KR20070063544A - 아제티딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 생성물, 방법 및중간체 - Google Patents

아제티딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 생성물, 방법 및중간체 Download PDF

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KR20070063544A
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스떼판 뮈띠
미쉘 라빈
뤽 그롱다르
조엘 말빠르
요에르크 리케-자프
베로니끄 크로끄
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아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 아제티딘 유도체, 예를 들어 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 그의 디히드로클로라이드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
아제티딘 유도체, 대규모 생산

Description

아제티딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 생성물, 방법 및 중간체 {NOVEL PRODUCT, METHOD AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF AZETIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 아제티딘 유도체, 예를 들어 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 그의 디히드로클로라이드, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 염기 형태의 생성물 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드는 특허 출원 WO 01/64634에 설명되어 있으며, 칸나비노이드 수용체, 특히 CB1 유형의 수용체에 높은 친화력을 가지는 것으로 알려져 있어서 중추 신경계, 면역계, 심혈관계 또는 내분비계 또는 호흡계에 영향주는 장애, 및 생식 장애를 치료하고 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 화합물은 진통제 또는 마약 및 비-마약 약물의 진통 활성 강화제로서, 정신병, 예를 들어 정신분열증, 불안 장애, 우울증, 간질, 신경퇴행, 대뇌 및 척수소뇌 장애, 인지 장애, 두부 손상, 공황 발작, 말초신경병증, 녹내장, 편두통, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 레이노 질환, 떨림증, 강박반응성 장애, 노인 치 매, 가슴샘 장애, 투렛 증후군, 지연 운동이상증, 양극성 장애, 암, 약물 유도성 운동 장애, 근육긴장이상, 내독소혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 고혈압, 불면증, 면역 질환, 다발성 경화증, 구토, 천식, 식이 장애(대식증 또는 식욕부진), 비만, 기억 장애를 치료하거나 예방하는데, 만성 치료 및 알코올 또는 약물(예를 들어, 아편유사제, 바르비투레이트, 대마, 코카인, 암페타민, 펜시클리드, 환각제 또는 벤조디아제핀) 남용을 중단시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 생성물 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드를 합성하는 방법의 개발에 관한 것이며, 이는 대규모 생산에 적합하다. 본 생산 방법은 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의한 중간체 또는 최종 생성물의 모든 정제 단계 및 단리를 생략할 수 있게 하고, 결정화 기법을 사용할 수 있게 하였다.
본 발명은 또한, 중추 신경계, 면역계, 심혈관계 또는 내분비계 또는 호흡계에 영향주는 장애 및 생식 장애를 치료하고 예방하는 데 있어서의, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 화합물은 대사성 증후군, 내장 비만 및 레보도파 유도 운동이상증을 치료하는데 있어서의 진통제 또는 마약 및 비-마약 약물의 진통 활성 강화제로서, 정신병, 예를 들어 정신분열증, 불안 장애, 우울증, 간질, 신경퇴행, 대뇌 및 척수소뇌 장애, 인지 장애, 두부 손상, 공황 발작, 말초신경병증, 녹내장, 편두통, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 레이노 질환, 떨 림증, 강박반응성 장애, 노인 치매, 가슴샘 장애, 투렛 증후군, 지연 운동이상증, 양극성 장애, 암, 약물 유도성 운동 장애, 근육긴장이상, 내독소혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 고혈압, 불면증, 면역 질환, 다발성 경화증, 구토, 천식, 식이 장애(대식증 또는 식욕부진), 비만, 기억 장애를 치료하거나 예방하는데, 만성 치료 및 알코올 또는 약물(예를 들어, 아편유사제, 바르비투레이트, 대마, 코카인, 암페타민, 펜시클리드, 환각제 또는 벤조디아제핀) 남용을 중단시키는데 사용될 수 있다.
특허 출원 WO 01/64634는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드를 합성하는 일반적인 방법을 설명한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인데닐 라디칼을 나타내며, 이들 아릴들은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시, 포르밀, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CO-알크, 시아노, -COOH, COO알크, 아미드, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬 또는 히드록시알킬로 치환된다. 용어 "헤테로아릴"은 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이소크로마닐, 이소퀴놀릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 티아졸릴 및 티에닐 고리를 의미하며, 이들 헤테로아릴들은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, -COOH, COO알크, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬 또는 히드록시알킬로 치환될 수 있다.
