ぼさなかった。)、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
一般式(I)で示される本発明化合物はPARP阻害活性を有するため、虚血性疾患(脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等)、神経変性疾患(錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等)、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏等の予防および/または治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤(HIV等)、抗癌療法の増感剤や免疫抑制剤としても有用である。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
アストロサイトモジュレーターとしては、例えば、ONO-2506等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、オザグレルナトリウム、アルガトロバン、アスピリン等が挙げられる。
血栓溶解剤としては、例えばヒト組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)、ウロキナーゼ、へパリン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリンA、シクロフォスファミド、タクロリムス等が挙げられる。
NOS阻害剤としてはL-NMMA、ONO-1714等が挙げられる。
AR阻害剤としてはエパルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ゾポルレスタット、AS-3201等が挙げられる。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
3−(3−アミノフェニル)−3−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸・無水物(3.04g)のテトラヒドロフラン(40.0mL)溶液に、−78℃で、3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液(1M、20.0mL)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加えた後、ろ過した。ろ液を濃縮し、油状物を得た。メタノール(20.0mL)に塩化チオニル(5.20mL)を−10℃で滴下した後、0℃で15分間撹拌した。この溶液に、先で得られた油状物を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(2.79mL)を加えた。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(2.56g)を得た。
NMR (DMSO-d6):δ 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 3H), 5.21 (brs, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.17-1.60 (m, 8H)。
4−(3−アミノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例1で製造した化合物(2.56g)およびヒドラジン・一水和物(503mg)のエタノール(30.0mL)溶液を18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体(32.0mg)のメタノール(1.00mL)懸濁液に、氷冷下、4N塩化水素−ジオキサン溶液(0.10mL)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた結晶を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(36.2mg)を得た。さらに、公知の方法によってメタンスルホン酸塩に変換した。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.95 (s, 1H), 9.40 (brs, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 2.43-1.59 (m, 8H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.55(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 4H)。
3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸・無水物のテトラヒドロフランまたはその代わりに相当する誘導体、および3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、参考例1→実施例1と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
4−(3−アミノフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.50(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (CD3OD):δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.47 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。
4−(3−アミノフェニル)−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロヘプタ[d]ピリダジン−1−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 13.01 (br-s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 4H)。
4−(3−ニトロ−4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 13.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H)。
4−(3−ニトロベンゾイル)チオモルホリン−3−カルボン酸・エチルエステル
チオモルホリン−3−イルカルボン酸・エチルエステル(5.05g)の塩化メチレン(120mL)溶液に、氷冷下、ジメチルアミノピリジン(352mg)、トリエチルアミン(4.9mL)および3−ニトロベンゾイルクロライド(5.62g)を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(5.91g)を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (CDCl3):δ 8.32-8.30 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 2H), 5.78 and 4.57 (m, 1H), 4.98-4.93 and 3.84-3.79 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.63 and 3.28-3.02 and 2.91-2.70 (m, 4H), 2.61-2.57 and 2.43-2.39 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−((3−ニトロフェニル)カルボノチオイル)チオモルホリン−3−カルボン酸・エチルエステル
参考例2で製造した化合物(5.88g)のトルエン(90mL)溶液に、ローソン(Lawesson)試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)(8.62g)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(6.16g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR (CDCl3):δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.96-6.93 and 4.88-4.86 (m, 1H), 5.96-5.90 and 4.13-4.06 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.83-3.73 and 3.59-3.50 (m, 1H), 3.37-3.30 and 3.12-3.07 (m, 1H), 3.20-3.14 and 3.02-2.94 (m, 1H), 2.94-2.88 and 2.80-2.71 (m, 1H), 2.72-2.64 and 2.49-2.41 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 3H)。
4−(3−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
参考例3で製造した化合物(4.78g)のエタノール(50mL)溶液にヒドラジン・一水和物(2.0mL)を加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ取し、下記物性値を有する本発明化合物(2.30g)を得た。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.65 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2. 71 (dt, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)。
チオモルホリン−3−イルカルボン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体、および3−ニトロベンゾイルクロライドまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、参考例2→参考例3→実施例3と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−ニトロフェニル)−7,8,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(6H)−オン
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.43 (m, 4H)。
4−フェニル−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。
(9aR)−4−(3−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 8.32(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(br, 1H), 7.72(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66(t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39(dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.72(dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.99(dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 2.32(m, 1H);
[α]D=-71.9 (c, 0.16, MeOH)。
4−(4−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.17-2.29 (m, 5H)。
4−(3−メトキシフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.50 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)。
4−(4−メトキシフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.40-7.26 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H)。
4−(2−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CDCl3):δ 8.14(br, 1H), 7.21(ddd, J = 8.4, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.72(dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.14(m, 1H), 3.08-2.90(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.21(dd, J = 13.8, 1.2 Hz, 1H)。
4−(3−ニトロフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール=20:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.02 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)。
4−フェニル−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.89 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.14 (m, 2H)。
4−フェニル−7,8,10,10a−テトラヒドロ−6H−[1,2,4]トリアジノ[5,4−c][1,4]チアゼピン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.57 (br-s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H)。
4−(3−ニトロフェニル)−7,8,10,10a−テトラヒドロ−6H−[1,2,4]トリアジノ[5,4−c][1,4]チアゼピン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=9:1)。
4−(3−ジメチルアミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H)。
(8aR)−4−(3−ニトロフェニル)−8,8a−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.46 (m, 2H)。
4−(3−アミノ−5−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.41 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (brs, 1H), 6.01 (brs, 2H), 4.23 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.33 (m, 1H)。
(9aS)−4−(3−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=10:1)。
(7R,8aS)−7−ベンジルオキシ−4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.55 (s, 1H), 7.50-7.24 (m, 10H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12. 3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H)。
(7R,8aS)−7−ベンジルオキシ−4−(3−ニトロフェニル)−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.10(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.73 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H)。
(7R,8aS)−7−ベンジルオキシ−4−(3−アミノフェニル)−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.45 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H)。
4−フェニル−9,9a−ジヒドロ−2H−[1,3]チアジノ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(8H)−オン
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.55 (br-s, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 4.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
4−(3−ニトロフェニル)−9,9a−ジヒドロ−2H−[1,3]チアジノ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(8H)−オン
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.70 (br-s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。
4−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール=20:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.97 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
4−(3−シアノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 8.10 (br, 1H), 7.75 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 11.1 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 11.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H)。
4−(3−ニトロ−4−メチルフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=9:1)。
4−(3−フルオロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.56-7.46 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H)。
4−(3−ニトロ−5−フルオロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=9:1)。
4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=9:1)。
4−(4−ニトロフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.03 (brs, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H)。
4−(2−メチル−3−ニトロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3):δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.30-2.26 (m, 1H)。
4−(3−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.85 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H)。
4−(3−ニトロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
4−ベンジル−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CDCl3):δ 8.03 (br, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.17 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 10. 8 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H)。
4−3−ニトロベンジル−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3):δ 8.61 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.64-7.54(m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H)。
4−フェニル−7,8,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(6H)−オン
TLC:Rf 0.67(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.34 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 4H)。
5−フェニル−2,3−ジヒドロ−7H−[1,3]チアゾロ[3,2−d][1,2,4]トリアジン−8(8aH)−オン
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.99 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 12.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 10.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H)。
4−(3−ニトロ−4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
実施例4(28)で製造した化合物(150mg)および塩化リチウム(59mg)をジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、16時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却後、1N塩酸を加えた。析出した固体をろ取した。ろ取物を乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(126mg)を得た。
TLC:Rf 0.19(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.45 (brs, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
4−(3−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
実施例3で製造した化合物(537mg)のエタノール(4mL)溶液に、塩化スズ・二水和物(2.07g)を加え、30分間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体(137mg)をメタノール(2mL)に加えた後、4N塩化水素−ジオキサン溶液(0.26mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を混合溶媒(イソプロパノール:エタノール=4:1)で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(144mg)を得た。さらに公知の方法によってメタンスルホン酸塩に変換した。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.90-10.70 (br, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.84-10.48 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 4H)。
実施例3で製造した化合物の代わりに実施例4、4(2)、4(3)、4(6)、4(7)、4(10)、4(12)、4(14)、4(13)、4(18)、4(19)、4(21)、4(23)〜4(26)、4(28)、4(30)および実施例5で製造した化合物を用いて、実施例6と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
4−(3−アミノフェニル)−7,8,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(6H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.44(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 10.65 (brs, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (m, 4H)。
(9aR)−4−(3−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.44 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
4−(4−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.87 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (brd, J = 14.1 Hz, 1H), 3.16-2.35 (m, 5H), 2.30 (s, 3H)。
4−(2−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.22(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CDCl3):δ 8.24 (brs, 1H), 7.21 (t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (brs, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)。
4−(3−アミノフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.31(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.14 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.48(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 10.93 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
4−(3−アミノフェニル)−7,8,10,10a−テトラヒドロ−6H−[1,2,4]トリアジノ[5,4−c][1,4]チアゼピン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.47 (br-s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 3H), 5.21 (br-s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 2H)。
(8aR)−4−(3−アミノフェニル)−8,8a−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.56(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H)。
(9aS)−4−(3−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CDCl3):δ 8.01 (br, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (br, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2 .94 (dd, J = 13.5, 10.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H)。
4−(3,5−ジアミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 5.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.86 (brs, 4H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 3H), 2.32 (m, 1H)。
4−(3−アミノフェニル)−9,9a−ジヒドロ−2H−[1,3]チアジノ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(8H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.61 (br-s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H ), 1.78 (m, 1H)。
4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 7H)。
4−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.65 (brs, 1H), 6.55-6.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H)。
4−(2−メチル−5−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.43 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
4−(4−アミノフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.85 (brs, 1H), 7.40-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
4−(2−メチル−3−アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (brs, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.86 (s, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
4−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.72 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H)。
4−3−アミノベンジル−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.69 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44-6.32 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H)。
(7R,8aS)−7−ヒドロキシ−4−(3−ニトロフェニル)−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
実施例4(16a)で製造した化合物(76mg)の塩化メチレン(0.5mL)溶液に、−40℃で三臭化ホウ素(2mL;1.0M in塩化メチレン)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム(ca 1g)を加え、除々に室温まで昇温後、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1→9:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物(57mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.69 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H)。
(7R,8aS)−7−ヒドロキシ−4−(3−アミノフェニル)−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
実施例4(16b)で製造した化合物(188mg)の塩化メチレン(2mL)溶液に、3塩化アルミニウム(153mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にさらに3塩化アルミニウム(151mg)を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム(ca 1g)を加え、さらに少量の水およびメタノールを加えて30分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1→9:1→4:1)で精製した。得られた固体をメタノール(1mL)に加えた後、メタンスルホン酸(42mg)のメタノール(1mL)溶液を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(147mg)を得た。
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.90-10.62 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H)。
4−(3−アミノメチルフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
4−((3−クロロメチルフェニル)カルボノチオイル)チオモルホリン−3−カルボン酸・エチルエステル(131mg;3−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに3−クロロメチルベンゾイルクロライドを用いて参考例2→参考例3と同様の操作に付すことにより製造した。)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、フタルイミド・カリウム塩(70mg)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体のエタノール(2mL)溶液に、ヒドラジン・一水和物(92μL)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。析出物および残渣をそれぞれ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2)で精製した。得られた固体に、メタンスルホン酸のメタノール溶液(1M、0.11mL)を加えたのち、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ別した。析出物を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(40mg)を得た。
TLC:Rf 0.11(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.59 (s, 1H), 8.14 (br, 3H), 7.60-7.40 (m, 4H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。
4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
