JP2010540440A - バロマシクロビル多形体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2007年9月21日付で出願された米国仮特許出願第60/994,719号明細書(該出願はその全体が参照により本明細書中に援用される)の米国特許法第119条(e)(1)項に基づく利益を主張するものである。
本発明の生成物に関して得られる分析データを示すために、バロマシクロビルAPI(ロット番号:A501S8−07−001)の分析証明書を表3に示した。
メカニカルスターラー、モデル210−T J−KEM温度調節器/熱電対により制御される油浴、横河電機株式会社の温度記録計に取り付けられた内部熱電対、及び乾燥管を備える2L容丸底フラスコに、EPB 348(ロット番号:146756)を110g、55mLの2−プロパノール(Fisher、ロット番号:050564)及び1045mLの200プルーフエタノール(Aaper、ロット番号:06128WA)(SDA 3C変性無水アルコールと等価)から成る予混合した溶液を1.1L加えた。得られた攪拌混合物を内部温度72℃に加熱し、固体をほぼ完全に溶解させた。加熱プロセスは約30分かけて行なった。大部分の固体は容易に溶液に溶けたが、最後に残った少量を完全に溶解させるためには、約72℃の内部温度で30分間攪拌する必要があった。内部温度を74℃にまで上昇させた*。次に、溶液を冷却サイクルの間中攪拌しながら10℃/時間の速度で冷却した**。固体は一般に、内部温度が55℃〜61℃に達した時点で溶液から結晶化した。結晶化により2℃の発熱があった。室温(およそ25℃)に達した後、攪拌を1時間続け、得られた混合物を濾過して、得られた固体を空気乾燥させた後、一晩真空炉乾燥し(50℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ)、106gの白色固体(52772−10−6)を得た。
* HPLC(カラム:PhenomenexのInertsil(Inersil) ODS−2、250×4.6mm、粒径5μm;移動相:0.2%過塩素酸の62:38のアセトニトリル:水/アセトニトリル溶液;勾配:25分間で0%→95%;流速:1.5mL/分;検出:254nm)の証拠によって、結晶化のタイミングを(結晶化後の懸濁液の一晩の攪拌を含むように)延長することにより、不純物(ステアリン酸グアニンアルコール)が、元の出発レベルの約0.3面積%から約0.9面積%まで増加することが示唆される。表示された時間及び温度から、不純物の増加は0.6面積%に狭められる。これは一般的に許容可能であると考えられている。
** 5℃/時間〜約12℃/時間の範囲の冷却速度を検討したが、同等の化学純度及び多形形態を有する生成物が得られることが明らかになった。
小規模(1g〜5g)の結晶化を、原材料としてロット番号:146756を用いて行なった。幾つかの溶媒(ピリジン、DMF、エタノール等)は、該材料から良質な固体を生成する傾向があることが同定された。これら溶媒の多くは実用性が低いこと、及びエタノールが有望であったことから、エタノールを選択してさらに検討した。
EPB 348(ロット番号:146756)の試料10.1gを、100mLの無水エタノール(Aaper、USP)から再結晶化させた。完全な溶解を達成する前に、内部温度を68℃に上げる必要があった。当該溶液を75℃で1時間攪拌した後、加熱を止め、攪拌混合物を磁気的に攪拌しながら一晩で室温までゆっくりと冷却した。得られた結晶塊を濾過し、50℃で一定重量となるまで乾燥させて、9.3gの白色固体(試料52772−2−7)を得た。
再現性を実証するために、プロセスをEPB 348の同じロット10.0gから出発して繰り返した。単離及び乾燥の後、9.3gの白色固体(試料52772−3−17)が得られた。プロトンNMRによると、この物質はEPB 348の元の試料と一致していた。
プロセスを繰り返したが、プロセスをより商業的に実現可能にするために、特別変性アルコール(SDA)3Cと同等の新たに調製した変性アルコールを用いた。この変性アルコールは、5容量の2−プロパノールを95容量の無水エタノールに添加し、得られた溶液をよく混合して調製した。この3C変性アルコール100mLに10.0gのEPB 348を添加し、得られた混合物を70℃の内部温度に加熱し、磁気的に攪拌しながらゆっくりと室温に戻した。内部温度を定期的に確認し、図6に示されるようなグラフにした。当該混合物は61.5℃で完全な溶液であったが、55.3℃の内部温度に冷却した時点では固体が形成されていた。攪拌懸濁液を室温に冷却した後、濾過し、空気乾燥させ、次いで真空炉乾燥して(50℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ)、9.37gの白色固体(試料52772−5−8)を得た。
