JP2008516932A - アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体 - Google Patents

アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008516932A
JP2008516932A JP2007536214A JP2007536214A JP2008516932A JP 2008516932 A JP2008516932 A JP 2008516932A JP 2007536214 A JP2007536214 A JP 2007536214A JP 2007536214 A JP2007536214 A JP 2007536214A JP 2008516932 A JP2008516932 A JP 2008516932A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chlorophenyl
bis
methyl
azetidin
quinol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007536214A
Other languages
English (en)
Inventor
ミユテイ，ステフアンヌ
ラビーニユ，ミシエル
グロンダール，リユツク
マルパール，ジヨエル
リエケ−ザツプ，ヨルグ
クロク，ベロニク
Original Assignee
アバンテイス・フアルマ・エス・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アバンテイス・フアルマ・エス・アー filed Critical アバンテイス・フアルマ・エス・アー
Publication of JP2008516932A publication Critical patent/JP2008516932A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イル−メチルスルホンアミドおよびこれのジクロロ水和物およびＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチルスルホンアミドなど、アゼチジン誘導体の調製のための新規な方法に関する。

Description

本発明は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびこの二塩酸塩、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドなどのアゼチジン誘導体調製のための方法に関する。
塩基形の生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、国際公開第０１／６４６３４号特許出願において記載されており、これはカンナビノイド受容体、特にＣＢＩ型の受容体に高い親和性を有することが知られており、それ故、中枢神経系、免疫系、心臓血管または内分泌腺系あるいは呼吸器官系に影響する疾患、および生殖障害の治療および予防に有用である。したがって、この化合物は、統合失調症、不安症、うつ病、てんかん、神経変性、小脳および脊髄小脳疾患を含む精神病、認識障害、頭部損傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、偏頭痛、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏症、レイノー病、振戦、強迫神経症、老人性痴呆症、胸腺疾患、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬物誘導性運動機能障害、失調、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、ぜんそく、摂食障害（過食症または拒食症）、肥満症、記憶障害の治療および予防において、慢性治療およびアルコールまたはドラッグ（例えば、オピオイド、バルビツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピンなど）の乱用からの離脱において鎮痛剤、または麻酔薬もしくは非麻酔薬の鎮痛作用の促進剤として有用である。
本発明は、大量生産に適合する、生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを合成するための方法の開発に関する。この製造方法は、シリカ上のクロマトグラフィーによる中間体または完成製品のすべての精製ステップおよびすべての単離をせずに済ませ、結晶化技術の使用を可能にする。
また本発明は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の、中枢神経系、免疫系、心臓血管または内分泌腺系あるいは呼吸器官系に影響する疾患、および生殖障害の治療および予防のための使用に関する。したがって、この化合物は、統合失調症、不安症、うつ病、てんかん、神経変性、小脳および脊髄小脳疾患を含む精神病、認識障害、頭部損傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、偏頭痛、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏症、レイノー病、振戦、強迫神経症、老人性痴呆症、胸腺疾患、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬物誘導性運動機能障害、失調、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、ぜんそく、摂食障害（過食症または拒食症）、肥満症、記憶障害の治療および予防のための使用、慢性治療およびアルコールまたはドラッグ（例えば、オピオイド、バルビツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピンなど）の乱用からの離脱における鎮痛剤、または麻酔薬もしくは非麻酔薬の鎮痛作用の促進剤としての使用、メタボリックシンドローム、内臓型肥満およびレボドパ誘発運動障害の治療における使用をしてもよい。
国際公開第０１／６４６３４号特許出願は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを合成する一般的方法について記載している。
「アリール」という用語は、フェニール、ナフチルまたはインデニール基を表し、これらアリール基は、１つまたは複数のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、アミド、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルでもって、非置換または置換されている。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環を表し、これらヘテロアリール基は、場合によってハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルでもって非置換または置換されている。