チオモルホリン−3−イルカルボン酸・エチルエステルの代わりに3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−5−カルボン酸・エチルエステル、および3−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに3−ニトロ−4−フルオロベンゾイルクロライドを用いて、参考例2→実施例6→参考例3→実施例3と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H)。
8−フェニル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
8−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン(100mg;4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオンの代わりにフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン、および3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルマグネシウムクロライドを用いて、参考例1→実施例1と同様の操作に付すことにより製造した。)、酸化白金(IV)(10mg)、1N塩酸(0.5mL)およびジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(42mg)を得た。さらに公知の方法によって相当する塩に変換した。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.11 (br-s, 1H),7.52-7.40 (m, 5H), 5.72 (br-s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.41 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.88 (brs, 2H), 3.16 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (tt, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.37 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 4.53 (brs, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
8−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例11と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (br-s, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。
1−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−4(3H)−オン
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.93 (br-s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 3.61 (br-s, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H)。
5−フェニル−1,3,4,7−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8(2H)−オン
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.51 (br-s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 6.69 (br-s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H)。
8−(3−アミノフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
塩酸塩:
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 1.73 (m, 2H), 2.41 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 7.37 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 12.23 (br. s., 1H)。
2塩酸塩:
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (brs, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 6.07 (br, 4H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。
6−メトキシメチル−8−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
水素化ナトリウム(103mg;62.6 % in oil)をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド(1.5mL)に懸濁し、0℃で8−フェニルピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン(200mg;4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオンの代わりにフロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン、および3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルマグネシウムクロライドを用いて、参考例1→実施例1と同様の操作に付すことにより製造した。)のジメチルホルムアミド(5.7mL)溶液を滴下し、室温で40分間撹拌した。反応混合物にメトキシメチルクロライド(0.27mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルの混合溶媒に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(269mg)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=8:1)。
6−メトキシメチル−8−フェニル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
アルゴンガス雰囲気下、酸化白金(70mg)にジメチルホルムアミド(1.0mL)を加えた後、参考例4で製造した化合物(269mg)のジメチルホルムアミド(8.0mL)溶液を滴下し、ついで1N塩酸(0.9mL)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。アルゴンガスで置換後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1→30:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(224mg)を得た。
TLC:Rf 0.16(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.56-7.40 (m, 5H), 5.92 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。
6−メトキシメチル−1−メチル−8−フェニル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
水素化ナトリウム(141mg;62.6 % in oil)をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド(1.0mL)に懸濁し、0℃で、参考例5で製造した化合物(200mg)のジメチルホルムアミド(6.4mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.37mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=100:1→50:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(116mg)を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
1−メチル−8−フェニル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
参考例6で製造した化合物(110mg)のメタノール(1.2mL)溶液に、6N塩酸(2.4mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物にさらに6N塩酸(2.4mL)を滴下し、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷水に注ぎ、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(39mg)を得た。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.50 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 5H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 2H)。
N−メチル−N−メトキシ−1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−2−カルボキサミド
1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−2−カルボン酸(2.29g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩(1.17g)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(4.87g,BOP試薬)およびトリエチルアミン(4.88mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(2.59g)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR (CDCl3):δ 5.30-4.86 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.77 (br-s, 3H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.32 (m, 14H)。
2−ベンゾイルピペリジン−1−カルボン酸・t−ブチルエステル
参考例7で製造した化合物(1.63g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、−25℃でフェニルリチウムのシクロヘキサン−エーテル溶液(1.06M、6.23mL)を滴下し、−25℃で3時間撹拌した。反応混合物を1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(850mg)を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR (CDCl3):δ 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 5.70-5.44 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.74-1.20 (m, 13H)。
2−ベンゾイルピペリジン・塩酸塩
参考例8で製造した化合物(270mg)に4N塩化水素−酢酸エチル溶液(4mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(211mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸=40:10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 9.02 (br-s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.44 (m, 1H)。
1−フェニル−3,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン(化合物a)および1−フェニル−3,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−4−オン(化合物b)
参考例9で製造した化合物(199mg)を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水で分配し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粉末をトルエン(10mL)に溶解し、ヒドラジンカルボン酸・エチルエステル(184mg)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(8.4mg)を加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製した。高極性のフラクションを酢酸エチルで再結晶することにより、下記物性値を有する化合物a(16.3mg)を得た。また、低極性のフラクションを酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒(1:1)で再結晶することにより、下記物性値を有する化合物b(13.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.14 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.88-1.34 (m, 6H)。
化合物b:
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.74 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
1−フェニル−3,8,9,9a−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアジノ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−4−オン
1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−2−カルボン酸の代わりに3−t−ブトキシカルボニル−1,3−チアジナン−4−カルボン酸を用いて、参考例7→参考例8→参考例9→実施例13と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.42 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 2H)。
((E)−3−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−イリデン)酢酸・メチルエステル
3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸・無水物(3.04g)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸・メチルエステル(6.69g)のクロロホルム(50.0mL)溶液を3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9→3:7)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.93g)を得た。
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3):δ 5.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.76 (m, 4H)。
4−メトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例10で製造した化合物(1.04g)、ヒドラジン・一水和物(250mg)のエタノール(10.0mL)溶液を18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。得られた結晶をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(672mg)を得た。
TLC:Rf 0.45(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (brs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。
4−(1−エトキシカルボニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸・メチルエステルの代わりに2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパン酸・エチルエステルを用いて、参考例10→実施例15と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.56(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.67 (brs, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例15で製造した化合物(635mg)のメタノール(10.0mL)懸濁液に、氷冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液(1.72mL)を滴下した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に2N塩酸を加え、pH2に調整した。析出した結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する標題化合物(478mg)を得た。
TLC:Rf 0.62(メタノール:塩化メチレン:酢酸=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62 (brs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。
4−(1−カルボキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例15で製造した化合物の代わりに実施例16で製造した化合物を用いて、参考例11と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.64 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H), 3.81 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H), 1.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオンの代わりに相当する誘導体、および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸・メチルエステルの代わりに(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸・エチルエステルを用いて、参考例10→実施例15→実施例11と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
8−エトキシカルボニルメチル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.88 (br-s, 1H), 6.32 (br-s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
5−エトキシカルボニルメチル−1,3,4,7−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (br-s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (br-s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−ヒドロキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例15で製造した化合物(350mg)をテトラヒドロフラン(8.0mL)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(239mg)を加え、13時間還流した。反応混合物を0℃に冷却後、1N塩酸を加え、pH5に調整した。析出した固体をろ取した。ろ液を濃縮後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H)。
4−(2−クロロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例12で製造した化合物(2.47g)およびピリジン(201mg)の塩化メチレン(60mL)溶液に、塩化チオニル(2.25g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(2.58g)を得た。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H)。
4−(2−アジドエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例13で製造した化合物(106mg)、トリメチルシリルアジド(86.4mg)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(237mg)のテトラヒドロフラン(2.00mL)溶液を24時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(85.0mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:ヘキサン=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.67 (m, 4H)。
4−(2−アミノエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
参考例14で製造した化合物(50.0mg)および5%パラジウム炭酸カルシウム(20.0mg)のエタノール(3.0mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。得られた固体(44.0mg)のメタノール(3.0mL)溶液に、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.5mL)を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物(45.9mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.65 (s, 1H), 8.07 (brs, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)。
4−(2−シアノエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例13で製造した化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(12mL)懸濁液に、シアン化トリメチルシリル(0.94mL)、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.84g)を加え、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製した。得られた固体をt−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(249mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.60-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
4−(2−カルボキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例16で製造した化合物(130mg)のエタノール(3.2mL)懸濁液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.64mL)を加え、90℃で一日撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、冷水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を2N塩酸で中和した後、濃縮した。残渣を水で洗浄した。固体を水およびエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(131mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.51 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
3−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1−イル)フェニルスルファミン酸・ピリジン塩
実施例1で製造した化合物(100mg)の塩化メチレン(1.5mL)およびジメチルホルムアミド(1.5mL)の懸濁液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体(144mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(160mg)を得た。
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 8.90-8.78 (m, 2H), 8.59 (dddd, J = 7.8, 7.8, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.48-7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H)。
4−(3−アミジノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
実施例4(20)で製造した化合物(127mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、水硫化ナトリウム(215mg)および塩化マグネシウム・六水和物(474mg)を加えて、アルゴンガス雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体(277mg)のアセトン(2mL)溶液に、ヨウ化メチル(0.15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にメタノール(2mL)および酢酸アンモニウム(43mg)をくわえ、2時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=9:1:0.1→8:2:0.2)で精製した。得られた固体をメタノール、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄後、公知の方法でメタンスルホン酸塩にすることにより、下記物性値を有する本発明化合物(149mg)を得た。
TLC:Rf 0.22(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.68 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.366 and 2.362 (s, 3H), 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。
4−(3−ヒドロキシフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
実施例4(4)で製造した化合物(175mg)の塩化メチレン(1.3mL)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(1.3mL;1.0M in塩化メチレン)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に三臭化ホウ素(1.3mL;1.0M in塩化メチレン)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮した。残渣を塩化メチレンで洗浄し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアセトニトリルで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(73mg)を得た。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.47 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H)。
実施例4(4)で製造した化合物の代わりに、実施例4(5)および4(27)で製造した化合物を用いて、実施例20と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 9.74 (brs, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)。
4−(3−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.83 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H)。
N−(3−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロフタラジン−1−イル)フェニル)エタンイミダミド・臭化水素酸塩
実施例1で製造した化合物(60mg)のエタノール(2.5mL)懸濁液に、2−ナフチルメチル エタンイミドチオエート(74mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1.5mL)および2−ナフチルメチル エタンイミドチオエート(222mg)を加え、75℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1→6:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物(84mg)を得た。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.97 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 4H)。
実施例1で製造した化合物の代わりに実施例6、6(5)および11(4)で製造した化合物を用いて、実施例21と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
N−(3−(1−オキソ−1,2,6,7,9,9a−ヘキサヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)フェニル)エタンイミダミド・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.13(br, 1H), 10.60(s, 1H), 9.43(br, 1H), 8.56(br, 1H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 4.24(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.63(d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.29(m, 1H)。
N−(3−(1−オキソ−1,2,6,7−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−4−イル)フェニル)エタンイミダミド・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 10.95(s, 1H), 9.30(br, 1H), 8.87(br, 1H), 8.35(br, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.28(s, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.30(brs, 3H)。
N−(3−(5−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−8−イル)フェニル)エタンイミダミド
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール=4:1)。
4−(3−メチルアミノフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
実施例6(5)で製造した化合物(100mg)のメタノール(1.1mL)懸濁液に、ナトリウムメチラートのメタノール溶液(0.5mL;28%溶液)およびパラホルムアルデヒド(32mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1.1mL)および水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を加え、75℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、冷水に注いだ。この溶液を濃縮した。残渣をメタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒で洗浄後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物(15mg)を得た。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.80 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.66-6.46 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
4−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例11で製造した化合物(183mg)、トリエチルアミン(178mg)、N−(2−アミノエチル)カルバミン酸・t−ブチルエステル(160mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(338mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(238mg)およびジメチルホルムアミド(3.00mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(189mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 6.77 (brs, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
