JP2006509781A - インドール−３−カルボキサミドの誘導体、それらの製造方法および治療用途 - Google Patents

インドール−３−カルボキサミドの誘導体、それらの製造方法および治療用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2006509781

（式中、
R1はC3−C10アルキル、置換されていないか、またはメチル基で1回以上置換されたC5−C10炭素環式基を表し；
R2は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
R4は水素もしくはハロゲン原子、または(C1−C4)アルキル基を表し；
R5は(C1−C4)アルキル基またはトリフルオロメチルを表し；
Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
nは2または3である）
のインドール−3−カルボキサミドの誘導体に関する。本発明は、上記の誘導体の製造方法およびその治療用途にも関する。

Description

本発明は、インドール−3−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途に関する。
式：
Figure 2006509781
 （式中、r1、r2、r3、r'3、AおよびYは様々な意味を有する）
の3−アロイルインドール誘導体は、国際特許出願WO 02/42269に記載されており；これらの化合物は、カンナビノイドCB2受容体アゴニストである。
式：
Figure 2006509781
 （式中、r'1、r'2、r'3、r'5およびr'6は様々な意味を有する）
のインドール−3−カルボキサミド誘導体は、国際特許出願WO 01/58869に記載されている。
より詳しくは、7−メトキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド誘導体のカンナビノイドCB2受容体調節性は、Biorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 2399−2402に記載されている。
本発明の課題は、式（Ｉ）：
Figure 2006509781
 （式中、
−R1は
・C3−C10アルキル；
・置換されていないか、またはメチル基で1回以上置換されたC5−C10炭素環式基
を表し；
−R2は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R4は水素もしくはハロゲン原子、または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R5は(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
−Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
−nは2または3である）
に相当する化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、つまり１分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。様々な立体異性体およびラセミ化合物も本発明の一部である。
本発明に関連して：
−「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味するものであ り；
−「アルキル基」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和脂肪族基を意味するものである。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、1,1−ジメチルプロピルまたは2,2−ジメチルプロピル基が挙げられる；
−「C5−C10炭素環式基」という用語は、単環式基、または縮合もしくは架橋した2環式もしくは3環式の基を意味するものであり；「単環式基」という用語は、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルを意味するものであり；「縮合または架橋した2または3環式基 」という表現は、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはアダマンチルを意味するものである。
式（Ｉ）の化合物のうち、式（Ia）（ここで、Xは−NHSO2−を表す）の化合物、式（Ib）（ここで、Xは−SO2−を表す）の化合物、および式（Ic）（ここで、Xは硫黄原子を表す）の化合物が傑出している。
本発明の化合物のうち、式（Ｉ）
（式中：
−R1は、置換されていないか、またはメチル基で1回以上置換されたC5−C8炭素 環式基を表し；
−R2は水素または(C1−C4)アルキルを表し；
−R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R4は水素もしくはハロゲン原子、または (C1−C4)アルキル基を表し；
−R5は(C1−C4)アルキルを表し；
−Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
−nは2または3である）
の化合物が好ましい。
本発明の課題である化合物のうち、好ましい化合物は次のように定義される：
−R1は1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルまたはビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルを表し；
−R2は水素またはメチルを表し；
−R3は塩素、フッ素もしくは臭素原子、またはメチル基を表し；
−R4は水素、塩素もしくはフッ素原子、またはメチル基を表し；
−R5はメチルを表し；
−nは3である。
本発明の課題である化合物のうち、特に以下の化合物が挙げられ得る：
7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−6,7−ジフルオロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−クロロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−ブロモ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−7−フルオロ−2,6−ジメチル−1−[3−(メチルスルホニル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド、
