CN104334175A - α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途 - Google Patents

α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及由式I表示的化合物，其为al nAChR的新型正变构调节剂。本申请还公开了通过施用有效量的式I化合物对病症的治疗，所述治疗在哺乳动物中响应于乙酰胆碱对al nAChR的作用增强。

Description

α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途
相关申请
本申请要求2012年5月8日提交的美国序列No.61/644,318的优先权益；于2012年5月8日提交的美国序列No.61/644,411的优先权益；2012年5月11日提交的美国序列No.61/645,935的优先权益；和2013年3月15日提交的美国序列No.61/801,544的优先权益，并通过引用整体并入本文。
背景
本申请的公开内容在药物化学领域。特别地，本申请公开了一类新型化合物，其变构调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)，并且可以用于治疗适于α7nAChR的调节的病症。
α7nAChR属于Cys-环受体的配体门控离子通道超家族。Cys-环超家族包括肌肉和神经元nAChR、5-羟色胺3型(5HT3)、γ-氨基酪酸A(GABAA)、GABAC和甘氨酸受体。α7nAChR是作为内源性正构配体识别乙酰胆碱和胆碱的离子通道，且还在正构位点处结合烟碱。α7nAChR含有5个正构受体位点/受体。根据激动剂应用的浓度和动力学，结合到正构位点的激动剂影响受体功能状态。已经描述了α7nAChR的四种功能状态：一个开放状态和三个闭合状态(静止、快速起效脱敏、缓慢起效脱敏)。不同于激动剂，α7nAChR的变构调节剂不结合正构位点，并且本身不影响离子通道的功能状态。α7nAChR的变构调节剂需要激动剂的存在以激活通道，并进而增强激动剂的作用。在大脑中，神经元的α7nAChR的激活介导了快速突触传递，并通过主要抑制性和兴奋性神经递质、GABA和谷氨酸控制了突触传递。
α7nAChR介导海马神经元中的主要烟碱电流。
α7nAChR最初是从鸡脑文库鉴定为α-银环蛇毒素结合蛋白，其展现出与其它nAChR具有约40％的序列同源性。α7nAChR与其它神经元和肌肉nAChR具有类似功能，诸如五聚体Cys-环受体结构和通道孔的每个亚基衬M2片段，然而当α7的nAChR在爪蟾(Xenopus)卵母细胞中重组时，其展现出同型五聚体结构，这个特征只为α8和α9nAChR共有。在爪蟾卵母细胞中异源表达的同聚α7nAChR是由具有高亲和力的α-银环蛇毒素失活的，而其它的nAChR不是。α7nAChR也已在药理学上被不同类型的由烟碱型激动剂在海马神经元中引发的全细胞电流所识别。当暴露于各种烟碱型激动剂时，通常培养的海马神经元的全细胞记录显示，具有非常短暂的开放时间、高电导率、极高Ca++通透性的IA型电流迅速衰减，并且对甲基牛扁亭碱(MLA)和α-银环蛇毒素阻断敏感。海马神经元中这些烟碱电流的性质响应于由在卵母细胞中表达的α7nAChR所介导的电流。
发明概要
简而言之，本发明一般涉及α7nAChR的变构调节剂，以及它们的制备方法和用途，及含有所述α7nAChR的变构调节剂的药物组合物。更具体地，本发明的变构α7nAChR调节剂是由以下一般结构表示的化合物：
包括其药学上可接受的盐，溶剂化物和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38定义如下。
另外，本发明涉及式I-VII的2H、3H、11C、18F、35S、36Cl、14C和125I标记的化合物和它们作为稳定同位素标记的类似物或作为针对α7nAChR复合物上的结合位点的放射性配体的用途。
本发明还涉及通过施用有效量的如本文所述的式I-VII化合物治疗病症的方法，所述病症在哺乳动物中响应于乙酰胆碱对α7nAChR作用的增强。本发明化合物可用于治疗和/或预防各种病症，包括那些中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)病症。CNS和PNS疾病包括神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，学习、认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆(Lewy Body dementia)，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂，躁狂抑郁症，帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨廷顿氏病(Huntington’s disease)，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤导致的认知缺陷和图雷特综合征(Tourette’s syndrome)。本发明的化合物还可用于治疗(治疗性或预防性)、预防与多巴胺激动剂治疗帕金森病相关的运动障碍，或者延迟其进展。此外，本发明的化合物还可用于治疗疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、肠易激综合征和克罗恩病(Crohn’s disease)。此外，本发明的化合物可用于戒烟治疗(Brunzell等Neuropsychopharm.2011，1-10)，治疗糖尿病(Marrero等JPET,2009,332,173)及治疗时差症(jetlag)。化合物还可用于治疗免疫系统病症、脆性X染色体、自闭症谱系障碍、安格尔曼综合征(Angelman’s syndrome)、雷依氏综合征(Rett syndrome)、普拉德-威利综合征(Prader Willi syndrome)和唐氏综合征(Down’ssyndrome)。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物制剂。此类制剂含有治疗有效量的式I-VII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物及前药与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的另外的实施方案和优点将部分在以下描述中阐述，并且将通过描述而部分显而易见，或者可以通过本发明的实践而得知。本发明的实施方案和优点将可通过随附权利要求中特别指出的要素和组合的方式被意识到和获得。