参考例11で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体、およびN−(2−アミノエチル)カルバミン酸・t−ブチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例23と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (brs, 1H), 11.06 (brs, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.60(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 7.94 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.13 (td, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.43 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.63 (brs, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.69(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-2.98 (m, 4H), 2.24 (m, 8H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)。
4−(N−(3−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 7.97(t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 3.39(s, 2H), 3.02(q, J = 6,6 Hz, 2H), 2.90(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.55-1.44(m, 2H), 1.36(s, 9H)。
4−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニル−N'−メチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (CDCl3):δ 10.69(br, 1H), 6.88(br, 1H), 3.49(s, 2H), 3.45-3.32(m, 4H), 2.86(s, 3H), 2.60-2.48(m, 4H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.45(s, 9H)。
4−(N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル:酢酸:水=3:3:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 10.46(br, 1H), 8.39(m, 1H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.40(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.50-2.34(m, 4H), 2.04-1.90(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1 .70-1.60(m, 4H)。
4−(2−ヒドロキシエトキシカルボニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 4.80(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.55(q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.45-2.34(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
4−(N−(3−(N',N'−ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 10.43(br, 1H), 8.28(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.11(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.68-1.48(m, 4H)。
4−(N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 14.64(br, 1H), 12.60(s, 1H), 9.17(m, 1H), 8.39(m, 1H), 7.81(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.03(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.93(quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68-1.46(m, 4H)。
4−(1−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H), 8.56 (m, 1H), 3.58-2.96 (m, 9H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (brt, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.46-3.18 (m, 6H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.50-2.14 (m, 6H), 1.74-1.44 (m, 6H)。
4−(N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 10.59(br, 1H), 8.25(br, 1H), 3.52-3.38(m, 4H), 3.17-3.00(m, 4H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 2.00-1.75(m, 6H), 1.69-1.58(m, 4H)。
4−(N−(ピリジン−3−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.67 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 10.30(br, 1H), 8.44(br, 1H), 3.50-3.34(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.10-2.96(br, 2H), 2.90-2.72(br, 2H), 2.48-2.32(m, 4H), 1.80-1.68(br, 4H), 1.68-1.56(br, 6H), 1.50-1.40(br, 2H)。
4−(N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 10.40(br, 1H), 8.32(br, 1H), 3.48(s, 2H), 3.42-3.12(m, 3H), 2.58(s, 6H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.12(d, J = 6.0 Hz, 3H)。
4−(N−(4−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (CD3OD):δ 8.12(br, 1H), 6.59(br, 1H), 3.54(s, 2H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.56-2.47(m, 4H), 1.82-1.74(m, 4H), 1.56-1.46(m, 4H), 1.42(s, 9H)。
4−(N−(ピリジン−2−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.64 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシカルボニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66(s, 1H), 4.13(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 2.44(t, J = 5.7 Hz,2H), 2.44-2.35(m, 4H), 2.12(s. 6H), 1.72-1.58(m, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.70(s, 1H), 10.72(br, 1H), 4.44-4.36(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.40-3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.72-1.60(m, 4H)。
4−(N−(2−(ピロール−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 8.11(m, 1H), 6.69(d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.96(d, J = 1,2 Hz, 2H), 3.92(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.24(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H)。
4−(N−(2−(イミダゾール−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.73(br, 1H), 6.86(s, 1H), 3.39(s, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.40-2.30(m, 4H), 1.66-1.56(m, 4H)。
4−(1−(N−(4−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ブチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.42-1.28 (m, 16H)。
4−(N−(ピリジン−2−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.85(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49(m, 1H), 7.75(dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25(m, 1H), 4.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.48-2.34(m, 4H), 1.70-1.58(m, 4H)。
4−(N−(2−ブロモエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 8.32(m, 1H), 3.52-3.44(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.48-2.33(m, 4H), 2.70-1.60(m, 4H)。
4−(N−(3−ブロモプロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s, 1H), 8.10(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.15(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.93(quin, J = 6.0 Hz, 2H), 1.68-1.59(m, 4H)。
4−(N−(5−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 7.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.10(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.69-1.62(m, 4H), 1.44-1.29(m, 4H), 1.36(s, 9H), 1.28-1.18(m, 2H)。
4−(N−(5−メチルチアゾール−2−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.57(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.65 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (brs, 4H)。
4−(N−(3−(N',N'−ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチルカルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.11(塩化メチレン:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 10.92 and 10.51 (br, 1H), 3.68 and 3.66 (s, 2H), 3.43 and 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80-2.90 (m, 2H), 3.01 and 2.82 (s, 3H), 2.73 and 2.71 and 2.69 (s, 6H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H)。
4−(N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルカルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.21(塩化メチレン:メタノール:水=7:3:0.3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 10.69 and 9.93 (br, 1H), 3.75 and 3.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 and 2.84 (s, 3H), 2.79 and 2.77 and 2.76 (s, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.68-1.6 0 (m, 4H)。
4−(N−(4−ブロモブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.65(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 8.02(t, J = 6.3Hz, 1H), 3.52(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.06(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.67-1.58(m, 4H), 1.58-1.48(m, 2H)。
4−(2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシカルボニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (CD3OD):δ 4.15(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 3.54(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.14(t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.56-2.47(m, 4H), 1.91-1.84(m, 4H), 1.43(s, 9H)。
4−(N−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 12.73 (brs, 1H), 12.67 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
4−(N−(1−メチル−4−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−イミダゾール−2−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.49(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.52 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
4−(2−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.50 (s, 1H), 7.87 (brt, 1H), 6.78 (brt, 1H), 3.12-2.84 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.56-2.26 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
4−(N−(2−シアノエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.79(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 8.39(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.32-3.23(m, 2H), 2.64(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
4−(N−(4−(イミダゾール−1−イル)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.75(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s 1H), 8.03(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.94(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.05(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.74-1.60(m, 6H), 1.31(quin, J = 6.6 Hz, 2H)。
4−(N−(2−メトキシカルボニルエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.83(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s 1H), 8.13(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.38(s, 2H), 3.32-3.24(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.42-2.32(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
4−(N−メチル−N−(3−クロロプロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.81(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 3.68 and 3.60(m, 2H), 3.63 and 3.31(s, 2H), 3.45 and 3.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 and 2.81(s, 3H), 2.41-2.33(m, 4H), 2.01 and 1.90(m, 2H), 1.70-1.60(m, 4H)。
4−(N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例15で製造した化合物(222mg)および2−アミノエタノール(305mg)の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶を酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(190mg)を得た。
TLC:Rf 0.23(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 1.63 (brs, 4H)。
実施例15で製造した化合物またはその代わりに相当するエステル誘導体、および2−アミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例24と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
8−(N−(2−アミノエチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=15:5:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.32 (br-s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (br-s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)。
4−(N−(2−メトキシエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.53(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(N',N'−ジエチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 7.85(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 3.09(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32(m, 10H), 1.67-1.58(m, 4H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 6H)。
4−(N−プロピルカルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(s, 1H), 8.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 2.99(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.39(sextet, J = 6.9 Hz, 2H), 0.83(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(4−ヒドロキシブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.68(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.38 (m, 4H)。
4−(N−(フラン−2−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
4−(N−(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.21(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97-2.72 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.76-1.26 (m, 9H)。
4−(N−(2,3,4,5−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.45(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85-3.56 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.90-1.42 (m, 8H)。
4−(1−(N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.20(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 10H), 1.65-1.34 (m, 10H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.53 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 4H), 1.59 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.36(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.42 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
4−(N−(2,2−ジメチル−3−(N',N'−ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.24(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61 (s, 1H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.63 (brs, 4H), 0.78 (s, 6H)。
4−(N−(2−(N'−イソプロピルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
4−(N−(2−(N'−エチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.53 (br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 0.97(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(3−(N'−メチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 8.01(t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.52 (quin, J = 6.9 Hz, 2H)。
4−(N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.47(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
4−(N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (CD3OD):δ 7.36 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.49(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (s, 1H), 10.63 (brs, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.29-2.92 (m, 9H), 2.38 (m, 4H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(N'−フェニルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.47(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8,12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.52 (m, 3H), 5.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.57(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 5H), 3.44 (s, 2H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.47(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 (brs, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
4−(N−(5−ヒドロキシペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.29(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (td, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.41-1.22 (m, 6H)。
4−(N−(2−(N'−ベンジルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.15(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55 (brs, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.35 (m, 6H), 1.61 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(フラン−2−イルメチルチオ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 6H), 1.63 (brs, 4H)。
4−(N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.43(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.73-1.96 (m, 11H), 1.63-1.13 (m, 10H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
4−(N−(3−(N'−シクロヘキシルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.51-2.25 (m, 7H), 1.77-0.92 (m, 16H)。
4−(N−(2−(N'−ブチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.66(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(2−(N'−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:10:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 7.99 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.57-2.37 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
4−(N−(3−(N'−メチル−N'−フェニルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.58(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.62 (m, 6H)。
4−(N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.26(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.58-1.49 (m, 2H)。
4−(N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.48(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.30(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.24 (m, 12H)。
4−(N−(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.44(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.87-1.03 (m, 13H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.48(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (s, 1H), 10.21 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.38-2.78 (m, 8H), 2.37 (m, 4H), 1.83-1.31 (m, 11H)。
4−(N−(2−(N'−(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55(br, 1H), 7.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
4−(N−(3−メチルチオプロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (m, 6H)。
4−(N−(2−(N'−エチル−N'−(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.63(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 (brs, 1H), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33-3.18 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (brs, 4H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(4,4−ジメトキシブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.34(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.01 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.52-1.34 (m, 4H)。
4−(N−(3−(N',N'−ジエチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 7.99(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.05(q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.29(m, 10H), 1.66-1.59(m, 4H), 1.49(quin, J = 5.7 Hz, 2H), 0.91(t, J = 6.9 Hz, 6H)。
4−(N−(3−(N'−イソプロピルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.18(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.52(br, 1H), 8.00(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.08(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62(sep, J =6.0 Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 6H), 1.68-1.60(m, 4H), 1.49(quin, J = 6.0 Hz, 2H), 0.92(d, J = 6.0 Hz, 6H)。
4−(N−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (brs, 4H)。