특허 출원 WO 01/64634는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드에 공통적인 중간체, 즉 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 및 N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드로부터 출발하는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드의 합성을 설명한다. 이들 생성물들은 한 번 또는 두 번의 실리카 상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화 후에 얻어진다.
본 발명은 크로마토그래피 없이 고순도의 생성물을 단리할 수 있는 대규모 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 합성 방법의 개선에 관한 것이다. THF 대신 톨루엔 중에서 수행되는, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 관한 신규한 본 합성은 실리카 상에서의 크로마토그래피, 용매 변화, 탈수 생성물에 대한 유기 용액의 정적 건조(이는 공비 증류로 대체됨)를 생략할 수 있게 함으로써 공정을 단순화시킬 수 있고, 컬럼 크로마토그래피 없이 이소프로판올로부터 직접 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 결정화할 수 있게 한다.
본 발명은 또한 신규한 생성물인, 신규한 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드 염을 얻을 수 있게 한다. 이 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미 드 디히드로클로라이드 염은 이소프로판올 중 염산의 존재 하에, 바람직하게는 이소프로판올 중 5-6 N 염산의 존재 하에 얻어진다.
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 (7) 및 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸술폰아미드 (9)의 제조는 하기 반응식 I에 따라 수행된다.
Figure 112007028381351-PCT00001
합성 반응식 I에 설명된 절차에 따르면, N-[비스(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드 (2)는 테트라히드로푸란 중 나트륨 보로히드라이드의 존재 하에, 그리고 나서, 황산 중 아세토니트릴의 존재 하에, 4,4'-디클로로벤조페논 (1)로부터 얻어진다.
1,1-비스(p-클로로페닐)메틸아민은 염산 및 부탄올의 존재 하에 N-[비스(4- 클로로-페닐)-메틸]아세트아미드 (2)로부터 얻어지고, 히드로클로라이드 (3)의 형태로 단리된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드 (4)는 에탄올 및 중탄산나트륨의 존재 하에, 그리고 나서 브롬화수소산 중 톨루엔 중에 에피브로모히드린 및 [비스(4-클로로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (3)으로부터 제조된다.
1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드 (4)를 이용하는 경우의 이점은 톨루엔 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 유형 (5) 또는 (8)의 N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드를 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올과 반응시킴으로써, 아제티딘의 3 위치에서의 사슬을 다양화시킬 수 있다는 것이다. 사용되는 용매가 DEAD와 함께 환류 THF라는 것은 WO 01/64634에 일반적으로 설명되어 있다. 톨루엔은 40 내지 60℃의 온도가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50 내지 60℃이며, 특히 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드에 대한 크로마토그래피 단계를 생략할 수 있게 한다는 것이 이제 발견되었다. 반응이 완결되면, 톨루엔/이소프로판올 공비 증류로 톨루엔을 제거할 수 있고, 그로 인해 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시키지 않으면서 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 결정화된다. 따라서, 이러한 개선은 이전에는 크로마토그래피에 의한 정제를 이용하여 이룰 수 없었던, 그러한 생성물들의 대규모 생산을 고안할 수 있게 한다.
본 발명은
a) 톨루엔 중 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드와 N-(아릴 또는 헤테로아릴)메탄술폰아미드를 반응시켜, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드를 형성하고, 이를 단리하는 것을
특징으로 하는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드 합성 방법을 얻는 것을 가능하게 하였다.
본 발명은
a) 톨루엔 중 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드와 N-퀴놀린-6-일메탄술폰아미드를 반응시켜, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 형성하고 나서(반응은 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 수행됨),
b) N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드로 전환시키고(바람직하게는 이소프로판올 중 HCl의 존재 하에서), 이를 단리하는 것을
특징으로 하는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 합성을 얻을 수 있게 하였다.
본 발명은 또한, 톨루엔 중 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드와 N-(3,5-디플루오로페닐)메탄술 폰아미드를 반응시켜, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메탄술폰아미드를 형성하고, 이를 단리하는 것을 특징으로 하는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메탄술폰아미드 (9)의 합성을 얻을 수 있게 하였다.
본 발명은 하기 합성 실시예들로 예시된다.