国際公開第０１／６４６３４号特許出願は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドに対して共通の中間体、すなわち１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−オールおよびＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドから開始されるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成について記載している。これらの生成物は、１回または複数回のシリカ上のクロマトグラフィー処理および／または結晶化の後に得られる。
本発明は、クロマトグラフィーをせずに生成物の高純度を可能にする単離方法を用いて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドをスケールアップのために合成する方法における改良に関する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に関するこの新規の合成は、ＴＨＦに代えてトルエン中において行い、シリカ上でのクロマトグラフィー溶媒の変更、有機溶液の脱水用生成物上での静的乾燥（共沸蒸留で代替）を省略することで方法の簡素化を可能にし、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、予めカラムクロマトグラフィーをせずに、イソプロパノールから直接結晶化することを可能にする。
本発明は、新規な生成物の新規塩Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩を得ることも可能にした。この塩Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩は、イソプロパノール中の塩酸存在下、好ましくはイソプロパノール中の５〜６Ｎ塩酸存在下において得られる。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド７およびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド９の生成は、合成スキーム（Ｉ）に従って実施される。
Figure 2008516932
合成スキーム（Ｉ）に記載した手順によれば、Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド２は、テトラヒドロフラン中のナトリウムボロヒドリドの存在下、次いで硫酸存在下でのアセトニトリルの存在下、４，４’−ジクロロベンゾフェノン１から得られる。
１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミンは、塩酸およびブタノールの存在下、Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド２から得られ、塩酸塩３の形で単離される。
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩４は、エタノールおよび重炭酸ナトリウムの存在下、次いで臭化水素酸の存在下トルエン中において、エピブロモヒドリンおよび［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩３から調製される。
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩４を使用する利点は、タイプ５または８のＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを、トルエン中のトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールと反応させることによって、アゼチジンの位置３において鎖を多様化できることである。国際公開第０１／５４６３４号に、使用する溶媒は、ＤＥＡＤを含む還流ＴＨＦであると一般的に記載されている。４０℃と６０℃の間、優先的には５０℃と６０℃の間の温度のトルエンが好ましく、このトルエンにより、特にＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドに関して、クロマトグラフィーのステップを省略できることが、今や判明した。反応が完了したとき、トルエン／イソプロパノール共沸蒸留によってトルエンを除去することが可能であり、これによってＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの結晶化が、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を生ずることなく行われる。したがって、この改良は、クロマトグラフィーによる精製ではこれまで実現していない、このような生成物の大規模製造を想定することを可能にする。
本発明は、
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを生成し、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成法を得ることを可能にした。
本発明は、
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドと反応させてＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを生成すること（反応は、４０℃と６０℃の間において行われることが好ましい。）、および次いで
ｂ）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを（好ましくはイソプロパノール中の塩酸存在下において）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩に転換して、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の合成を得ることを可能にした。
本発明は、トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドを生成し、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド９の合成を得ることも可能にした。
本発明を、以下の合成実施例において説明する。
スキーム（Ｉ）によるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびこの中間体の調製：
中間体Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドの調製
０．８７ｇのホウ化水素ナトリウムおよび４０ｍｌのＴＨＦを、機械式攪拌機、温度計、２５ｍｌの等圧化滴下ロートおよび蒸留塔を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに入れ、６５±５℃とする。次いで、１２０ｍｌのＴＨＦに溶解した２０ｇの４，４’−ジクロロベンゾフェノンを攪拌しながら加える。１６．５ｍｌのメタンスルホニルクロリドを、得られた溶液に６０分間にわたって加える。反応塊の温度を、さらに１時間６５±５℃に維持する。反応が完了したとき、反応塊を２０±５℃に冷却し、次いで８４ｍｌのモル塩酸溶液を加える。水相を除去し、次いで有機相を７０±５℃に加熱して、約１００ｍｌのＴＨＦを蒸留により除去する。１２０ｍｌのアセトニトリルを反応塊に加え、５０±５℃に予備冷却する。次いで反応媒体の温度を８０±５℃とし、約１００ｍｌを留去する。次いで、８．５ｍｌの純水に溶解した１５．３ｇの９５％硫酸を３０分間にわたって加える。温度を、３〜４時間にわたって８０±５℃に維持する。反応が完了したとき、３００ｍｌの純水を７０±５℃において反応塊に加え、次いで得られた混合物を冷却し、５０±５℃において３０〜４０分間（結晶化の開始が観察されるまで）維持する。次いで、媒体を５〜１０℃に冷却する。次いで懸濁液をろ過する。次いでケーキを、３０ｍｌの純水で洗浄し、吸引ろ過し、真空（４０〜４５℃／５ｍｍＨｇ）下、オーブン中で恒量に達するまで乾燥する。