4−(N−(3−(N'−プロピルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(br, 1H), 8.00(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.08(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47-2.34(m, 8H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.50(quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.38(sex, J = 6.6 Hz, 2H), 0.83(t, J = 6.6 Hz, 3H)。
4−(N−(2−(N'−プロピルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.11(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.45-2.33(m, 6H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.37(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(N−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.47(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
4−(N−(2−(4−アミノフェニル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 10.38 (brs, 3H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.61 (brs, 4H)。
8−(N−(2−(N'−フェニルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.27 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-6.00 (m, 7H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (m, 6H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)。
8−(N−(2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.36(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:10:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.87 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.33-3.06 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.22 (m, 9H)。
8−(N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.31(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.85 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (m, 8H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
8−(N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.14(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:4:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.91 (s, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.33 (m, 8H)。
8−(N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.29(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.85 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.30 (m, 8H), 1.70 (m, 2H)。
8−(N−(3−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.35(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 11.84 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
4−(3−(N−(5−クロロペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例1で製造した化合物(241mg)および炭酸カリウム(89.8mg)のテトラヒドロフラン(3.00mL)および水(1.00mL)の混合溶液に、氷冷下、5−クロロペンタノイルクロライド(171mg)を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物に、さらに炭酸カリウム(45.0mg)および5−クロロペンタノイルクロライド(85.5mg)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、pH2に調整した後、水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取物を水およびヘキサンで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(347mg)を得た。
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.32 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 8H)。
実施例1で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および5−クロロペンタノイルクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例25と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−(N−(5−ブロモペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.28(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.86-1.59 (m, 8H)。
4−(3−(N−(4−クロロブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3):δ 8.47-8.28 (br, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 3H)。
4−(3−(N−アセチルアミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
4−(3−(N−アセチルアミノ)フェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。
4−(3−(N−アセチルアミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.45(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.87 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.64 (m, 4H)。
4−(3−(N−(4−クロロブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 10.89(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.71(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 3.70(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.58(m, 2H), 3.18-3.13(m, 2H), 2.35(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03(quin, J = 6.9 Hz, 2H)。
4−(3−(N−(2−クロロアセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.27(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
4−(3−(N−(3−ブロモプロパノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.20(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
8−(3−(N−アセチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.11 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
4−(3−(N−メシルアミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.56(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 9.86 (brs, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
8−(3−(N−(4−クロロブタノイル)アミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.11 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
4−(2−(N−(2−ブロモアセチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H)。
4−(2−(N−(3−ブロモプロパノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55 (brs, 1H), 8.07 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.72-2.28 (m, 8H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチル−N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例1で製造した化合物(277mg)、トリエチルアミン(223mg)、5−(N−メチル−N−t−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(277mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(230mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(184mg)およびジメチルホルムアミド(3.00mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(298mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 8H), 1.36 (s, 9H)。
実施例1で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および(N−メチル−N−t−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸またはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例26と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−(N−(5−(N'−メチル−N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.29(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.28-2.33 (m, 11H), 1.69-1.51 (m, 8H)。
4−(3−(N−(4−クロロブタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.48(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-1.59 (m, 12H)。
4−(3−(N−(5−(N',N'−ジメチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.30(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (CD3OD):δ 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 6H), 1.81 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.79(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 6H), 1.69-1.42 (m, 8H)。
4−(3−(N−(2−(2−クロロエトキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチル−N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−7,8,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(6H)−オン
TLC:Rf 0.28(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 10.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.25-1.42 (m, 19H)。
4−(3−(5−(N'−メチル−N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノフェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.24(メタノール:クロロホルム=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (brd, J = 13.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 5H), 2.33 (m, 3H), 1.52 (m, 4H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチル−N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロヘプタ[d]ピリダジン−1−オン
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3):δ 10.58 (br-s, 1H), 8.21 (br-s, 1H), 7.69 (br-s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 8H)。
4−(3−(N−(4−(N'−メチル−N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=10:1)。
4−(3−(N−(6−(N'−メチル−N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=10:1)。
4−(3−(N−(5−(N'−(3−メチル−2−ブテニル)−N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.87 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 4H), 1.78-1.30 (m, 8H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチル−N'−ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (CD3OD):δ 7.74(s, 1H), 7.57(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 7.14(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.73-3.68(m, 2H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.16-3.10(m, 2H), 2.91(brs, 3H), 2.44-2.25(m, 2H), 1.78-1.50(m, 4H)。
4−(3−(N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.92 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.96 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.60-2.24 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 4H)。
4−(3−(N−(1−t−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.08-3.84 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
4−(3−(N−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.38-2.34 (m, 8H), 1.98-1.60 (m, 6H), 1.38 (s, 9H x 1/3), 1.26 (s, 9H x 2/3)。
4−(2−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (s, 1H), 7.82 (brt, 1H), 6.91 (brt, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
4−(2−(N−(3−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (s, 1H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (brt, 1H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.68-2.28 (m, 6H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
4−(2−(N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)アセチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.53 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.46 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)。
4−(2−(N−ベンジルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例13で製造した化合物(40mg)、ヨウ化ナトリウム(8.4mg)およびベンジルアミン(0.21mL)を室温で10時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物(18mg)を得た。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.46 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
参考例13で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、およびベンジルアミンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例27と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR (CD3OD):δ 3.74-3.66 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 8H), 1.88-1.72 (m, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.68 (s, 1H), 10.85 (brs, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.12(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.26-1.96 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H)。
4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.68 (s, 1H), 11.80 (brs, 2H), 4.00-3.20 (m, 10H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 4H)。
4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 10.45 (brs, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 1.84-1.56 (m, 9H), 1.46-1.26 (m, 1H)。
4−(2−(N−シクロヘキシルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.65 (s, 1H), 8.85 (brs, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 7H), 1.40-1.00 (m, 5H)。
4−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 3.46-3.28 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 12H)。
4−(2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.51 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
4−(2−(チオモルホリン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.67 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−プロピニル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 9.70-9.45 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
4−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.19(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR (CD3OD):δ 2.84-2.76 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 12H), 2.44 (q, J = 7.5 H, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
4−(2−(N−シクロヘキシルメチルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 8.86 (brs, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 10H), 1.32-0.82 (m, 5H)。
4−(2−(アゾカン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR (CD3OD):δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.12-1.60 (m, 14H)。
4−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=5:1:0.1);
NMR (CD3OD):δ 3.26 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−(N'−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.52 (brs, 1H), 6.73 (brt, 1H), 3.34 (br, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.54-2.28 (m, 4H),1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
4−(2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.23 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 8H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
4−(2−(4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3):δ 10.61(s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.36-7.22 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 12H), 1.86-1.72 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
4−(2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.28 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 4H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.69 (s, 1H), 9.42 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−フェニルエチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (CD3OD):δ 7.37 (m, 5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.85 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
4−(2−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−(N'−フェニルアミノ)エチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.18-7.08 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.62-3.52 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.79 (m, 4H)。
4−(2−(N−(ナフタレン−1−イルメチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.45(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.49 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
4−(2−(N−エチル−N−ベンジルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.30-7.20 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−(N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.17(塩化メチレン:メタノール:水=9:1:0.1);
NMR (CD3OD):δ 7.43-7.23 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 6H)。
4−(2−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−ベンジルアミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.19 (m, 5H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
4−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.30-2.70 (m, 13H), 2.59 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 6H), 1.44-1.20 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−フルオロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.68 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 4H), 1.67 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−メトキシベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.3);
NMR (CD3OD):δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(N−(1−フェニルエチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.50 (m, 5H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(2−(N−(3−フルオロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.48-7.06 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
4−(2−(4−ジフェニルメチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.32-7.13 (m, 6H), 4.25 (s, 1H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.81-2.40 (m, 14H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(N−(3−メトキシベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.32 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
8−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.94 (s, 1H), 9.31 (brs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 3.60-3.10 (m, 6H), 3.06-2.74 (m, 4H), 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94-1.50 (m, 7H), 1.38 (m, 1H)。
4−(2−(N−(2−フェノキシエチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.62(塩化メチレン:メタノール:水=4:1:0.2);
NMR (CD3OD):δ 7.26 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(4−ベンジルオキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.3);
NMR (CD3OD):δ 7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.7 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72-3.40 (m, 7H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。
4−(2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 4.00-3.40 (m, 11H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 10H)。
4−(2−(4−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.16(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 4.10-3.45 (m, 8H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
8−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.17 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H), 5.09 (br, 3H), 3.98-3.08 (m, 11H), 2.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.94-0.98 (m, 12H)。
4−(2−(N−(4−クロロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 9,39 (brs, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
4−(2−(4−ヘキシルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.68(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.04-3.45 (m, 8H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.12-3.58 (m, 11H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
4−(2−(N−(2−フルオロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。
4−(2−(N−(3−メトキシプロピル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
8−(2−(N−(4−フルオロベンジル)アミノ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.41 (brs, 1H), 9.60 (brs, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.00 (brs, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