실시예 1
반응식 I에 따른 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 및 그의 중간체 제조:
중간체 N-[비스(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드 제조.
0.87 g의 나트륨 보로히드라이드 및 40 ml의 THF를 기계 교반기, 온도계, 25 ml 압력 균등 적하 깔대기 및 증류탑이 장착된 500 ml 3목 플라스크에 위치시키고, 65±5℃로 맞추었다. 그리고 나서, 120 ml의 THF 중에 용해된 20 g의 4,4'-디클로로벤조페논을 교반하면서 첨가하였다. 16.5 ml의 메탄술포닐 클로라이드를 60분에 걸쳐, 얻어진 용액에 첨가하였다. 반응 물질의 온도는 추가적으로 1시간 동안 65±5℃에서 유지하였다. 반응이 완료되면, 반응 물질을 20±5℃로 냉각시키고 나서, 84 ml의 몰 염산 용액을 첨가하였다. 수 상을 제거하고 나서, 유기 상을 70±5℃로 가열하고, 약 100 ml의 THF를 증류 제거하였다. 120 ml의 아세토니트릴을 반응 물질에 첨가하고, 50±5℃로 예비냉각시켰다. 그리고 나서, 반응 매질의 온도를 약 100 ml을 증류시키도록 80±5℃로 맞추었다. 그리고 나서, 8.5 ml의 정제 수 중에 용해된 95% 황산 15.3 g을 30분 동안 도입시켰다. 온도를 3-4시간 동안 80±5℃로 유지시켰다. 반응이 완료되면, 300 ml의 정제수를 70±5℃에서 반응 물질에 첨가하고 나서, 얻어지는 혼합물을 냉각시키고, 30-40분 동안 50±5℃에서 유지시켰다(결정화가 시작되는 것이 관찰될 때까지). 그리고 나서 매질을 5-10℃로 냉각시켰다. 그리고 나서, 현탁액을 여과하였다. 그리고 나서, 케이크를 30 ml의 정제수로 세척하고, 흡입 여과하고, 진공 오븐(40-45℃/5 mmHg)에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켰다.
그에 따라, 23.3 g의 N-[비스(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드가 91.1%의 수율로 얻어졌다.
중간체 1,1-비스(p-클로로페닐)메틸아민 히드로클로라이드의 제조
78.3 g의 N-[비스(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드, 200 ml의 n-부탄올 및 235 ml의 정제수를 기계 교반기, 온도계 및 250 ml 압력 균등 적하 깔대기 및 콘덴서가 장착된 2 리터 반응기에 위치시키고, 그 위에 버블 카운터를 얹었다. 그리고 나서, 214 ml의 36% 염산을 20±5℃의 온도에서 적하 깔대기를 통해 15분 동안 첨가하였다. 그리고 나서, 반응 물질의 온도를 10 내지 15시간 동안 90±5℃에서 유지하였다. 반응이 완료되면, 200 ml의 정제수를 반응 물질에 부었다. 그리고 나서, 매질의 온도를 약 550 ml이 증류되도록 100±5℃로 맞추었다. 200 ml의 정제수를 추가로 첨가하고, 약 100 ml을 증류시키기 위해 증류를 재개하였다. 그리고 나서, 반응 매질을 3-4시간 동안 20±5℃로 자연 냉각시켰다. 그렇게 얻어진 현탁액을 5±5℃로 냉각시키고 나서, 여과하였다. 그리고 나서, 케이크를 80 ml의 정 제수로 세척하고, 흡입 여과하고, 진공 오븐(40-45℃/5 mmHg)에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켰다.
그렇게 해서, 74.1 g의 1,1-비스(p-클로로페닐)메틸아민 히드로클로라이드를 96%의 수율로 얻었다.