このようにして、２３．３ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドを収率９１．１％で得る。
中間体１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩の調製
７８．３ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド、２００ｍｌのｎ−ブタノールおよび２３５ｍｌの純水を、機械式攪拌機、温度計、２５０ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている２リットルの反応容器に入れる。次いで、２１４ｍｌの３６％塩酸を、温度２０±５℃において、滴下ロートを介して１５分間にわたって加える。次いで反応塊の温度を、１０〜１５時間にわたって９０±５℃に維持する。反応が完了したとき、２００ｍｌの純水を反応塊に注ぐ。次いで媒体の温度を１００±５℃とし、約５５０ｍｌを留去する。さらに２００ｍｌの純水を加えて蒸留を再開し、約１００ｍｌを留去する。次いで反応媒体を、３〜４時間かけて自然に２０±５℃へと冷却する。このようにして得られた懸濁液を５±５℃に冷却し、次いでろ過する。次いでケーキを８０ｍｌの純水で洗浄して吸引ろ過し、オーブン中で真空（４０〜４５℃／５ｍｍＨｇ）下、恒量に達するまで乾燥する。
このようにして、７４．１ｇの１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩を、収率９６％で得る。
中間体１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩の調製
２０ｇの１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩、１２０ｍｌのエタノールおよび１２．２ｇの炭酸水素ナトリウムを、機械式攪拌機、温度計、２５ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている１リットルの反応容器に入れる。反応塊を８０±５℃において１時間加熱し、次いで５５±５℃に冷却する。１６．７ｇのエピブロモヒドリンを滴下ロートを介して３０分間にわたって加え、反応塊を５５±５℃において４〜５時間維持し、次いでさらに４〜５時間還流する。反応が完了したとき、反応媒体の温度を３０±５℃に下げて、１００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌの純水を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで水相を除去する。次いで有機相を５０ｍｌの純水で２回洗浄する。４ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を、得られた有機相に加え、混合物を約３０分間結晶化の開始が観察されるまで攪拌する。次いで懸濁液を１０±５℃に冷却してろ過する。次いでケーキを１５ｍｌのトルエンで３回洗浄し、吸引ろ過し、真空（５０〜５５℃／１０ｍｍＨｇ）下、オーブン中で恒量に達するまで乾燥する。
このようにして、２２．６ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、収率８３．９％で得る。
Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドの調製
１５０ｇの６−アミノキノリン、３０００ｍｌのジクロロメタンおよび９０．５ｇのピリジンを、機械式攪拌機、２５０ｍｌの添加用ロートおよび窒素導入口を備えた５リットルの三つ口丸底フラスコに入れる。透明な黄色溶液を得る。反応媒体を攪拌し、５±２℃に冷却する。
１２３．９ｇ、すなわち１．０６当量のメタンスルホニルクロリドを、５±２℃において３０分間かけて加える。
媒体は濃い赤色に変わり、添加終了時に媒体の温度は１２℃である。
添加終了から１０分後、まだ５±２℃において、反応媒体は突然濃密になる（不均一なピンク色の反応媒体）。
添加終了から１５分後、冷却槽を取り除いて混合物を室温に温める。媒体は濃密になり、次いで４５０ｍｌのジクロロメタンを加える。媒体は攪拌しやすくなる。室温において、約２４時間の接触時間後に反応の終点が得られる。混合物を１４±２℃に冷却し、４９９ｍｌの水道水を５分間にわたり加える。次いで、４０８ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムを３０分にわたり加える。水酸化ナトリウムの添加は幾分発熱性で、４℃の上昇が起こる。
水酸化ナトリウム添加の終了時のｐＨは１２でなければならないが、そうでない場合はさらに水酸化ナトリウムを加えてこの値にする。
相を沈降によって分離する。透明な黄色の２相が得られる。水相を３００ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄する。水相を１４±２℃に冷却する。６Ｎ塩酸を３０分間かけて加える。塩酸を最初数ｍｌ加えたときから濃密な黄色沈殿が観察される。添加後、赤色溶液が突然沈殿する。混合物を１０℃においてさらに３０分間攪拌し、次いで放置して室温に温める。９９０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム水溶液を、室温において３０分間かけて加える。添加の終了時に、ｐＨは８と９の間でなければならないが、もしそうでない場合は調節する必要がある。発泡性の濃密なピンク色媒体が得られる。混合物を室温において一夜攪拌し、次いで２±２℃において１時間冷却し、次いでろ過する。
ろ液を１５０ｍｌの水道水で３回すすぎ、ピンク色の固体を真空（１００ｍｍｂａｒ）下、３５℃のオーブンに入れて、恒量にする。１８２．８ｇのＮ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドが得られ、これは収率８０．６％である。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中：３．１２（ｓ，３Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（広幅ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの調製
２９９．４ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩、１３０．８ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび３リットルのトルエンを、機械式攪拌機、温度計、２５０ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている５リットルの反応容器に入れる。懸濁液が得られる。