4−(2−(N−(フラン−2−イルメチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 9.33 (brs, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−メチルベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.16(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.66 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−メトキシベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
4−(2−(N−(3−メチルチオプロピル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.069(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H)。
4−(2−(N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H)。
8−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.24 (s, 1H), 11.73 (brs, 1H), 5.59 (br, 3H), 4.00-3.06 (m, 14H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(2−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.10-7.00 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.82 (m, 4H)。
4−(2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
8−(2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.23 (s, 1H), 12.22 (brs, 1H), 4.66 (br, 3H), 4.00-3.30 (m, 11H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.92-1.40 (m, 8H)。
8−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.18 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H), 4.55 (br, 3H), 3.98-3.30 (m, 11H), 3.22 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
4−(2−(N−(チオフェン−2−イルメチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.65 (s, 1H), 9.59 (brs, 2H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
4−(2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.72(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.15-6.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.05 (m, 8H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.80 (m, 4H)。
4−(2−(N−メチル−N−(2−(N',N'−ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.13(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.5);
NMR (CD3OD):δ 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.80 (m, 4H)。
4−(2−(4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 3H), 3.90-3.08 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
4−(2−(4−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.52 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.45 (m, 10H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
4−(2−(4−(1−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.13(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 4.15-3.40 (m, 11H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.02-1.58 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
4−(2−(4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 3.90-3.25 (m, 6H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
4−(2−(N−(3−クロロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。
8−(2−(N−ベンジルアミノ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 7.58-7.45 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H)。
8−(2−(N−(2−(N'−フェニルアミノ)エチル)アミノ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 7.15 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H)。
8−(2−(4−ヘキシルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.10-3.55 (m, 10H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (m, 3H)。
4−(2−(N−(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.15(メタノール:塩化メチレン=1:10)。
4−(2−(4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.05-3.50 (m, 8H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
8−(2−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.69(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 7.12-7.00 (m, 4H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H)。
8−(2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.12(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.05-2.78 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H)。
8−(2−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.65(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.0 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
4−(2−(N−メチル−N−(3−(N',N'−ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.10(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.5%);
NMR (CD3OD):δ 2.77 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 6H)。
4−(2−(N−(2−(N',N'−ジエチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.13(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.5%);
NMR (CD3OD):δ 3.38 (t, J = 6.6 H, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.62-2.48 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 H, 6H)。
8−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.60(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.52(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.96 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.65 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。
8−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.85 (s, 1H), 10.28 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.32-2.78 (m, 16H), 2.42-2.20 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
4−(2−(4−シクロヘキシルメチルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.10-3.50 (m, 8H), 3.76 (t, J = 6.9 H, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 4H), 1.98-1.65 (m, 12H), 1.48-1.00 (m, 3H)。
8−(2−(4−ブチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (CD3OD):δ 4.15-3.60 (m, 8H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(5−(モルホリン−4−イル)ペンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.48(s, 1H), 3.54(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.54-2.43(m, 4H), 2.40-2.28(m, 6H), 2.22(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.64-1.48(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.40-1.26(m, 2H)。
4−(3−(N−(5−(モルホリン−4−イル)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
実施例25(1)で製造した化合物(115mg)およびモルホリン(0.5mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をイソプロパノールおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶した。得られた固体(56.2mg)およびメタンスルホン酸(13.2mg)のメタノール(3.0mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(67.9mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.43-2.30 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (m, 8H)。
実施例25(1)で製造した化合物またはその代わりに実施例23(23)、23(24)、23(29)、23(37)、25、25(2)、25(6)〜25(8)、25(11)〜25(13)、26(2)および26(5)、およびモルホリンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例28と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.22(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.90 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43-2.32 (m, 12H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
4−(3−(N−(5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.29(メタノール:塩化メチレン=2:3);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.52-2.33 (m, 13H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15-1.46 (m, 12H)。
4−(3−(N−(2−(2−(モルホリン−4−イル)エトキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.50(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.91 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05-3.40 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.56-2.33 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
4−(3−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.68-3.42 (m, 5H), 3.17-3.00 (m, 5H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
4−(3−(N−(5−(N'−(2−プロピニル)アミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.30(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.93 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(N'−(2−メチル−2−プロペニル)アミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.36(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.54 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 9H), 1.77 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.43 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 4H), 2.60-2.18 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.82-1.50 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(N'−シクロプロピルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.56-2.20 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.46 (m, 8H), 0.84-0.64 (m, 4H)。
4−(3−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 10.89(s, 1H), 10.16(s, 1H), 9.52(br, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.69-3.58(m, 4H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.20-3.01(m, 6H), 2.48-2.42(m, 2H), 2.02-1.92(m, 2H)。
4−(3−(N−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 10.19 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.82-1.59 (m, 10H)。
4−(3−(N−(2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 -3.55 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.99-1.59 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(3−メトキシピペリジン−1−イル)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.51 (brs, 1/2H), 10.24 (s, 1/2H), 10.20 (s, 1/2H), 9.11 (brs, 1/2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.74-3.20 (m, 8H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.80-2.24 (m, 8H), 2.16-1.10 (m, 10H)。
4−(3−(N−(2−(モルホリン−4−イル)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.92 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-2.27 (m, 14H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
4−(3−(N−(2−(N'−(2−プロピニル)アミノ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.64 (brs, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
4−(3−(N−(2−(N'−シクロブチルアミノ)アセチル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.92 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.29 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 2.45-2.13 (m, 8H), 1.80-1.61 (m, 6H)。
4−(3−(N−(3−(モルホリン−4−イル)プロパノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
4−(3−(N−(3−(N'−(2−プロピニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.37 (brs, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93-3.71 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
4−(3−(N−(4−(N'−(2−プロピニル)アミノ)ブタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.89 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.35 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
8−(3−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブタノイル)アミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.34 (brs, 1H), 11.04 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.60-2.34 (m, 4H), 2.12-1 .90 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H)。
4−(2−(N−(2−(ピロリジン−1−イル)アセチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 8H), 1.76-1.52 (m, 8H)。
4−(N−(2−(N'−シクロブチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(br, 1H), 7.97(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.18-3.03(m, 3H), 2.52-2.45(m, 2H), 2.44-2.32(m, 4H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.78-1.56(m, 8H)。
4−(N−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(br, 1H), 7.82(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 8H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61(s, 1H), 10.44(br, 1H), 8.49(m, 1H), 3.51-3.42(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.18-3.03(m, 4H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.88-1.76(m, 4H), 1.72-1.50(m, 8H)。
4−(2−(N−(3−(N'−シクロブチルアミノ)プロパノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 (br, 1H), 3.46-3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.68-2.28 (m, 8H), 2.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H)。
4−(2−(N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロパノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42-3.24 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.22 (m, 8H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 6H)。
4−(N−(2−(N'−メチル−N'−イソプロピルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
4−(N−(2−(N'−シクロプロピルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H)。
4−(N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.70 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H)。
4−(N−(2−(N'−シクロペンチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62(s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 300-2.92 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 4H)。
4−(N−(3−(N'−シクロブチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.84-1.60 (m, 8H)。
4−(N−(4−(N'−シクロブチルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.26(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.06, (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.60-1.38 (m, 4H)。
4−(N−(2−(N'−シクロヘキシルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62(br, 1H),8.40-8.20(m, 2H), 8.22(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.30(m, 1H), 3.03-2.90(m, 2H), 2.43-2.32(m, 4H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.78-1.54(m, 8H), 1.28-1.00(m, 6H)。
4−(N−(4−(N'−メチルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.063(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(brs, 1H), 8.28-8.00(br, 2H), 8.10(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.05(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.48-2.32(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.60-1.36(m, 4H)。
4−(N−(4−(N'−シクロペンチルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s 1H), 8.37(br, 2H), 8.11(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.07(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.74-1.40(m, 14H)。
4−(N−(3−(N'−シクロペンチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61(s 1H), 8.30-8.00(br, 2H), 8.22(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.43(m, 1H), 3.14(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.80-1.46(m, 12H)。
4−(N−(4−(N'−シクロヘキシルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・臭化水素酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s 1H), 8.24(br, 2H), 8.10(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.07(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00-2.84(m, 3H), 2.46-2.34(m, 4H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.80-1.40(m, 11H), 1.28-1.10(m, 5H)。
4−(N−(3−(N'−シクロプロピルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s 1H), 8.09(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.09(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46-2.25(m, 5H), 1.70-1.55(m, 6H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.50-0.40(m, 2H)。
4−(N−(4−(N'−シクロプロピルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56(brs 1H), 8.01(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.18-2.98(m, 2H), 2.60-2.52(m, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 2.06(m, 1H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.44-1.35(m, 4H), 0.40-0.34(m, 2H), 0.26-0.18(m, 2H)。
4−(N−メチル−N−(3−(N'−シクロヘキシルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0. 20(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 8.62 and 8.42(br, 2H), 3.68(s, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.02 and 2.82(s, 3H), 3.00-2.78(m, 3H), 2.42-2.32(m, 4H), 2.02-1.54(m, 12H), 1.32-1.17(m, 4H)。
4−(N−メチル−N−(3−(N'−シクロペンチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 8.73 and 8.49(br, 2H), 3.68 and 3.67(s, 2H), 3.46-3.36(m, 3H), 3.01 and 2.82(s, 3H), 2.98-2.78(m, 2H), 2.42-2.34(m, 4H), 1.98-1.76(m, 4H), 1.70-1.44(m, 10H)。
4−(N−メチル−N−(3−(N'−シクロブチルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 8.63(br, 2H), 3.67 and 3.65(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.44-3.30(m, 2H), 3.00 and 2.81(s, 3H), 2.82-2.67(m, 2H), 2.41-2.32(m, 4H), 2.20-2.04(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
4−(N−メチル−N−(3−(N'−シクロプロピルアミノ)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 and 12.57(s, 1H), 8.57(br, 2H), 3.67(s, 2H), 3.46-3.30(m, 2H), 3.01 and 2.81(s, 3H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.41-2.33(m, 4H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 0.81-0.72(m, 2H), 0. 72-0.64(m, 2H)。
4−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.38(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.29-2.20 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.40 (brs, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.37(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.34 (メタノール:塩化メチレン:28%アンモニア水=1:9:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (m, 6H), 1.48-1. 38 (m, 2H)。
4−(3−(N−(5−アミノペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
実施例26(4)で製造した化合物(430mg)および10%パラジウム炭素(86.0mg)のメタノール(5.0mL)混合物を水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。得られた粉末を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物のフリー体(268mg)を得た。得られたフリー体(264mg)およびメタンスルホン酸(74.6mg)のメタノール(3.0mL)懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(307mg)を得た。
TLC:Rf 0.28(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=4:8:0.1);
NMR (CD3OD):δ 7.80 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.01 (brt, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (brt, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 8H)。