N−1−アダマンチル−7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−N−ペンチル−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
7−クロロ−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−N−(1,1−ジメチルプロピル)−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−N−(1,1−ジメチルプロピル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
特に、以下の化合物が好ましい：
7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、および
7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は次の方法によって製造され得る。
その方法は、式：
Figure 2006509781
 （式中、R2、R3、R4、R5、Xおよびnは式（Ｉ）について定義されたとおりである）
のインドール−3−カルボン酸の官能性誘導体を、式：
R1NH2（III）
のアミンで処理することを特徴とする。
「式（II）の酸の官能性誘導体」という表現は、酸クロライド、酸無水物、または例えばベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）で、もしくは (1−ベンゾトリアゾリル)オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)で便宜的に活性化された酸を意味するものである。
この反応は、ジクロロメタン、THFまたはDMFのような非プロトン性の溶媒中、塩基性の媒体中で、BOPまたはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなカップリング剤の存在下に行われる。
式（Ｉ）（ここで、XはSO2基を表す）の化合物は、メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)のような酸化剤を反応させることによって、同じ置換基を有する、式（Ｉ）（ここで、Xは硫黄原子である）の化合物から製造され得る。
式（II）のインドール−3−カルボン酸の誘導体は、式：
Figure 2006509781
 （式中、R2、R3、R4、R5、Xおよびnは式（Ｉ）について定義されたとおりである）
の対応するインドール誘導体から、アシル化剤を反応させることによって製造される。
アシル化剤は、例えばオキサリルクロライド、またはトリクロロアセチルクロライドであり得る。後者の場合、得られる中間のトリクロロアセチル誘導体は、次いで所期の酸を得るように、引き続き強塩基で、その後、酸で処理される。
式（IV）のインドール誘導体は公知であるか、またはWO 02/42269に記載のような方法によって製造される。
式（II）の化合物は新規であり、本発明の後記の観点を構成する。
したがって、本発明の課題は、式：
Figure 2006509781
 （式中：
−R1は
・C3−C10アルキル；
・置換されていないか、またはメチル基で1回以上置換されたC5−C10炭素環式基
を表し；
−R2は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R4は水素もしくはハロゲン原子、または(C1−C4)アルキル基を表し；
−R5は(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
−Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
−nは2または3である）
の化合物でもある。
式（II）の化合物の塩、およびC1−C6アルキルエステルまたはベンジルエステルも本発明の一部である。
式（II）（式中、
−R2は水素原子またはメチル基を表し；
−R3は塩素または臭素原子を表し；
−R4は水素もしくは塩素原子、またはメチル基を表し；
−R5はメチル基を表し；
−Xは硫黄原子、または−NHSO2−基を表し；
−nは3である）
の化合物、およびそれらの塩、ならびに(C1−C6)アルキルエステルまたはベンジルエステルも好ましい。
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造方法を説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものでなく、本発明を説明するためだけのものである。
化合物の番号は、後記の表における番号を表し、その表では本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性が示されている。
以下の実施例において、次の略語が用いられる：
AT：室温
DCM：ジクロロメタン
THF：テトラヒドロフラン
TCE：1,1,2,2−テトラクロロエタン
核磁気共鳴スペクトルは、DMSO−d6中、200 MHzで記録される。スペクトルを説明するために、次の略語が用いられる：s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、m：未解析ピーク、mt：マルチプレット、bs：幅広いシングレット、q：カルテット、qt：クインテット。
本発明による化合物は、LC/UV/MSカップリング（液体クロマトグラフィー／UV測定／質量分析）により分析される。分子ピーク(MH+)および保持時間（t）（分）が測定される。
Waters社により販売されているWaters（商標）MS C18シンメトリーカラム（2.1 ( 50 mm、3.5 μm）を、室温で、流速0.4 mL／分で用いる。
溶離液の組成は次のとおりである：
−溶媒Ａ：水中、0.005％のトリフルオロ酢酸(TFA)、
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中、0.005％のTFA。
グラジエント：溶媒Ｂのパーセンテージは、Ｂが90％で5分間停滞し、10分間で0〜90％の範囲である。
濃度1 mg/mlで、分析される物質（1 μl）を注入する。
UV測定を210 nmで行い、質量測定を大気圧下に化学イオン化モードで行う。
実施例１：化合物１
7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−[(1S)−エンド−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)]−1H−インドール−3−カルボキサミド
Ａ）7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボン酸