混合物を、５０℃において攪拌しながら均一な２相媒体が得られるまで１時間３０分加熱する。２相を沈降によって分離する。塩基性水相を、３００ｍｌのトルエンで再抽出する。有機相を一緒にして、１１３８ｍｌの脱イオン水で２回洗浄する。微量の水分を除去するためにトルエン相を蒸留する。７３０ｍｌのトルエン／水混合物を、１５５ｍｂａｒの下、５７℃において留去する。２２４．２ｇのトリフェニルホスフィンおよび１７９．９ｇのＮ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドを、２０±２℃において一度に反応媒体に加え、その後７００ｍｌのトルエンを加える。オレンジ色の懸濁液を得る。反応媒体を５０±２℃に加熱する。
１７８．５ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、１時間にわたって加える。反応は発熱反応であるので、添加終了時の反応媒体の温度は、５４±２℃である。赤色の溶液が得られる。加熱をさらに１時間３０分、５４±２℃において継続する。加熱を止めて、反応の終点を確認するために、ＨＰＬＣモニタリングを実施する。混合物を、１５００ｍｌの脱イオン水で２回洗浄する。２３３０ｍｌのトルエン／水混合物を、１７３ｍｂａｒの下５９±２℃において留去する。蒸留を止めて、さらに３リトルのイソプロパノールを加える。蒸留を継続する。２７００ｍｌのトルエン／イソプロパノール混合物を、１９２ｍｂａｒの下、４４±２℃において留去する。蒸留を止めて、イソプロパノール中のトルエン含有率をチェックする（１０％容量／容量を超えてはならない）。２６００ｍｌのイソプロパノールを、攪拌しながら加え、その間反応媒体の温度を４４℃に維持する。加熱を止めて、３１±２℃において結晶化シードを加える。混合物を一夜ゆっくりと攪拌しながら室温に冷却する。
１８±２℃において１８時間攪拌した後、クリーム〜オレンジ色の懸濁液を得る。反応媒体を１３±２℃に１時間冷却し、次いでろ過し、ケーキをスラリー化し、次いで予め１０±２℃に予備冷却したイソプロパノール３８１ｍｌで２回すすぐ。得られた混合物を吸引ろ過し、真空下３５±２℃において恒量に達するまで乾燥する。１７８．１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを得る。すなわち、収率は４５％である。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中：
２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；７．３１（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の調製
３５１．５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、２０±２℃において、機械式攪拌機、５００ｍｌの添加用ロートおよび窒素導入口を備えた３リットルの三つ口丸底フラスコに入れ、その後１７６０ｍｌのメタノールを加える。反応媒体を、５０±２℃に加熱する。３０２ｍｌのイソプロパノール中の塩酸溶液（新たに滴定した４．９Ｎ）を５分間にわたり加える。発熱性は観察されていない。イソプロパノール中の塩酸溶液を加えた後、暗黄色の溶液を得る。
加熱を止める。結晶化シードを３０±２℃において加える。混合物を１８時間かけて室温に温める。室温における１８時間の接触時間後、ベージュ色の微細懸濁液を得る。
反応媒体を５±２℃に冷却する。この温度において１時間保持する。得られた混合物を、焼結ロートを通してろ過する。生成物を、５±２℃に予備冷却した３５０ｍｌのメタノールで２回洗浄する、得られた生成物を、オーブン中１０ミリバールの真空下６０℃において恒量になるまで乾燥する。
このようにして、３２２．９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩（白色の結晶性粉末）を得る。すなわち収率は８０％である。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の融点は、１２５℃である。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中と７５％−２５％配座異性体の混合物：３．１２（ｓ，２．２Ｈ）および３．３０（ｓ，０．８Ｈ）；３．９２〜４．２３（ｍ，４Ｈ）；５．２２（ｍ，０．７Ｈ）および５．６０（ｍ，０．３Ｈ）；５．９９（広幅ｍ，０．７Ｈ）および６．２６（広幅ｍ，０．３Ｈ）；７．４７（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．７２（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．９５〜８．０９（ｍ，２Ｈ）；８．２５（広幅ｓ，０．７Ｈ）および８．３８（広幅ｓ，０．３Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（広幅ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２（広幅ｍ，０．３Ｈ）および１３．５（大広幅ｍ，０．７Ｈ）。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製。中間体１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩の調製は、実施例１と共通である。
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
１４．０ｋｇの３，５−ジフルオロアニリンおよび５６リットルのＴＨＦを、反応容器に充填する。９．６ｋｇのピリジンを、攪拌した溶液に加える。反応媒体を０℃に冷却し、１３．１０ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、その間温度を０〜１０℃に１時間３０分維持する。メタンスルホニルクロリド添加の終了時、反応媒体を２５℃において２時間加熱する。２９リットルの脱イオン水、次いで６．６ｋｇの塩酸（３０％ｗ／ｗ）を反応媒体に加える。６０リットルの溶媒を、外部浴を１００℃に維持して大気圧において留去し、次いで反応媒体を２０℃に冷却する。得られた懸濁液をろ過し、固形物を合計２０リットルの脱イオン水で洗浄する。固形物を、真空（２０ｍｂａｒ）下、４０℃において水分含有量が０．５％未満となるまで乾燥する。このようにして１９．４８ｋｇ（８７％）の微黄色結晶性固体を得る（ｍ．ｐ．：１２１℃）。
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３．５−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド
６．６６ｋｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩、８４リットルのトルエンおよび２８リットルの脱イオン水を反応容器に投入する。３．４６ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（３０％ｗ／ｗ）をこの混合物に加える。反応媒体を、４５℃において１時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、沈降によって相分離した後、有機相を回収し、２８リットルの脱イオン水で３回洗浄する。有機相を、４．８７ｋｇのトリフェニルホスフィンおよび３．５０ｋｇのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドを投入した反応容器に加える。次いで１６リットルの溶媒を、真空下３６℃の外部浴を用いて留去する。反応媒体を５０℃に加熱する。次いで、３．９６ｋｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を１時間にわたり加え、５０℃において加熱をさらに１時間継続する。５４リットルの溶媒を、５５℃の外部浴を用いて真空下留去し、次いで１００リットルの２−プロパノールを反応媒体に加え、その後６０リットルの溶媒を、９０℃の外部浴を用いて大気圧下留去する。反応媒体を２０℃に冷却し、この温度において２時間攪拌する。予期した生成物が、反応媒体中に結晶化する。これをろ過し、固形物を２−プロパノールで２回洗浄する（２×１０リットル）。得られた固形物を、１１２リットルの２−プロパノールの存在下反応容器に入れ、反応媒体を透明な溶液が得られるまで還流する。この溶液を、８０℃に予熱したフィルターを通してろ過する。予期された生成物が、２０℃への冷却の間に結晶化する。結晶化を１２〜２４時間継続する。生成物をろ過し、１０リットルの２−プロパノールで３回洗浄する。固形物を真空（３２およびバール）下、５０℃において乾燥する。
収量：５．７２ｋｇ（６８％）の微黄色結晶性固体（ｍ．ｐ．：１５９℃）。

Claims (15)

  1. 新規な生成物、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩。
  2. その融点が１２５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  3. イソプロパノール中の塩酸溶液から結晶化されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
  4. ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを生成すること、および次いで
    ｂ）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩に転換し、これを単離すること
    を特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の合成方法。
  5. ステップａ）が、４０℃と６０℃の間の温度において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. ステップａ）が、５０℃と６０℃の間の温度において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  7. ステップｂ）が、イソプロパノール中のＨＣｌの存在下において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  8. 前記イソプロパノールが、５Ｎから６Ｎ濃度の塩酸を有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
  9. ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを生成し、これを単離すること
    を特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成方法。
  10. 医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
  11. メタボリックシンドローム治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
  12. アルツハイマー病治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
  13. 統合失調症治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
  14. レボドパ誘発運動障害治療用医薬を製造するためのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
  15. 肥満症治療用医薬を製造するためのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
JP2007536214A 2004-10-14 2005-10-10 アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体 Pending JP2008516932A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0410844A FR2876688B1 (fr) 2004-10-14 2004-10-14 Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
PCT/FR2005/002490 WO2006040465A2 (fr) 2004-10-14 2005-10-10 Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008516932A true JP2008516932A (ja) 2008-05-22

Family

ID=34954419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007536214A Pending JP2008516932A (ja) 2004-10-14 2005-10-10 アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7687493B2 (ja)
EP (1) EP1805167A2 (ja)
JP (1) JP2008516932A (ja)
KR (1) KR20070063544A (ja)
CN (1) CN101039931A (ja)
AR (1) AR051390A1 (ja)
AU (1) AU2005293454A1 (ja)
BR (1) BRPI0516507A (ja)
CA (1) CA2583992A1 (ja)
EA (1) EA011408B1 (ja)
EC (1) ECSP077332A (ja)
FR (1) FR2876688B1 (ja)
IL (1) IL181904A0 (ja)
MA (1) MA29513B1 (ja)
MX (1) MX2007003923A (ja)
NO (1) NO20072192L (ja)
SG (1) SG155193A1 (ja)
TN (1) TNSN07097A1 (ja)
TW (1) TW200630358A (ja)
WO (1) WO2006040465A2 (ja)