중간체 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드의 제조:
20 g의 1,1-비스(p-클로로페닐)메틸아민 히드로클로라이드, 120 ml의 에탄올 및 12.2 g의 탄산수소나트륨을 기계 교반기, 온도계, 25 ml 압력 균등 적하 깔대기 및 콘덴서가 장착된 1 리터 반응기에 위치시키고, 그 위에 버블 카운터를 얹었다. 그리고 나서, 반응 물질을 1 시간 동안 80±5℃에서 가열하고 나서, 55±5℃로 냉각시켰다. 16.7 g의 에피브로모히드린을 적하 깔대기를 통해 30분 동안 도입시키고, 반응 물질을 4-5 시간 동안 55±5℃의 온도에서 유지시키고 나서, 추가적으로 4-5 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 매질의 온도를 30±5℃로 낮추고 나서, 100 ml의 톨루엔 및 100 ml의 정제수를 도입시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 수 상을 제거하였다. 그리고 나서, 유기 상을 50 ml의 정제수로 2회 세정하였다. 4 ml의 48% 브롬화수소산 수용액을 얻어진 유기 상에 도입시키고, 결정이 시작되는 것이 관찰될 때까지 약 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 그리고 나서, 현탁액을 10±5℃로 냉각시키고 나서, 여과하였다. 그리고 나서, 케이크를 15 ml의 톨루엔으로 3회 세척하고, 흡입 여과하고, 진공 오븐(50-55℃/10 mmHg)에서 일정 질량이 될 때까지 건조시켰다.
그렇게 해서, 22.6 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브 로마이드를 83.9%의 수율로 얻었다.
N-퀴놀린-6-일메탄술폰아미드의 제조
150 g의 6-아미노퀴놀린, 3000 ml의 디클로로메탄, 그리고 나서 90.5 g의 피리딘을 기계 교반기, 250 ml 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 장착된 5 리터 3목 둥근 바닥 플라스크 내로 도입시켰다. 투명한 노란색 용액을 얻었다. 매질을 교반하고, 5±2℃로 냉각시켰다.
123.9 g, 즉 1.06 eq.의 메탄술포닐 클로라이드를 5±2℃에서 30분 동안 첨가하였다.
매질은 적혈색으로 변하였고, 첨가가 끝났을 때 매질의 온도는 12℃이었다.
첨가가 끝나고 10분 후, 아직 5±2℃이었고, 반응 매질은 갑자기 진해졌다(불균일하게 분홍색인 반응 매질)
첨가가 끝나고 15분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 매질이 진해지고 나서, 450 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 매질은 더욱 교반가능해졌다. 실온에서 약 24시간의 접촉 시간 후에 반응이 종결되었다. 혼합물을 14±2℃로 냉각시키고, 499 ml의 수돗물을 5분 동안 첨가하였다. 그리고 나서, 408 ml의 5 N 수산화나트륨을 30분 동안 첨가하였다. 수산화나트륨 첨가는 약간 발열성이었다(+4℃).
수산화나트륨의 첨가가 끝났을 때의 pH는 12이어야 하며, 그렇지 않으면 이 값에 이르도록 수산화나트륨을 더 첨가한다.
상들을 방치하여 분리시켰다. 두 개의 투명한 노란색 상들을 얻었다. 수 상을 3x300 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 수 상을 14±2℃로 냉각시켰다. 6 N 염산을 30분 동안 첨가하였다. 처음 몇 ml을 첨가한 때부터, 진한 노란색 침전을 관찰하였다. 첨가 후, 갑자기 붉은색 용액이 침전되었다. 혼합물을 추가적으로 30분 동안 10℃에서 교반하고 나서, 실온으로 가온되도록 두었다. 물 중의 10% 중탄산나트륨 990 ml을 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, pH는 8과 9 사이이어야 하며, 그렇지 않으면, 조정이 이루어질 필요가 있다. 발포성의 진한 분홍색 매질을 얻었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 나서, 1시간 동안 2±2℃로 냉각시킨 후, 여과하였다.
여과액을 3x150 ml의 수돗물로 세정하고, 분홍색 고형물을 35℃의 진공 오븐(100 mmbar) 중에 일정 중량이 될 때까지 위치시켰다. 182.8 g의 N-퀴놀린-6-일메탄술폰아미드를 얻었다(즉, 80.6%의 수율)
Figure 112007028381351-PCT00002
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드의 제조:
299.4 g의 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드, 130.8 ml의 10 N 수산화나트륨 및 3 리터의 톨루엔을 기계 교반기, 온도계, 250 ml 압력 균등 적하 깔대기 및 콘덴서가 장착된 5 리터 반응기에 위치시키고, 그 위에 버블 카운터를 얹었다. 현탁액을 얻었다.