実施例26(4)で製造した化合物の代わりに実施例26(6)〜26(8)、26(12)、24(31)および27(38)を用いて、実施例29と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−7,8,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(6H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.34(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (CD3OD):δ 10.02 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-1.52 (m, 10H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.26(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (CD3OD):δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.57 (m, 3H), 1.84 (m, 4H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロヘプタ[d]ピリダジン−1−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.96 (br-s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.22 (br-s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 8H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 10.89(s, 1H), 10.37(br, 1H), 8.83(br, 2H), 7.76(s, 1H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 3.64-3.58(m, 2H), 3.20-3.14(m, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.54-2.30(m, 5H), 1.70-1.60(m, 4H)。
4−(N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.14(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08-2.26 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.34-1.00 (m, 5H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール:28%アンモニア水=6:3:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.18 (brs, 2H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40-1 .24 (m, 4H)。
4−(2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.083(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.5 (brs, 1H), 2.80-2.55 (m, 12H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 6H)。
4−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
実施例26で製造した化合物(290mg)のメタノール(3.0mL)溶液に氷冷下、4N塩化水素−ジオキサン溶液(2.50mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:塩化メチレン=1:9→メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1)で精製した。得られた固体(134mg)のメタノール(1.0mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.34mL)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体(64.8mg)およびメタンスルホン酸(17.6mg)のメタノール(3.0mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(82.4mg)を得た。
TLC:Rf 0.27(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.5);
NMR (CD3OD):δ 10.00 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (brt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.82 (m, 8H)。
実施例26で製造した化合物の代わりに実施例26(9)、26(10)、26(11)、23、26(14)、26(15)、23(3)、23(4)、23(9)、23(16)、26(16)、27(7)、23(21)、26(17)、27(14)、26(19)、23(25)、23(33)および24(48)で製造した化合物を用いて、実施例30と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−(N−(4−(N'−メチルアミノ)ブタノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 10.56(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.45(br, 2H), 7.71(s, 1H), 7.58(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.88-2.84(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.56(t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.44(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.31(m, 1H), 1.94-1.86(m, 2H)。
4−(3−(N−(6−(N'−メチルアミノ)ヘキサノイル)アミノ)フェニル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 10.54(s, 1H), 10.05(s, 3H), 8.36(br, 2H), 7.71(s, 1H), 7.58(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.92-2.82(m, 2H), 2.71(m, 1H ), 2.60-2.40(m, 3H), 2.31(m, 1H), 2.293(s, 3H), 2.289(s, 3H), 1.68-1.55(m, 4H), 1.40-1.30(m, 2H)。
4−(3−(N−(5−(N'−(3−メチル−2−ブテニル)アミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.88 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.60-2.24 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 14H)。
4−(N−(2−アミノエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.19(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 7.98(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.03(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.44(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (brs, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。
4−(3−(N−(アゼチジン−3−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.43 (s, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 2.62-2.20 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
4−(3−(N−(ピロリジン−2−イルカルボニル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 12.91 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.27-2.26 (m, 6H), 1.94 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
4−(N−(3−アミノプロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:酢酸:水=3:3:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.88(br, 3H), 3.42(s, 2H), 3.11(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.32(m, 4H), 1.76-1.60(m, 6H)。
4−(N−(2−(N'−メチルアミノ)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:酢酸:水=3:3:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(brs, 1H), 8.86(br, 2H), 8.38(br, 1H), 3.47(s, 2H), 3.35(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94(quin, J = .6.0 Hz, 2H), 2.53(t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.50-2.34(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
4−(1−(N−(2−アミノエチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
4−(N−(4−アミノブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s, 1H), 8.17(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95(br, 3H), 3.41(s, 2H), 3.05(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。
4−(2−(N−(2−アミノアセチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.11(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (brs, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (brs, 3H), 3.56-3.28 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
4−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 3.80-3.50 (m, 10H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H)。
4−(1−(N−(4−アミノブチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.19(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (brs, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−(N−(3−アミノプロパノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.11(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
4−(2−(N−(2−アミノエチル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.10(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.69 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H), 8.41 (brs, 3H), 3.78-3.06 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
4−(2−(N−(4−アミノブタノイル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.10(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m, 6H)。
4−(N−(5−アミノペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(br, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.87(br, 2H), 3.40(s, 2H), 3.03(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.36-1.26(m, 2H)。
4−(2−(N−(2−アミノエチル)カルバモイル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (brs, 3H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
8−(N−(3−アミノプロピル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.25(メタノール:酢酸=5:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.24 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (brs, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H)。
4−(2−アセチルチオエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例13で製造した化合物(650mg)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、チオ酢酸・カリウム塩(698mg)および炭酸カリウム(422mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(688mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60 (s, 1H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
8−(2−アセチルチオエチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
参考例13で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、実施例31と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (m, 2H)。
4−(2−ベンジルチオエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例31で製造した化合物(100mg)のメタノール(4.0mL)懸濁液に、臭化ベンジル(0.06mL)および炭酸カリウム(82mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷0.5N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=70:1→30:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物(47mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
臭化ベンジルの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例32と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 12H), 1.76-1.56 (m, 6H), 1.54-1.26 (m, 6H)。
4−(2−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.54-2.22 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.54-1.26 (m, 6H)。
塩酸塩:
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.04-2.68 (m, 8H), 2.62-2.28 (m, 4H), 1.90-1.54 (m, 9H), 1.35 (m, 1H)。
4−(2−(2−ヒドロキシエチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
4−(2−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(300mg;臭化ベンジルの代わりに1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ヨードエタンを用いて、実施例32と同様の操作に付して製造した。)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(638mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をt−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(191mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
4−(2−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オンの代わりに、
4−(2−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、8−(2−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オンおよび8−(2−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピルチオ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オンを用いて、実施例33と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(2−(3−ヒドロキシプロピルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 6H)。
8−(2−(2−ヒドロキシエチルチオ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H)。
8−(2−(3−ヒドロキシプロピルチオ)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.77 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 5.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
4−(2−(2−ブロモエチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例33で製造した化合物(160mg)のクロロホルム(5.0mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(248mg)および四臭化炭素(313mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1.0mL)を滴下し、5分間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=80:1→50:1)で精製し、下記物性値を有する粗製の本発明化合物(598mg)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (CD3OD):δ 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H)。
4−(2−(3−クロロプロピルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例33(1)で製造した化合物(110mg)の塩化メチレン(2.1mL)懸濁液に、塩化チオニル(0.08mL)およびピリジン(0.01mL)を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(109mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.95 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
実施例25(1)で製造した化合物の代わりに実施例34および35で製造した化合物、およびモルホリンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例28と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(2−(2−(N−シクロペンチルアミノ)エチルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (brs, 1H), 3.00 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.71-2.28 (m, 8H), 1.80-1.16 (m, 12H)。
4−(2−(3−(N−シクロペンチルアミノ)プロピルチオ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m, 4H), 2.06-1.38 (m, 14H)。
8−(3−(N−(5−(N'−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピラジノ[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオンの代わりにフロ[3,4−d]ピラジン−5,7−ジオンを用いて、参考例1→実施例1→実施例26→実施例29と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.17(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=1:4:0.2);
NMR (CD3OD):δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
4−(N−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例23(34)で製造した化合物(180mg)、トリメチルチンアジド(285mg)およびトルエン(1.5mL)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後、さらにメタノールで加熱洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(113mg)を得た。
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 8.19(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 3.02(t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.40-2.24(m, 4H), 1.67-1.58(m, 4H)。
6−アセチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
実施例11(1)で製造した化合物(150mg)のテトラヒドロフラン(2.9mL)懸濁液に、炭酸カリウム(157mg)の水溶液(1.1mL)を加え、0℃で、塩化アセチル(0.05mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(131mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=8:1);
NMR (DMSO-d6):δ 13.08 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。
6−(2−(N,N−ジメチルアミノ)アセチル)−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン・塩酸塩
塩化アセチルの代わりに2−ジメチルアミノアセチルクロライドを用いて、実施例39と同様の操作に付し、さらに公知の方法で相当する塩に変換することにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 13.17 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 7.64-7.36 (m, 5H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.96-3.52 (m, 8H), 2.86-2.64 (m, 2H)。
4−(N−(2−カルボキシエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例15で製造した化合物のかわりに実施例23(36)で製造した化合物を用いて、参考例11と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 8.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.23 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H)。
4−(N−(2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例4(4)で製造した化合物の代わりに実施例24(41)で製造した化合物を用いて、実施例20と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.61 (brs, 4H)。
3−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸・無水物(10.0g)のテトラヒドロフラン(50.0mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(600mg)を加え、室温で30分間撹拌し、さらに5時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に1N塩酸(10.0mL)を加え、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。座酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(5.40g)を得た。
TLC:Rf 0.64(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
NMR (CDCl3):δ 5.98 (brs, 1H), 4.90-4.50 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H)。
トリブチル(3−オキソ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル)ホスホニウムブロマイド
参考例18で製造した化合物(1.54g)、トリ−n−ブチルホスフィン(2.02g)および臭化水素酢酸溶液(47%、1.20mL)の酢酸(0.700mL)混合液を21時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(3.56g)を得た。
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン=1:10)。
3−ベンジリデン−4,5,6,7−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
参考例19で製造した化合物(419mg)およびベンズアルデヒド(106mg)の塩化メチレン(4.00mL)溶液に、トリエチルアミン(0.130mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:8)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(206mg)を得た。
TLC:Rf 0.83(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
4−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
参考例20で製造した化合物(206mg)およびヒドラジン一水和物(49.0μL)のエタノール(4.00mL)溶液を1時間還流した。反応混合物に、さらにヒドラジン一水和物(49.0μL)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ取物をエタノールおよびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(152mg)を得た。
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.23-7.13(m, 3H), 3.88(s, 2H), 2.44-2.25(m, 4H), 1.65-1.54(m, 4H)。
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例20→実施例42と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.54(s, 1H), 7.35-7.15(m, 5H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.41-2.32(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H)。
4−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.59(s, 1H), 8.45-8.39(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.31(dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.72-1.56(m, 4H)。
4−(ピリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(s, 1H), 8.45(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 4.04(s, 2H), 2.44-2.32(m, 4H), 1.68-1.56(m, 4H)。
4−(5−メチルフラン−2−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.68(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 5.95(m, 2H), 3.84(s, 2H), 2.50-2.35(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.70-1.58(m, 4H)。
4−(2−ニトロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.59(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H)。
4−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
NMR (DMSO-d6):δ 12.61 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H)。
4−(4−ニトロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.60(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.65 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H)。
4−(2−アミノベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
実施例43(4)で製造した化合物(145mg)および10%パラジウム−炭素(30.0mg)のメタノール(15.0mL)混合液を、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物(129mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12,57(s, 1H), 6.91(dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46(dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 1.70-1.57(m, 4H)。
実施例43(4)で製造した化合物の代わりに、実施例43(5)および実施例43(6)で製造した化合物を用いて、実施例44と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(3−アミノベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
フリー体:
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 6.91(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 6.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 3.71(s, 2H), 2.45-2.30(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.67(s, 1H), 9.60(br, 3H), 7.41(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 3.93(s, 2H), 2.43-2.28(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.67-1.54(m, 4H)。
4−(4−アミノベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55(s, 1H), 6.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。
4−フェニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン
(4aS,7aR)−4−フェニル−2,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン(210mg;参考例1で製造した化合物の代わりに(1R,2S)−2−ベンゾイルシクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作に付すことにより製造した。)および塩化チオニル(0.500mL)のベンゼン(3.00mL)溶液を18時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(154mg)を得た。
TLC:Rf 0.21(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 13.02 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H)。
6−フェニル−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5,7(6H)−ジオン
2,3−ピリジンジカルボン酸無水物(19.4g)のテトラヒドロフラン(260mL)溶液にアニリン(11.8mL)を加え、2時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に無水酢酸(65mL)を加え、1.5時間還流した。反応混合物を氷冷後、氷水(200mL)に注ぎ、1時間撹拌した。析出物をろ取した。ろ取物を水で洗浄し、さらにエタノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(20.9g)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 7.48 (m, 5H), 7.70 (dd, J=7.69, 4.94 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.69, 1.65 Hz, 1H), 9.06 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
7−(3−アミノフェニル)−7−ヒドロキシ−6−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン
参考例21で製造した化合物(1.12g)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下、3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液(5.50mL、1.0M)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(10mL)を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(1.35g)を得た。
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 5.02 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.62 (t, J=1.92 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 8.20 (dd, J=7.69, 1.65 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
2−(3−アミノベンゾイル)ニコチン酸
参考例22で製造した化合物(3.17g)に6N塩酸(20mL)を加え、一晩還流した。反応混合物を氷冷し、5N水酸化ナトリウム水溶液(24mL)でpHを5に調整し、濃縮した。残渣をエタノールで共沸後、還流下エタノール(50mL)に懸濁し、不要の塩化ナトリウムをろ別した。ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノール(15mL)で発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(2.13g)を得た。
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール:酢酸=8:1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 6.74 (m, 2H), 6.85 (t, J=2.00 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.87 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.97, 4.76 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=7.97, 1.55 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.76, 1.55 Hz, 1H)。
8−(3−アミノフェニル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
参考例23で製造した化合物(1.94g)をエタノール(40mL)に懸濁し、ヒドラジン・一水和物(400mg)を加えて、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ取した。ろ取物をエタノールで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(1.70g)を得た。
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 5.14 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.12 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H)。
8−(3−アミノフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
参考例24で製造した化合物(1.67g)および酸化白金(83mg)のジメチルホルムアミド(35mL)懸濁液に6N塩酸(2.5mL)を加え、水素雰囲気下、8時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール(35mL)に加熱溶解し、活性炭(340mg)を加え、15分間撹拌した。活性炭をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(1.25g;フリー体)を得た。さらに、先で得られた化合物(242mg)をメタノール(4mL)に懸濁し、メタンスルホン酸(96mg)のメタノール(1mL)溶液を加えて撹拌した。析出した結晶をろ取した。ろ取物をメタノールで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物(258mg;メタンスルホン酸塩)を得た。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.00 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.28 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
フロ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオンまたはその代わりに相当する誘導体、および3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例21→参考例22→参考例23→参考例24→実施例46と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
8−(3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.29 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-6.78 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
8−ベンジル−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.51(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.13 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.22 (brs, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H)。
8−(3−メトキシフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.50(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.27 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.21 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H)。
8−(4−アミノフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.2 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
8−(3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.21 (s, 1H), 9.79 (br-s, 1H), 7.80-7.37 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.40 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
8−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
8−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・2メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CD3OD):δ 7.72(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.80(t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42(d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40-3.18(m, 4H), 2.69(s, 6H), 2.72-2.64(m, 2H), 2.00-1.89(m, 2H)。
8−(2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.32(s, 1H), 9.45(br, 1H), 7.76(m, 1H), 7.64-7.53(m, 2H), 7.43(m, 1H), 5.64(br, 1H), 4.25(s, 2H), 3.87(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16-3.00(m, 4H), 2 .42(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.79-1.66(m, 2H)。
8−(3−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・3塩酸塩
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.40(br, 1H), 11.99(br, 1H), 7.77-7.69(m, 2H), 7.62-7.48(m, 2H), 6.30-5.30(br, 3H), 4.45(s, 2H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.70-3.40(m, 4H), 3.30-3.00(m, 4H), 2.42(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1 .24(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
8−(3−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.21(s, 1H), 9.59(br, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 5.82(s, 1H), 4.35-4.31(m, 2H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.81-1.68(m, 2H)。
8−(4−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.82(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.19(s, 1H), 9.68(br, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31(s,3H), 1.80-1.68(m, 2H)。
8−(4−(N,N−ジエチルアミノメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.20(s, 1H), 9.34(br, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.77(s, 1H), 4.36(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.12-3.02(m, 6H), 2.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 6H)。
4−(4−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.95(s, 1H), 9.64(br, 1H), 7.60-7.52(m, 4H), 4.33(s, 2H), 2.76(s, 6H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.66-1.55(m, 2H)。
8−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.12(s, 1H), 9.41(br, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70(s, 1H), 3.35-3.25(m, 2H), 3.18-3.09(m, 2H), 3.05-2.96(m, 2H), 2.83(s, 6H), 2.39(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.80-1.68(m, 2H)。
2−(3−アミノベンゾイル)ニコチン酸・メチルエステル
メタノール(5mL)を−15℃に冷却後、チオニルクロライド(1.3mL)を滴下し、15分間撹拌した。参考例23で製造した化合物(1.21g)を先の溶液に加え、室温まで昇温後、一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をイソプロパノール(5mL)で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物(815mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR (DMSO-d6):δ 3.69 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.04, 4.81 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.04, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.74, 1.65 Hz, 1H)。
2−(3−(トリフルオロアセチル)アミノベンゾイル)ニコチン酸・メチルエステル
参考例25で製造した化合物(800mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(505μL)、トリフルオロ酢酸無水物(529μL)を順次加え、30分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、1N塩酸および水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.10g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 3.79 (s, 3H), 7.49 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.11, 4.81 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.11, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=4.81, 1.65 Hz, 1H)。
2−(3−(N−メチル−N−(トリフルオロアセチル)アミノ)ベンゾイル)ニコチン酸・メチルエステル
参考例26で製造した化合物(1.06g)のジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(127mg)を加え、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(224μL)を加え、0℃で1時間撹拌後、室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合溶媒(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を混合溶媒(イソプロパノール:ヘキサン=1:1)で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物(892mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 3.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.69 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=7.97, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
8−(3−(N−メチルアミノ)フェニル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
参考例27で製造した化合物(880mg)のエタノール(12mL)溶液にヒドラジン・一水和物(240mg)のエタノール(3mL)溶液を加え、一晩還流した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、1時間還流した。反応混合物を氷冷し、1N塩酸(5mL)を加え、析出物をろ取した。ろ取物を水で洗浄後、エタノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(581mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 2.69 (d, J=5.13 Hz, 3H), 5.73 (q, J=5.13 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.13 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H)。
8−(3−(N−メチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
参考例24で製造した化合物の代わりに参考例28で製造した化合物を用いて、実施例46と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.31 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
8−(4−(N−メチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
参考例23で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、参考例25→参考例26→参考例27→参考例28→実施例46と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.26 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.96 (brs, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例20→実施例42と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
4−(2−フェノキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.6 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
4−(3−フェノキシプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
4−(4−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 9.32(brs, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.79(s, 6H), 2.40-2.28(m, 4H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.64-1.54(m, 4H)。
4−(2−ベンジルオキシエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.5 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。
4−(キノリン−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.60(s, 1H), 8.79(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.46-2.30(m, 2H), 1.70-1.55(m, 4H)。
参考例13で製造した化合物の代わりに相当する誘導体、およびベンジルアミンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例27と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(5−(ピペリジン−1−イル)ペンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
TLC:Rf 0.83(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.51(s, 1H), 9.96(br, 1H), 3.46-3.28(m, 2H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.95-2.65(m, 2H), 2.54-2.44(m, 2H), 2.42-2.32(m, 2H), 1.84-1.54(m, 14H), 1.44-1.26(m, 4H)。
8−(2−(4−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.15(塩化メチレン:メタノール:飽和アンモニア水=4:1:0.5%);
NMR (CD3OD):δ 3.69 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 22H), 1.85 (m, 2H)。
8−(2−(4−ベンジルオキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3,d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.19(塩化メチレン:メタノール=19:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.97 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 7H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
4−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
塩酸塩:
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (300 MHz, CD3OD) 3.10-3.00(m, 4H), 2.37-2.26(m, 4H), 2.25-2.16(m, 2H), 1.85(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.08-0.88(m, 8H)。
メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.55(s, 1H), 9.52(br, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.64(t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.45-3.36(m, 2H), 3.17-2.95(m, 4H), 2.58-2.43(m, 4H), 2.43-2.34(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.77-1.54(m, 8H)。
実施例15で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体、および2−アミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例24と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
8−(N−(4−ヒドロキシブチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.54(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (td, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)。
8−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.22(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR (DMSO-d6):δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J =5.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 8H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 4H)。
8−(N−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン:飽和アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.90 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.45-3.35 (m, 6H), 3.19-3.08 (m, 6H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.52 (m, 10H)。
4−(N−(6−ヒドロキシヘキシル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.23(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 8H)。
実施例33で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、実施例34と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(N−(5−ブロモペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 8.02(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.04(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.78(quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.48-1.30(m, 4H)。
4−(N−(6−ブロモヘキシル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.41-1.16 (m, 6H)。
実施例25(1)で製造した化合物の代わりに実施例53、実施例23(23)および実施例53(1)で製造した化合物を用いて、実施例28と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−(N−(5−(モルホリン−4−イル)ペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57(s, 1H), 7.99(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38(s, 2H), 3.02(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 2.33-2.25(m, 4H), 2.21(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.39(quin, J = 6.9 Hz, 4H), 1.31-1.19(m, 2H)。
4−(N−(2−(アゾカン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.67(メタノール:塩化メチレン:28%アンモニア水=2:8:0.1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.63 (s, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.49 (m, 14H)。
4−(N−(6−(モルホリン−4−イル)ヘキシル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.22(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.67-3.39 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.48-2.36 (m, 7H), 1.63-1.27 (m, 12H)。
4−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例22→参考例24→実施例20→実施例46と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
8−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.94(s, 1H), 9.14(br, 2H), 6.80(s, 1H), 6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68(m, 1H), 5.65(s, 1H), 3.16-3.08(m, 2H), 2.37(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.65(m, 2H)。
8−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.29(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 12.40 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。
8−(2−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.4(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.58(br, 1H), 9.58(br, 1H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.96(br, 1H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.54-2.4-(m, 2H), 1.82-1.64(m, 2H)。
参考例24で製造した化合物の代わりに実施例43(1)で製造した化合物、4−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、実施例43(2)、23(17)、23(22)、24(11)および24(16)で製造した化合物を用いて、実施例46と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
4−(ピペリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・酢酸塩
TLC:Rf 0.21(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.49(br, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.53-2.42(m, 5H), 2.41-2.31(m, 4H), 2.26(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.77-1.53(m, 6H), 1.40(m, 1H), 1.09(m, 1H)。
4−(ピペリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・酢酸塩
TLC:Rf 0.16(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.51(br, 1H), 2.90(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.58-2.40(m, 7H), 2.40-2.32(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.74-1.45(m, 7H), 1.38-1.20(m, 2H), 1.10(m, 1H)。
4−(ピペリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・酢酸塩
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.47(br, 1H), 3.01-2.91(m, 2H), 2.56-2.42(m, 6H), 2.41-2.32(m, 4H), 1.81(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.70-1.55(m, 6H), 1.22-1.07(m, 2H)。
4−(N−(ピペリジン−2−イル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.64(s, 1H), 9.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.77(br, 2H), 4.83(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.10(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.55-2.35(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.94-1.50(m, 10H)。