ZA (1) ZA200702528B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113045539B (zh) * 2021-03-30 2021-12-07 苏州大学 2-(4,4-二氯-1-(8-喹啉基)-2-氮杂环丁基)羧酸酯衍生物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003525270A (ja) * 2000-03-03 2003-08-26 アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8709887D0 (en) * 1987-04-27 1987-06-03 Univ Alberta Alkyl azodicarboxylates
US5530134A (en) * 1994-09-06 1996-06-25 Synphar Laboratories Inc. Synthesis of anabaseine, salts and derivatives thereof
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
KR100817378B1 (ko) * 2000-08-10 2008-03-27 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 프롤린 유도체 및 그 의약 용도
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003525270A (ja) * 2000-03-03 2003-08-26 アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0516507A (pt) 2008-09-16
FR2876688B1 (fr) 2007-03-16
EA200700840A1 (ru) 2007-08-31
MA29513B1 (fr) 2008-06-02
MX2007003923A (es) 2007-06-07
US7687493B2 (en) 2010-03-30
KR20070063544A (ko) 2007-06-19
ECSP077332A (es) 2007-04-26
IL181904A0 (en) 2007-07-04
US20070270463A1 (en) 2007-11-22
WO2006040465A2 (fr) 2006-04-20
AR051390A1 (es) 2007-01-10
CN101039931A (zh) 2007-09-19
TNSN07097A1 (fr) 2008-06-02
EP1805167A2 (fr) 2007-07-11
TW200630358A (en) 2006-09-01
NO20072192L (no) 2007-04-27
EA011408B1 (ru) 2009-02-27
ZA200702528B (en) 2008-07-30
FR2876688A1 (fr) 2006-04-21
WO2006040465A3 (fr) 2006-08-10
AU2005293454A1 (en) 2006-04-20
SG155193A1 (en) 2009-09-30
CA2583992A1 (fr) 2006-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6566356B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
JP4883867B2 (ja) アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造
KR100813740B1 (ko) 3-아미노아제티딘 유도체, 신규 유도체 및 이의 제조방법
JP4723514B2 (ja) Ｃｂ１受容体親和性を有するｎ’−（１，５−ジフェニル−１ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミドの誘導体
JP2005517655A (ja) Ｃｂ１アンタゴニストとしての５，６−ジアリール−ピラジン−２−アミド誘導体
SK12452002A3 (sk) Azetidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
JP2006513197A (ja) ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療用途
JP2008525388A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン（アミド、スルホンアミド、カルバミン酸及び尿素）誘導体
JP4617292B2 (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
KR20110117215A (ko) ５-원 헤테로시클릭 화합물의 아자스피라닐-알킬카르바메이트의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도
AU2009229026A1 (en) Azetidine-derived compounds, preparation method therefor and therapeutic use of same
JPH05221982A (ja) ４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用
JP5460614B2 (ja) アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用
JP2009518452A (ja) ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用
US20130059838A1 (en) Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2002509135A (ja) 神経細胞カルシウムチャンネルの活性の調節剤としてのアミノスルホニルベンズアミド誘導体
JP2008516932A (ja) アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
KR20070063540A (ko) Ｎ-(1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일)-ｎ-페닐-메틸술폰아미드의 유도체의 제조를 위한 방법 및 중간체
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU692361B2 (en) Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines
TWI378922B (en) A pyrazole compound
WO2006030931A1 (ja) Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体
JP2011530576A (ja) アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用
TW201206889A (en) Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110913

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120221