혼합물을 균일한 2상 매질을 얻을 때까지, 1시간 30분 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 상들을 방치시켜 분리하였다. 300 ml의 톨루엔으로 염기성 수 상을 재추출하였다. 유기 상들을 합치고, 1138 ml의 탈염수로 2회 세척하였다. 톨루엔 상을 미량의 물을 제거하기 위해 증류시켰다. 730 ml의 톨루엔/물 혼합물을 155 mbar 및 57℃에서 증류시켰다. 224.2 g의 트리페닐포스핀 및 179.9 g의 N-퀴놀린-6-일메탄술폰아미드를 20±2℃에서 반응 매질에 한 번에 첨가한 후, 700 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 오렌지색 현탁액을 얻었다. 반응 매질을 50±2℃로 가열하였다.
178.5 ml의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 발열성이었고; 첨가가 끝났을 때의 반응 매질의 온도는 54±2℃이었다. 붉은색 용액을 얻었다. 54±2℃에서 1시간 30분 동안 추가로 가열을 계속하였다. 가열을 멈추고, 반응 종결을 확인하기 위하여 HPLC 모니터링을 수행하였다. 혼합물을 1500 ml의 탈염수로 2회 세척하였다. 2330 ml의 톨루엔/물 혼합물을 173 mbar 및 59±2℃에서 증류시켰다. 증류를 멈추고 3 리터의 이소프로판올을 추가로 첨가하였다. 증류를 계속하였다. 2700 ml의 톨루엔/이소프로판올 혼합물을 192 mbar 및 44±2℃에서 증류시켰다. 증류를 멈추고, 이소프로판올 중 톨루엔 함량을 체크하였다(10 % vol/vol을 초과해서는 안 됨). 2600 ml의 이소프로판올을 교반하면서 첨가하는 동안, 반응 매질의 온도를 44℃에서 유지시켰다. 가열을 멈추고, 결정 핵을 31±2℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 천천히 교반하면서 실온으로 냉각시켰다.
18.2℃에서 18시간 동안 교반한 후, 크림-오렌지색 현탁액을 얻었다. 반응 매질을 1시간 동안 13±2℃로 냉각시키고 나서, 여과시키고, 케이크를 슬러리화한 후, 10±2℃로 예비냉각된 이소프로판올 2x381 ml로 세정하였다. 얻어지는 혼합물을 흡입 여과하고, 일정한 질량이 될 때까지 35±2℃에서 진공 건조시켰다. 178.1 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 얻었다(즉, 45%의 수율).
Figure 112007028381351-PCT00003
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 제조
351.5 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 기계 교반기, 500 ml 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 장착된 3 리터 3목 둥근 바닥 플라스크 내에 20±2℃에서 도입시킨 후, 1760 ml의 메탄올을 첨가하였다. 반응 매질을 50±2℃로 가열하였다. 이소프로판올(4.9 N, 새로 적정함) 중 염산 용액 302 ml을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 발열성이 관찰되지 않았다. 이소프로판올 중 염산 용액을 도입시킨 후 암황색 용액을 얻었다.
가열을 멈추었다. 결정핵을 30±2℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 실온에서의 18시간의 접촉 시간을 거친 후, 미세한 베 이지색 현탁액을 얻었다.
반응 매질을 5±2℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 얻어지는 혼합물을 소결 깔대기로 여과하였다. 생성물을 5±2℃로 예비냉각된 메탄올 2x350 ml로 세척하였다. 얻어지는 생성물을 일정한 중량이 될 때까지 60℃에서 10 mmbar의 진공 오븐에서 건조시켰다.
그렇게 해서, 322.9 g의 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드(흰색 결정질 분말)를 얻었다(즉, 수율은 80%).
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 융점: 125°C
Figure 112007028381351-PCT00004
실시예 2
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3.5-디플루오로-페닐)메탄술폰아미드의 제조. 중간체 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드의 제조는 실시예 1과 동일하다.