SDA 3Cアルコールからの再結晶化をより大きい規模で繰り返したが、冷却曲線を5℃/時間に調節し、冷却中に内部温度の記録をとった。メカニカルスターラー、モデル210−T J−KEM温度調節器/熱電対により制御される油浴、横河電機株式会社の温度記録計に取り付けられた内部熱電対、及び乾燥管を備える2L容丸底フラスコに、EPB−348(ロット番号:146756)を110g、55mLの2−プロパノール(Fisher、ロット番号:050564)及び1045mLの200プルーフエタノール(Aaper、ロット番号:06128WA)から成る予混合した溶液を1.1L加えた。得られた攪拌混合物を内部温度72℃に加熱することで、完全な溶解を達成した。次に、温度を5℃/時間の速度で冷却するよう設定し、該冷却サイクル中攪拌し続けた。内部温度が60℃〜61℃に達した時点で固体が溶液から結晶化した。攪拌を一晩続けた後、得られた混合物を濾過して、得られた固体を空気乾燥させた後、真空炉乾燥し(50℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ)、106.7gの白色固体(52772−8−10)を得た。
EPB−348のさらなる2つのバッチを、前述の3Cエタノール中でロット番号:146756から100g規模で再結晶化させた。プロセスに対する変更は、1)より早い単離(固体を母液中に一晩置くのではなく、溶液が周囲温度(室温)にした後に濾過した)、及び2)冷却速度は先の100gバッチに対して使用される5℃/時間ではなく、10℃/時間及び15℃/時間を対象としたこと、を含むものであった。
上記10g規模再結晶化プロセスから得た試料のX線回折パターン及びDSCサーモグラムを、それぞれ図7及び図8に示す。結晶化試料のX線回折及び熱的特性は共に、多形体Aと一致する。
粉末に機械力を加えることにより、粉末流動に対する抵抗を観察することができる。タッピングに付した粉末のかさ密度(圧縮率)の増加を用いて、カー指数を求めることができる。この指数を4つの再結晶化バッチの各々について測定し、下記表にした。
HPLC分析を再結晶化させた物質の4つのバッチについて行なった(カラム:PhenomenexのInertsil ODS−2、250×4.6mm、粒径5μm;移動相:0.2%過塩素酸の62:38のアセトニトリル:水/アセトニトリル溶液;勾配:25分間で0%→95%;流速:1.5mL/分;検出:254nm)。試料は、再結晶化に対する出発物質として使用したロット番号:146756と比較した。
LCMS分析を使用して、単離生成物において増加する(又は高濃度化する)不純物を同定した。上記方法のHPLC条件を適用して、HPLCを用いて観察されたものと同じ不純物プロファイルをLCMSでも作成した。LC方法において用いられる過塩素酸は、LCMSに適した酸(TFA)に置き換えた。
先述の結晶化プロセスを用いて10g規模及び100g規模で再結晶化させたバロマシクロビルのバッチに対して、イソプロパノール(IPA)及びエタノールに関するGC分析を行なった。各々のバッチの結果を表8にまとめる。エタノール及びIPAに関するICHの制限値(5000ppm)の0.5倍、1倍、及び1.5倍での3点較正曲線を用いて試料を分析した。また、試料溶液に対する添加回収率を求めて、試料マトリクスにおける適切な回収率を実証した。
[4kg規模再結晶化]
バロマシクロビルのさらなる2つのバッチを、前述のように3Cエタノール中でロット番号:146756から4kg超の規模で再結晶化させた。両バッチから、良質の白色固体を得、いずれもXRDにより多形体Aであると確認された。
184.7kgのエチルアルコール(200プルーフ)及び12.6kgのイソプロピルアルコールの混合物に、31.6kgのバロマシクロビルを添加し、得られた混合物を68.2℃の内部温度に20分かけて加熱し(18.4℃から開始)、透明の溶液を得た。当該溶液をかき混ぜながら、10℃/時間〜15℃/時間の冷却速度で室温(20.0℃)まで4時間かけて冷却した。当該混合物を20℃でさらに4時間かき混ぜ、さらに7時間静置した後、濾過した。固体残渣を69.8kgのエチルアルコール及び3.6kgのイソプロピルアルコールの混合物で洗い、69.3kgの湿塊を得た。この湿塊を真空炉(45℃以下、約27inHgの真空、低速窒素スイープ)において乾燥させて、29.8kgの白色固体(バッチA501S8 07 001)を得た。
バロマシクロビルの活性医薬成分について多形体スクリーニングを行なった。スクリーニングには、溶媒再結晶化にによる材料の再結晶化、融液からの再結晶化、アニーリング実験、及びスラリー実験が含まれる。総じて、上記APIを100を超える異なる結晶成長条件下で再結晶化させ、粉末X線回折を用いて分析した。X線データの計量化学処理に基づき、試料を種々のグループに分類した。これらグループを熱的、光学的、分光学的なツール及び他のツールを用いて検討し、どのグループが上記API特有の固体形状を表すかを特定した。