窒素下に、7−クロロ−2−メチル−1−[3−(メチルスルホニルアミノ)プロピル]インドール（2 g）を、TCE（16 ml）中にATで溶解し、TCE（7 ml）中のオキサリルクロライド（0.645 ml）を加える。混合物を120℃で16時間加熱し、次いでATに冷却する。水（20 ml）を加えることによって反応媒体を希釈し、次いで10％ HCl溶液（50 ml）に注ぐ。混合物を静置によって分離し、次いで水相をDCMで洗浄する。有機相を合わせ、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、生成物をCH2Cl2−MeOH (95/5; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、所期の化合物（1.33 g）を得る。
NMR: 1.8−2.0 ppm: m: 2H; 2.7 ppm: s: 3H; 2.9 ppm: s: 3H; 3.1 ppm: q: 2H; 4.5 ppm: bt: 2H; 7.1−7.3 ppm: m: 3H; 8.1 ppm: d: 1H
Ｂ）(7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−[(1S)−エンド−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)]−1H−インドール−3−カルボキサミド
窒素下に、前工程からの化合物（0.63 g）をDCM（35 ml）中に入れ、(1S)−エンド−1,1,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミン塩酸塩（0.35 g）、トリエチルアミン（0.765 ml）および(1−ベンゾトリアゾリル)オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)（0.95 g）を、ATで連続的に加える。混合物をATで2時間15分撹拌下に放置し、出発物質がもはや存在しないことを確認するためにTLCを行う。反応媒体を水中に注ぎ、次いでKHSO4/K2SO4の溶液、水、10％水素化ナトリム溶液、およびNaCl飽和溶液で順次抽出する。Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物をEtOAc／シクロヘキサン混液(7/3; v/v)で溶出する、1回目のシリカクロマトグラフに付す。得られた物質を再びEtOAc／シクロヘキサン(7/3; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフに付す。目的物（230 mg）を得る。M.p. = 134−136℃
NMR: 0.8−2.1 ppm: m: 18H; 2.6 ppm: s: 3H; 2.9 ppm: s: 3H; 3.1 ppm: q: 2H; 3.7 ppm: d: 1H; 4.5 ppm: bt: 2H; 7.0−7.3 ppm: m: 4H; 7.6 ppm: d: 1H
実施例２：化合物６
7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Ａ）7−クロロ−2−メチル−1−(3−((メチルチオ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボン酸
窒素下に、7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)インドール（1.58 g）をTCE（16 ml）中にATで溶解する。TCE（8 ml）中のオキサリルクロライド（0.602 ml）を加え、混合物を120℃で16時間撹拌する。反応媒体を濃縮乾固し、次いでEtOH（125 ml）およびKOH（3.5 g）で、80℃で16時間処理する。生成物を濃縮乾固し、EtOAc/H2Oで採取し、有機相を10％ HCl、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。生成物をMgSO4で乾燥し、濃縮する。所期の化合物（1 g）を得る。
NMR: 1.9−2.2 ppm: m: 5H; 2.6 ppm: t: 2H; 2.8 ppm: s: 3H; 4.6 ppm: m: 2H; 7.1−7.3 ppm: m: 2H; 8.1 ppm: d: 1H; 12.3 ppm: s: 1H
Ｂ）7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
前工程で得られた酸（0.94 g）を、TCE（40 ml）中のトリエチルアミン（1.32 ml）、フェンチルアミン塩酸塩（0.6 g）およびPyBOP（1.64 g）と混合する。反応媒体を1時間で100℃に上げる。これをDCMで希釈し、KHSO4/K2SO4緩衝液で洗浄する。有機相をH2O、10％ NaOH溶液およびNaCl飽和溶液で順次抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル混液(4/1; v/v) で溶出するシリカクロマトグラフに付す。DCM/MeOH (95/5; v/v)で溶出する2回目のクロマトグラフィーの後、所期の化合物（0.8 g）を得る。
実施例３：化合物７
7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)（1.06 g）をDCM（30 ml）中に入れ、混合物を＋5℃に冷却し、DCM（30 ml）中の前記の実施例で得られた化合物（0.73 g）を加える。媒体をATに戻し、次いで2時間半撹拌する。反応媒体を30％ NaOH溶液に注ぎ、水相をDCMで2回洗浄し、次いで合わせた有機相を10％NaOH、H2O、およびNaCl飽和溶液で抽出する。生成物をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。シクロヘキサン／酢酸エチル(3/2; v/v)で溶出する、シリカクロマトグラフィーに2回連続して付すことによって、所期の物質（80 mg）を得ることができる。M.p. = 122℃
実施例４：化合物４
6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
Ａ）6,7−ジクロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)−1H−インドール−3−カルボン酸