4−(N−(ピペリジン−2−イルメチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール:28%アンモニア水=15:5:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.62 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.20 (m, 10H)。
4−(N−(2−(ピペリジン−2−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:28%アンモニア水=15:5:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.61 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30-2.70 (m, 5H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.20 (m, 12H)。
4−(N−(2−(ピペリジン−3−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・メタンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン:メタノール:28%アンモニア水=15:5:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.57 (brs, 1H), 8.26 (brs, 2H), 8.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.04 (m, 12H)。
8−(3−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
実施例4(4)で製造した化合物の代わりに実施例47(2)で製造した化合物を用いて、実施例20と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
フリー体:
TLC:Rf 0.33(メタノール:塩化メチレン=1:20);
NMR (DMSO-d6):δ 12.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
ナトリウム塩:
TLC:Rf 0.43(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR (DMSO-d6):δ 11.85 (brs, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (brs, 2H), 6.17 (brs, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
8−(N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)カルバモイルメチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
実施例24(44)で製造した化合物(307mg)、10%パラジウム−炭素(307mg)およびギ酸アンモニウム(236mg)のメタノール(3.00mL)混合溶液を30分間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物(187mg)を得た。
TLC:Rf 0.13(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 11.83 (brs, 1H), 8.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.18-2.09 (m, 13H), 1.69 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (m, 2H)。
8−(ピリジン−2−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン(化合物A)および8−(ピペリジン−2−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン(化合物B)
8−(ピリジン−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン(118mg;3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニルマグネシウムクロライドの代わりにピリジン−2−イルマグネシウムブロマイドを用いて参考例22→参考例23→参考例24と同様の目的の操作を行なうことにより、製造した。)にメタノール(6mL)およびメタンスルホン酸(51mg)を加えた後、酸化白金(12mg)を加えて、アルゴンガス雰囲気下、水素置換し、室温で5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1→塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物Aのフリー体(14mg)およびBのメタンスルホン酸塩(77mg)を得た。先で得られた化合物AおよびBを公知の方法で相当する塩またはフリー体に変換し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=10:1)。
NMR (DMSO-d6):δ 12.39(br, 1H), 8.88(br, 1H), 8.59(m, 1H), 8.04(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93(m, 1H), 7.44(m, 1H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.74(m, 2H)。
化合物Bのメタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.15(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.36(s, 1H), 8.76(br, 2H), 6.63(s, 1H), 4.21(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.03(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.84-1.60(m, 6H), 1.43(m, 1H)。
化合物Bのフリー体:
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.74(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.54(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.94(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 1H), 2.32(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79(m, 1H), 1.76-1.26(m, 7H)。
化合物Aのメタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.63(br, 1H), 9.45(br, 2H), 8.60(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.84-1.73(m, 2H)。
化合物Bの2メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.66(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 1.45 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1H), 2.37 (m, 8H), 2.94 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 4.26 (t, J=10.44 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 12.48 ( s, 1H)。
8−(ピリジン−2−イル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オンの代わりに、8−(ピリジン−3−イル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン、8−(ピリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オンおよび8−(1−ベンジルピリジン−4−イル)ピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オンを用いて、実施例59と同様の目的の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
8−(ピリジン−3−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩(化合物A)および8−(ピペリジン−3−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・酢酸塩
化合物A:
TLC:Rf 0.66(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (dd , J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (m, 2H)。
化合物B:
TLC:Rf 0.12(塩化メチレン:メタノール:酢酸=4:1:2%);
NMR (DMSO-d6):δ 11.75 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 5H)。
8−(ピリジン−4−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン・メタンスルホン酸塩(化合物A)および8−(ピペリジン−4−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン(化合物B)
化合物A:
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 12.63(br, 1H), 8.90(d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.23(br, 1H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.42(t, J = 6.0 Hz,2H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.70(m, 2H)。
化合物Bのフリー体:
TLC:Rf 0.053(塩化メチレン:メタノール:酢酸=4:1:2%);
NMR (DMSO-d6):δ 11.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74-2.38 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 6H)。
化合物Bの2メタンスルホン酸塩:
TLC:Rf 0.86(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.79(br, 1H), 8.13(br, 3H), 6.40(s, 1H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.81-2.64(m, 3H), 2.33(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82(s, 6H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.64-1.46(m, 2H)。
8−(1−シクロヘキシルメチルピペリジン−4−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール:酢酸=4:1:2%)。
チオモルホリン−3−イルカルボン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体、および3−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例2→参考例3→実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
4−シクロヘキセニル−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.27 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 4H)。
4−(フラン−2−イル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.66 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.72 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 1H)。
4−(チオフェン−2−イル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.62 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.8, 3.3 z, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.92-2.7 6 (m, 3H), 2.49 (m, 1H)。
4−(チアゾール−2−イル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR (CDCl3):δ 8.24 (br, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.41 (m, 1H)。
4−(ピリジン−3−イル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (CDCl3):δ 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (br, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 10.8Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)。
4−(1,3−ジオキサインダン−5−イル)−6,7,9,9a−テトラヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR (CD3OD):δ 8.10-8.00 (brs, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2. 80-2.68 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H)。
4−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.36(メタノール:塩化メチレン=1:10);
NMR (DMSO-d6):δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.90 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)。
4−(ナフタレン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR (DMSO-d6):δ 10.96(s, 1H), 8.04-7.95(m, 4H), 7.62-7.53(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.24-3.16(m, 2H)。
4−(ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン・塩酸塩
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン(150mg;CAS Registry No. 89981-21-5;薬学雑誌., 82, 302-303 (1962)記載化合物)のエチレングリコール(1.6mL)懸濁液に、ピペラジン(420mg)を加え、200℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1→10:1)で精製し、標題化合物のフリー体(64mg)を得た。先で得られたフリー体のメタノール(2.0mL)溶液に4N塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で撹拌後、濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物(21mg)を得た。
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール:酢酸=20:5:2);
NMR (DMSO-d6):δ 12.31 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 3.24-3.02 (m, 8H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
8−(ピペラジン−1−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オンの代わりに8−クロロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン(Chem. Pharm. Bull., 13(5), 586-593 (1965)記載化合物)を用いて、実施例60→実施例59と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.18(塩化メチレン:メタノール:酢酸=20:5:2);
NMR (DMSO-d6):δ 11.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26-3.04 (m, 8H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・4−(N−(2−アミノエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン ……5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ……0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ……0.1g
・微結晶セルロース ……4.7g
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・4−(N−(2−アミノエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン ……2.0g
・マンニトール ……20g
・蒸留水 ……1000ml
Claims (17)
- 一般式(I)
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、(7)NR2R3基、(8)C2〜8アシル基、(9)フェニル基で置換されたC1〜8アルコキシ基、または(10)NR2R3基で置換されたC2〜8アシル基を表わし、
R2およびR3は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
XおよびYは、それぞれ独立して、
(1)C、(2)CH、または(3)Nを表わし、
Aは、(1)A1、(2)A2、(3)A3、(4)A4、または(5)A5を表わし、
(1)−NR6C(O)−基、(2)−NR6C(S)−基、(3)−NR6SO2−基、(4)−CH2−NR6−基、(5)−CH2−O−基、(6)−OC(O)−基、(7)−CH2−NR6C(O)−基、(8)−NR6C(O)NR7−基、(9)−NR6C(O)O−基、(10)−NR6C(S)NR7−基、(11)−NR6−基、または(12)−NR6C(=NR7)−基を表わし、
R6およびR7は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)フェニル基、または(4)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
D2は、
(1)C1〜8アルキレン基、(2)C2〜8アルケニレン基、(3)Cyc2、(4)−(C1〜4アルキレン)−O−(C1〜4アルキレン)−基、(5)−(C1〜4アルキレン)−S−(C1〜4アルキレン)−基、(6)−(C1〜4アルキレン)−NR8−(C1〜4アルキレン)−基、(7)−(Cyc2)−(C1〜8アルキレン)−基、(8)−(C1〜8アルキレン)−(Cyc2)−基、または(9)−(C1〜4アルキレン)−(Cyc2)−(C1〜4アルキレン)−基を表わし、
R8は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
D3は、
(1)水素原子、(2)−NR9R10基、(3)Cyc3、(4)−OR11基、(5)COOR12基、(6)CONR13R14基、(7)シアノ基、(8)ハロゲン原子、(9)−C(=CR15)NR16R17基、または(10)−NR18C(=NR19)NR20R21基を表わし、
R9およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc3、(6)C1〜8アルコキシ基、(7)C2〜8アルケニルオキシ基、(8)C2〜8アルキニルオキシ基、または(9)Cyc3、C1〜8アルコキシ基、C1〜8アルキルチオ基、シアノ基、水酸基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R10およびR14は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)C1〜8アルコキシカルボニル基、(6)C2〜8アシル基、(7)C3〜8シクロアルキル基、(8)Cyc4、または1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルコキシカルボニル基、または(9)C1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R11およびR12は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
R15、R16、R17、R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R4は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、または(7)NR22R23基を表わし、
R22およびR23は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
E1は、C1〜4アルキレン基を表わし、
E2は、
(1)−C(O)NR24−基、(2)−NR24C(O)−基、(3)−NR24−基、(4)−C(O)O−基、または(5)−S−基を表わし、
R24は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、または(3)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
E3は、
(1)単結合、または(2)C1〜8アルキレン基を表わし、
E4は、
(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C2〜8アルキニル基、(4)Cyc5、(5)NR25R26基、(6)OR27基、(7)SR27基、(8)COOR27基、(9)2個のOR25基で置換されたC1〜8アルキル基、(10)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル基、(11)シアノ基、または(12)C2〜8アシル基を表わし、
R25は
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C2〜8アルケニル基、(4)C2〜8アルキニル基、(5)Cyc5、または(6)Cyc5またはOR28基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R26は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R27は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)Cyc5、または(4)Cyc5で置換された置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R28は、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
G1は、C1〜8アルキレン基を表わし、
Cyc1は
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
G2は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシカルボニル基、(4)C2〜8アシル基、(5)Cyc6、(6)1〜2個のCyc6、水酸基、またはC1〜8アルコキシ基で置換されたC1〜8アルキル基またはC2〜8アルケニル基、(7)Cyc6で置換されたC1〜8アルコキシカルボニル基、(8)−C(O)−Cyc6基、(9)ニトロ基、(10)NR41R42基、(11)C1〜8アルコキシ基、または(12)NR41R42基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R41およびR42は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
R5は、
(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ニトロ基、(6)NR29R30基、(7)NR29R30基で置換されたC1〜8アルキル基、(8)NHSO2OH基、(9)アミジノ基、(10)シアノ基、(11)ハロゲン原子、(12)Cyc8、または(13)Cyc8で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
R29およびR30は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表わし、
Cyc2、Cyc3、Cyc4、Cyc5、Cyc6、およびCyc8は、それぞれ独立して、
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Cyc7は、
(1)一部または全部飽和されていてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい3〜10員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わすが、Cyc7はベンゼン環を表わさず、
Cyc2、Cyc3、Cyc4、Cyc5、Cyc6、およびCyc8は、
(1)C1〜8アルキル基、(2)C2〜8アルケニル基、(3)C1〜8アルコキシ基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)トリハロメトキシ基、(7)C1〜8アルコキシカルボニル基、(8)オキソ基、(9)C1〜8アルコキシ基またはフェニル基で置換されたC1〜8アルキル基、(10)水酸基、および(11)NR29R30基から選択される1〜3個の基で置換されてもよい;
mおよびnは、それぞれ独立して、1または2を表わす。
ただし、
(i)AがA1またはA2を表わすとき、
(ii)AがA4を表わし、かつ
(iii)AがA5を表わすとき、
(iv)以下に示す(1)〜(13)の化合物は除く;
(1) 4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(2) 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(3) 4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(4) 4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(5) 4−(4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(6) 4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(7) 4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(8) 4−(4−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(9) 7−ヒドロキシ−4−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(10) 4−フェニル−8,8a−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン、
(11) 4−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(12) 4−t−ブトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン、
(13) 4−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン。)
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ阻害剤。 - 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする虚血性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏の予防および/または治療剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗レトロウイルス剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗癌療法の増感剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
- 虚血性疾患が脳梗塞である、請求項2に記載の予防および/または治療剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物(ただし、4−(N−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オンを除く。)またはその薬学的に許容される塩。
- (1) 4−(3−アミノフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,4]チアジノ[4,3−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン
(2) 4−(N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(3) 8−(3−(N−アセチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(4) 4−(3−(N−(5−(N’,N’−ジメチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(5) 4−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(6) 4−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(7) 4−(2−(N−(4−フルオロベンジル)アミノ)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(8) 8−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(9) 4−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(10) 8−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(11) 8−(2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(12) 8−(2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(13) 8−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(14) 4−(3−(N−(5−(モルホリン−4−イル)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(15) 4−(3−(N−(5−(N’−シクロプロピルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(16) 4−(N−(2−(アゼパン−1−イル)エチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(17) 4−(N−(4−(N’−シクロヘキシルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(18) 4−(N−(4−(N’−シクロプロピルアミノ)ブチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(19) 4−(3−(N−(5−(N’−メチルアミノ)ペンタノイル)アミノ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(20) 4−(N−(2−アミノエチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(21) 4−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(22) 8−(3−アミノフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(23) 8−(4−アミノフェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(24) 8−(4−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(25) 8−(4−(N,N−ジエチルアミノメチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(26) 8−(4−(2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(27) 8−(3−(N−メチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(28) 8−(4−(N−メチルアミノ)フェニル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
(29) 4−(5−(ピペリジン−1−イル)ペンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(30) 4−(N−(5−(モルホリン−4−イル)ペンチル)カルバモイルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1(2H)−オン
(31) 8−(ピペリジン−2−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン、または
(32) 8−(ピペリジン−3−イル)−2,3,4,6−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリダジン−5(1H)−オン
である請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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