多形体スクリーニングのうち溶媒に基づく部分を行なうために、試験材料の溶媒再結晶化をおよそ100種の異なる結晶成長条件下で行なった。再結晶化実験の規模は、およそ15mLであった。結晶成長条件を異ならせる基本的手段としては、溶媒混合物の二成分傾斜アレイを用いた。また、飽和温度、成長温度、及び蒸発速度(相対過飽和)を異ならせ、結晶成長条件においてさらなる差を生み出した。
新たな固体形状を探索するために、溶媒再結晶化実験に加えて非競合的スラリー実験も行なった。これらの実験は種々の多形形態の溶解性の差に基づく(化合物が種々の多形形態で存在する場合)。したがって、先に溶解した結晶形態よりも低い溶解性を有する(より安定な)多形形態(及び溶媒和物)のみが、非競合的スラリー実験から得られる。
新たな固体形状を探索するために、溶媒再結晶化実験及び非競合的スラリー実験に加えてアニーリング実験を行なった。これら実験には、温度に依存する構造変化の探索を伴う。これを可変温度粉末X線回折、ホットステージ顕微鏡法、及びDSC実験を用いて達成し、多形系に存在し得る相転移を探索した。
融液からの再結晶化は、HS顕微鏡法又はDSCを用いて行い、融解の間中試料を加熱し、その後この試料を種々の温度に冷却すること、又は種々の速度で冷却することにより結晶化を試みた。次に試料をXRD、DSC等により分析し、異なる結晶形態が観察されるか否かを決定した。
再結晶化データを回折挙動(表7参照)に基づいて種々のグループに体系化した後、各グループを検討して、グループの他の性質を区別することができるか否かを決定した。各グループの特性化は、各グループを代表する回折データを他のグループの回折データと比較することで開始した。概して、この後にDSC分析、TGA分析、ホットステージ顕微鏡法、NMR分析、及び他の分析法を行なった。
このグループはおよそ24個の成員を有した。このグループの特徴的な回折特性を図11Aに、対応する熱的特性を図11Bに示す。このグループの成員をA型とした。A型とした試料は、異なるタイプの多形体スクリーニング実験(多形形態制御結晶化実験、結晶化スクリーニング実験、及びスラリー実験)に由来した。
グループBとした計量化学粗データは、およそ43個の成員を有していた。このグループ内での回折挙動の差異は、グループが4つのサブグループから成ることを示唆するものであった。これらのサブグループをグループB1、B2、B3及びB4とした。概して、Bのサブグループの試料は互いに極めて類似した挙動を示し、A型の試料より低い秩序性(結晶化度)を有していた。
グループB1の回折特性及び熱的特性を、それぞれ図12A及び図12Bに示す。特徴的な熱的挙動は、3つの顕著な特徴を含む。第1の特徴は、75℃〜110℃領域における一組の吸熱である。第2の特徴は、115℃〜125℃の温度範囲付近の小さな吸熱である。第3の特徴は、170℃付近の融解吸熱である。
グループB2は、Bのうちで最大のサブグループであった。この形態の回折特性及び熱的特性を、それぞれ図14A及び14Bに示す。このグループは、グループB1より回折ピークの数が多く、回折ピークがより良く分割されることから高い結晶化度を有するようであった。
このグループの典型的な回折挙動及び熱的挙動を、それぞれ図16A及び16Bに示す。B3試料の回折特性及び熱的特性は、他のグループB試料に類似していた。
回折挙動及び熱的挙動をそれぞれ図18A及び図18Bに示す。このグループとグループB2とのXRD挙動における微妙な差には、様々な角度での幾つかの反射の増大及び欠如が含まれる。このグループの熱的特性は、これがグループB2と類似しているが、異なることを示唆する。グループB4は、およそ75℃〜110℃の温度領域にわたって2つの吸熱を示すが、グループB2は1つの吸熱しか示さない。
全Bグループの成員のXRDパターンは、回折ピークが少数で、幅広く、多くの場合複雑であると観察されたことから、低い結晶化度を有していた。この一般的特徴により、回折パターンの類似性からグループB1〜B4及びそれらの対応する明らかな準安定な形態(B2E、B3E、B4E)を区別及び体系化することが困難であった。なお、可変温度XRD及び周期的DSCにより、これら高温形態(H、B2E、B3E、B4E)が、冷却するとB1〜B4に可逆的に変換されることが示唆される。周囲温度への冷却に伴うH型、B2E型、B3E型、及びB4E型の変換により、周囲温度においてこれら形態を単離し、さらに検討することができなかった。