N-(3.5-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 제조
14.0 kg의 3,5-디플루오로아닐린 및 56 리터의 THF로 반응기를 충전시켰다. 9.6 kg의 피리딘을 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0℃로 냉각시키고, 13.10 kg의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하면서, 1시간 30분 동안 0-10℃ 사이의 온도를 유지하였다. 메탄술포닐 클로라이드의 도입을 끝났을 때, 반응 매질을 2시간 동안 25℃에서 가열하였다. 29 리터의 탈염수, 그리고 나서 6.6 kg의 염산(30% w/w)을 반응 매질에 첨가하였다. 60 리터의 용매를 100℃로 유지된 외부 조(bath)의 존재 중에 대기압 하에서 증류시키고 나서, 반응 매질을 20℃로 냉각시켰다. 얻어지는 현탁액을 여과하고, 고형물을 총 20 리터의 탈염수로 세척하였다. 0.5% 미만의 물 함량이 얻어질 때까지, 고형물을 40℃에서 진공(20 mbar) 건조시켰다. 그렇게 해서, 19.48 kg(87%)의 연노란색 결정질 고형물을 얻었다(m.p.: 121℃).
N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3.5-디플루오로페닐)-메탄술폰아미드
6.66 kg의 1-[비스(4-클로로-페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드, 84 리터의 톨루엔 및 28 리터의 탈염수로 반응기를 충전시켰다. 이 혼합물에 3.46 kg의 수산화나트륨 용액(30% w/w)을 첨가하였다. 반응 매질을 45℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 25℃로 냉각시키고, 방치하여 상들을 분리한 후에 유기 상을 회수하고, 28 리터의 탈염수로 3회 세척하였다. 유기 상을 4.87 kg의 트리페닐포스핀 및 3.50 kg의 N-(3,5-디플루오로페닐)메탄술폰아미드로 충전된 반응기에 첨가하였다. 그리고 나서, 16 리터의 용매를 36℃의 외부 조를 이용하여 진공 하에 증류시켰다. 반응 매질을 50℃로 가열하였다. 그리고 나서, 3.96 kg의 디이소프로필 아 조디카르복실레이트(DIAD)를 1시간에 걸쳐 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 가열을 추가로 계속하였다. 54 리터의 용매를 55℃의 외부 조를 이용하여 진공 하에 증류시키고 나서, 100 리터의 2-프로판올을 반응 매질에 첨가한 후, 90℃의 외부 조를 이용하여 대기압 하에서 60 리터의 용매를 증류시켰다. 반응 매질을 20℃로 냉각시키고, 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 예상되는 생성물이 반응 매질에서 결정화되었으며; 이를 여과하고, 고형물을 2-프로판올로 2회(2x10 리터) 세척하였다. 얻어진 고형물을 112 리터의 2-프로판올이 존재하는 반응기에 위치시키고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 반응 매질을 환류시켰다. 용액을 80℃로 예비가열된 필터를 통해 여과시켰다. 예상되는 생성물이 20℃로 냉각하는 동안에 결정화되었다. 결정화는 12-24시간 동안 계속되었다. 생성물을 여과시키고, 10 리터의 2-프로판올로 3회 세척하였다. 고형물을 50℃에서 진공 건조시켰다(32 mbar).
수율: 5.72 kg(68%)의 연노란색 결정질 고형물(m.p.: 159℃).

Claims (15)

  1. N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드인 신규한 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 융점이 125℃인 것을 특징으로 하는 생성물.
  3. 제1항에 있어서, 이소프로판올 중 염산 용액으로부터 결정화되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. a) 톨루엔 중 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드와 N-퀴놀린-6-일메탄술폰아미드를 반응시켜, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 형성하고, 이어서
    b) N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드를 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드로 전환시키고, 이를 단리하는 것을 특징으로 하는 N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 합성 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 a)가 40 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. 제4항에 있어서, 단계 a)가 50 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  7. 제4항에 있어서, 단계 b)가 이소프로판올 중 HCl의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  8. 제3항에 있어서, 이소프로판올이 5-6 N 농도의 염산을 함유하는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  9. a) 톨루엔 중 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재 하에 1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-올 히드로브로마이드와 N-(아릴 또는 헤테로아릴)메탄술폰아미드를 반응시켜, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드를 형성하고, 이를 단리하는 것을 특징으로 하는, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸술폰아미드의 합성 방법.
  10. 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴 놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
  11. 대사성 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
  12. 알츠하이머 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
  13. 정신분열증 치료용 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
  14. 레보도파 유도 운동이상증 치료용 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
  15. 비만 치료용 약제를 제조하기 위한, N-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-퀴놀-6-일메틸술폰아미드 디히드로클로라이드의 용도.
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