窒素下に、6,7−ジクロロ−2−メチル−1−(3−((メチルスルホニル)アミノ)プロピル)インドール（1.87 g）をDCE（14 ml）中に溶解する。DCE（7 ml）で希釈したオキサリルクロライド（0.54 ml）を滴下し、混合物をATで2時間撹拌下に放置する。次いで、これを16時間で120℃に上げる。反応混合物を濃縮乾固し、EtOH（120 ml）および水（2 ml）中のKOH（3 g）の溶液で採取する。これを16時間還流する。生成物を濃縮乾固し、EtOAc/H2O混液で採取する。有機相をH2Oで3回抽出し、次いで合わせた水相をEtOAcで希釈し、35％ HClで酸性化する。有機相をH2O、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。これをMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。所期の化合物（0.85 g）を得る。
NMR: 1.7−2.0 ppm: qt: 2H; 2.7 ppm: s: 3H; 2.85 ppm: s: 3H; 3.0 ppm: q: 2H; 4.4−4.6 ppm: m: 2H; 7.1 ppm: t: 1H; 7.3 ppm: d: 1H; 7.9 ppm: d: 1H; 12.3 ppm: s: 1H
Ｂ）6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド
前工程で得られた酸（0.84 g）を、DCE（35 ml）中のトリエチルアミン（0.925 ml）、フェンチルアミン塩酸塩（0.42 g）およびPyBOP（1.15 g）と混合する。反応媒体を1時間で100℃に上げ、DCMで希釈し、KHSO4/K2SO4緩衝液、次いでH2O、10％ NaOH、そして最後にNaClで洗浄する。生成物をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。得られた粗生成物を、DCM/MeOH混液(99/1; v/v)で溶出するシリカクロマトグラフに付す。所期の化合物（0.52 g）を得る。M.p. = 150−154℃
実施例１、工程Ａ（製造例１）、実施例２、工程Ａ（製造例２）および実施例４、工程Ａ（製造例３）に記載の方法を行うことによって、以下の表に記載の式（II）の中間体の酸を製造した：
表１
Figure 2006509781
Figure 2006509781
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物性を示す。この表において、Meはメチル基を表し、t−Buはt−ブチル基を表す。
表２
Figure 2006509781
Figure 2006509781
Figure 2006509781
本発明による化合物を、薬理学的分析の対象とした。
本発明による化合物は、受容体がヒト受容体であってもネズミ受容体であっても、カンナビノイド（CB2）受容体に対してインビトロで優れた親和性を示し、カンナビノイド（CB1）受容体に対してインビトロで明らかにより低い親和性を示した。
結合親和性分析を、Devaneら (Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605−613)により記載された試験条件に従って、CB1受容体(Matsudaら、Nature 1990, 346, 561−564) およびCB2 受容体 (Munroら、Nature 1993, 365, 61−65) が発現される細胞株から誘導されるメンブランを用いて行った。
ヒト受容体に関して、Ki（阻害定数）の形で表されるCB2カンナビノイドに対するインビトロ親和性は10-7 Mより低く、CB1受容体の親和性のCB2受容体の親和性に対する割合は少なくとも100である。
さらに、本発明による化合物は、カンナビノイドCB1受容体に対してインビトロでヒトカンナビノイドCB2受容体に対して特異的にアゴニストのように振るまい；それらはアデニレートシクラーゼを阻害することによって、フォルスコリン（forskolin）で刺激された細胞中のcAMPの生成を低減させる。これらの分析は、マツダら（Nature 1990, 346, 561−564）により記載された試験条件に従って行われた。
したがって、本発明による化合物は、カンナビノイドCB2受容体に関して選択的アゴニスト活性を有すると考えられる。
本発明による化合物、またはそれらの可能な塩も、それらが静脈内または経口投与されるとき、マウスの脾臓に存在するカンナビノイドCB2受容体に対して、インビボで親和性を有する。これらの活性は、エクスビボ[3H]−CP 55940結合試験の手段によって実証された。これらの分析は、M. Rinaldi−Carmonaら（Life Sciences, 1995, 56, 1941−1947）により記載された試験条件に従って行われた。
それゆえ、本発明による化合物は、医薬、特にカンナビノイドCB2受容体アゴニストである医薬を製造するために用いられ得る。
したがって、もう一つの観点によれば、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
これらの医薬は臨床、特に以下の症状の治療および予防に使用される：
自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化、穀粉症、糸状体腎炎、移植拒絶反応、形質細胞ラインに影響を及ぼす疾患；アレルギー性疾患：遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎；寄生性、ウイルス性または細菌性感染病：AIDS、髄膜炎；
炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、強直性脊椎関節炎、未分化脊椎関節炎、痛風、血管炎、甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、炎症性腸疾患（IBD）および過敏性腸症候群（IBS）；
骨粗鬆症；疼痛：炎症型慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性末梢疼痛；眼球障害；高眼圧症、緑内障；呼吸器系障害：気道障害、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気腫；中枢神経系疾患および神経変性疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、癲癇、精神病、鬱病、脊髄損傷；偏頭痛、目眩、嘔吐、嘔気、特に化学療法に伴う嘔気；心疾患、特に高血圧、動脈硬化、心臓発作、心臓虚血；腎臓虚血；癌：良性皮膚腫瘍、癌性腫瘍および乳頭腫、肺癌および小細胞肺癌、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚に起因する腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、神経外胚葉腫瘍、悪性髄膜炎、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫；胃腸疾患、肥満病、免疫系障害、特に自己免疫疾患：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織疾患またはコネクティヴィティス(connectivitis)、接触性皮膚炎、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群；肝硬変および慢性肝硬変。