このグループはおよそ23個の成員を有していた。このグループの回折特性及び熱的特性を、それぞれ図20A及び図20Bに示す。このグループは液晶状態又は非晶質状態の試料を表す。X線回折図は、低角度での小さな回折シグナルを有する制動放射による散乱しか示していない。概して、液晶状態に転移するまで加熱した他の形態の試料は、室温に冷却した後であってもその状態にとどまる傾向があった。なお、多くのタイプの液晶があり、それがサーモトロピックであること以外に液晶状態の正確な性質は決定されなかった。2つ以上の液晶状態が存在するか、又は分析において同定された種々の多形形態が、異なるタイプの液晶状態を形成することが考えられる。
グループHは、グループBの試料をその吸熱活性の第1の領域から加熱することによってのみ観察された試料を説明している。Bグループの試料の各々が、H型に指定した別の多形形態に可逆的に転移することが観察された。118℃でのH型の回折挙動を、図13におけるように表示した曲線により示す(25℃と表示した曲線はB1型であり、140℃と表示した曲線は液晶である)。
競合的スラリー実験は、エタノール中の多形形態混合物(通常は50:50)を用いて、およそ25℃で数日間かき混ぜることにより行なった。非競合的スラリー実験は、エタノール中の過剰量の一形態の固体を室温でかき混ぜることにより行なった。エタノールの選択は、多形形態を適度に溶解し、多形形態と溶媒和物を形成しないようであったことによった。
多形体スクリーニング実験(溶媒再結晶化、融液からの再結晶化、アニーリング、非競合的スラリー)から得た回折粗データを、初めに計量化学処理を用いて8つの異なるグループに分類した。これら異なるグループの分析結果を使用して、計量化学処理により同定したグループを精選するさらなる実験(例えばDSC、TGA、HSM、NMR等)を行なった。これらのグループを精選することにより多形形態を体系化し、これを表12にまとめた。
[顕微鏡法]
偏向可視光源及び分極分析器を備えたZeiss万能顕微鏡を使用して、試料の光学的性質を評価した。検体は典型的には、1滴の液浸油及びカバーガラスと共に顕微鏡スライド上に載せた。倍率は典型的には250×とした。粒子/結晶サイズ及び形状の観察結果を記録した。複屈折性の存在も確認した。
試料は、1mg〜10mg分を0.05%(v/v)テトラメチルシラン(TMS)を添加したジメチルスルホキシド(DMSO)−d6中に溶解することにより調製した。スペクトルは、周囲温度でVarianのGemini 300MHz FT−NMR分光計で収集した。
赤外線スペクトルは、HarrickのSplitpea(商標)減衰全反射装置を備えるNicolet 510 M−Oフーリエ変換赤外分光計を用いて得た。分解能4cm−1で、4000cm−1〜400cm−1の領域からスペクトルを得て、各分析につき128回のスキャンをとった。
DSCデータは、TA Instrumentsの2910 DSCで収集した。概して、1mg〜10mgの質量範囲の試料をアルミニウム試料皿に圧着し、50mL/分の窒素パージを用い、25℃から約175℃まで10℃/分で走査した。
TGAデータは、TA Instrumentsの2950 TGAで収集した。概して、5mg〜15mgの質量範囲の試料を、蓋のない、予め風袋秤量した白金試料皿に入れ、窒素パージを用い、25℃から約150℃まで10℃/分で走査した。
偏向可視光源及びMettlerのホットステージ付属品を備えたZeiss万能顕微鏡を使用した。検体は1滴の液浸油及びカバーガラスと共に顕微鏡スライドに載せた。倍率は典型的には200×とした。試料を25℃から約175℃に3℃/分又は10℃/分で加熱した。相変化、再結晶化、気泡成長等の観察結果を記録した。
粉末流動特性はカー指数を用いて比較した。粉末流動に対する抵抗は、粉末に機械力を加えることにより観察することができる。カー指数は、タッピングに付した粉末のかさ密度(圧縮率)の増加を用いて求めることができる。カー指数及び定性的流動性の概要を下記表13にまとめる。
LCデータは、LC−410ポンプ、LC−235ダイオードアレイ検出器、及び200シリーズオートサンプラーと共にPerkin ElmerのHPLC装置を用いて収集した。HPLC装置には、ペルチェコントローラーの試料トレイ及びカラムヒーターを備えた。データは有効なクライアント・サーバーLIMSにより収集した。
データは、以下の構成要素から成るAgilentの1100LC/MSシステムを用いて収集した:G1367Aウェルプレートサンプラー、G1316Aカラム加熱コンパートメント、G1315Aダイオードアレイ検出器、G1322A真空脱ガス装置、G1312Aバイナリポンプ、及びG1946C質量分析検出器(エレクトロスプレーシングル四重極)。