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも一つの化合物、または該化合物の水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤も含む。
賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに投与され得る。
好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与の形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸投与の形態およびインプラントを含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
経口投与されるとき、1回以上服用される場合、有効成分の1日あたりの投与量は0.01〜20 mg/kgに達してもよい。
より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合があり得る；そのような用量は、本発明の範囲外ではない。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、または水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006509781
     （式中、
    −R1は
    ・C3−C10アルキル；
    ・置換されていないか、またはメチル基で1回以上置換されたC5−C10炭素環式基
    を表し；
    −R2は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R4は水素もしくはハロゲン原子、または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R5は(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
    −Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
    −nは2または3である）
    に相当する化合物、およびその水和物または溶媒和物の形態にある化合物。
  2. −R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルまたはビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルを表し；
    −R2が水素またはメチルを表し；
    −R3が塩素、フッ素もしくは臭素原子、またはメチル基を表し；
    −R4が水素、塩素もしくはフッ素原子、またはメチル基を表し；
    −R5がメチルを表す；
    ことを特徴とする化合物、およびその水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 7−クロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−[(1S)−エンド−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、
    6,7−ジクロロ−2−メチル−1−[3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド、および
    7−クロロ−2−メチル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インドール−3−カルボキサミド；
    から選択されることを特徴とする化合物、およびその水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の化合物。
  4. 式：
    Figure 2006509781
     （式中、R2、R3、R4、R5、Xおよびnは式（Ｉ）について定義されたとおりである）
    のインドール−3−カルボン酸の官能性誘導体を、式R1NH2（III）のアミンで処理することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  5. 式：
    Figure 2006509781
     （式中：
    −R1は
    ・C3−C10アルキル；
    ・置換されていないか、またはメチル基で１回以上置換されたC5−C10炭素環式基
    を表し；
    −R2は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R3はハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R4は水素もしくはハロゲン原子、または(C1−C4)アルキル基を表し；
    −R5は(C1−C4)アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
    −Xは硫黄原子、−NHSO2−基または−SO2−基を表し；
    −nは2または3である）
    の化合物およびそれらの塩ならびにC1−C6アルキルエステルおよびベンジルエステル。
  6. 式（II）
    （式中：
    −R2は水素原子またはメチル基を表し；
    −R3は塩素または臭素原子を表し；
    −R4は水素もしくは塩素原子、またはメチル基を表し；
    −R5はメチル基を表し；
    −Xは硫黄原子または−NHSO2−基を表し；
    −nは3である）
    の請求項５に記載の化合物およびそれらの塩ならびにC1−C6アルキルエステルおよびベンジルエステル。
  7. 請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
  8. 請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、疼痛、癌、胃腸疾患および肥満病の治療および予防を目的とした医薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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