X線粉末回折パターンは、XYZステージ、位置決め用のレーザービデオ顕微鏡、及び2次元HiStarエリア型検出器を備えたBrukerのD8 Discovery回折装置を用いて得た。収集時間は定格上60秒であった。40kV及び40mAで動作するCuKα放射線源(1.5406Å)を使用して、試料に照射した。X線光学素子は、0.5mmのピンホールコリメータと接続されたGobelのミラーから成る。θ−θ連続スキャンを15cmの試料−検出器距離で採用したが、これにより4°〜40°の有効な2θ範囲が得られる。試料は低バックグランド石英プレートに載せた。幾つかの実験に関しては可変温度ホットステージを使用して試料温度を操作した。
Claims (21)
- 結晶性バロマシクロビル又はその薬学的に許容される塩。
- 粉末X線回折図において、22.9°±0.2°、18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、24.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、27.0°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、25.5°±0.2°、及び29.9°±0.2°に特徴的な吸収ピークを有する、請求項1に記載の結晶性バロマシクロビル。
- 結晶性バロマシクロビル又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記結晶性バロマシクロビルが、粉末X線回折図において22.9°±0.2°、18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、24.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.8°±0.2°、27.0°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、25.5°±0.2°、及び29.9°±0.2°に特徴的な吸収ピークを有する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 純度が90%以上である、請求項1又は2に記載の結晶性バロマシクロビル。
- 純度が95%以上である、請求項1又は2に記載の結晶性バロマシクロビル。
- 純度が99%以上である、請求項1又は2に記載の結晶性バロマシクロビル。
- 結晶性バロマシクロビルを調製するプロセスであって、
バロマシクロビルを、適当な内部温度に加熱することにより低級アルカノール溶媒又は低級アルカノールの混合溶媒に溶解する工程、
バロマシクロビルの大部分が結晶化されるよう、溶液を攪拌しながら冷却する工程、及び
結晶性バロマシクロビルを回収する工程を含む、プロセス。 - 前記低級アルカノール溶媒がエタノールである、請求項8に記載のプロセス。
- 前記低級アルカノールの混合溶媒が、95:5(v/v)のエタノール/2−プロパノールの混合物である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記内部温度が約65℃〜約74℃である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記内部温度が約68℃〜約72℃である、請求項11に記載のプロセス。
- 前記冷却する工程を約5℃/時間〜約15℃/時間の速度で行なう、請求項8に記載のプロセス。
- 前記冷却する工程を約8℃/時間〜約12℃/時間の速度で行う、請求項13に記載のプロセス。
- 被験体においてウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
前記治療又は予防を必要とする被験体に、請求項1記載の結晶性化合物又は請求項3に記載の医薬組成物を、治療的に有効な量で投与することを含む、方法。 - 前記ウイルス感染が水痘帯状ヘルペスウイルス感染である、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が単純ヘルペスウイルス感染である、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がヒトヘルペスウイルス感染である、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がエプスタイン・バーウイルス感染である、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がサイトメガロウイルス感染である、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がHIV感染である、請求項15に記載の方法。
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