应当理解，如其要求，对于本发明，前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例和说明性的，而不是限制性的。
详述
在一方面，本发明涉及式I化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中：
R1和R2与它们连接的氮原子合起来一起形成双环杂芳基或部分不饱和的二环杂芳基，其中所述双环杂芳基或部分不饱和的双环杂芳基选自：
且是选自以下的杂芳基：
X1是N或CR4；
X2是N或CR5，但X1和X2不同时为N；
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一者独立地为O、C＝O、S(＝O)m、NR6或CR7R8；
X13是N或CR9；
X14是N或CR10；
X15是N或CR11；
X16是N或CR12；
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
X20是NR6、S(O)m或O；
X21是N或CR16；
X22是N或CR17；
X23是N或CR18；
X24是N或CR19；
X25是NR6、S(O)m或O；
m是0、1或2；
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳烷基、杂芳基烷基、C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基(alkamino)、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基，环烯基氨基、杂环烷基氨基，杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R4和R5、或R6和R16、或R6和R19、或R9和R10、或R10和R11、或R11和R12、或R13和R14、或R14和R15、或R17和R18与它们连接的原子一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5或6元不饱和环或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基，C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
定义
除非本文中特别说明，否则使用的术语的定义是有机合成和药物科学领域中使用的标准定义。
在一方面，针对R1R2N的基团包括：
如本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的卤素基团。
术语“氰基”是指
术语“硝基”是指-NO2。
术语“羟基”是指-OH。
术语“烷基”是指饱和脂族烃基。“烷基”是指支链和无支链的烷基。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。“烷基”的实例包括为含有1至10个碳原子的直链烷基和含有3至10个碳原子的支链烷基的烷基基团。“烷基”包括但不限于含有1至6个碳原子的直链烷基和含有3至6个碳原子的支链烷基。该术语是由诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等的基团举例说明。它可以被缩写为“烷”。应当理解，使用“烷”或“烷基”前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“烷基”的以上定义的类似物。例如，诸如“烷氧基”、“烷基硫基”、“烷基氨基”的术语是指分别通过氧、硫或氮原子连接到第二基团的烷基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷基。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。该术语包括但不限于诸如三氟甲基的基团。在一个实施方案中，卤代烷基是被一个或多个氟或氯取代的烷基。术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子连接到第二基团的卤代烷基。
术语“烯基”是指单不饱和脂族烃基或多不饱和脂族烃基。所述单不饱和脂族烃基或多不饱和脂族烃基含有至少一个碳-碳双键。“烯基”是指各自被任选地部分或完全卤化的支链和非支链烯基。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。“烯基”的实例包括为含有2至10个碳原子的直链烯基和含有3至10个碳原子的支链烯基的烯基。其它的实例包括为含有2至6个碳原子的直链烯基和含有3至6个碳原子的支链烯基的烯基。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。应当理解，使用“烯基”前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“烯基”的以上定义的类似物。例如，诸如“烯基氧基”、“烯基硫基”、“烯基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的烯基。
术语“炔基”是指单不饱和脂族烃基或多不饱和脂族烃基。所述单不饱和脂族烃基或多不饱和脂族烃基含有至少一个碳-碳三键。“炔基”是指各自任选地部分或完全卤化的支链和非支链炔基。所述碳的一个或多个可以被氧化为C(＝O)。“炔基”的实例包括为含有2至10个碳原子的直链炔基和含有4至10个碳原子的支链炔基的炔基。其它实例包括为含有2至6个碳原子的直链炔基和含有4至6个碳原子的支链炔基的炔基。该术语通过诸如乙炔基、丙炔基、辛炔基等的基团举例说明。应当理解，使用“炔基”作为前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“炔基”的以上定义的类似物。例如，诸如“炔基氧基”、“炔基硫基”、“炔基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子指连接到第二基团的炔基。
术语“环烷基”是指如上述所定义的烷基的单环或多环类似物。所述碳原子的一个或多个可以被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否则环烷基环可连接在任何碳原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子上被取代，从而产生稳定结构。环烷基的实例为含有3至10个碳原子的饱和环烷基。其它实例包括含有3至8个碳原子或3至6个碳原子的环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基、金刚烷基等。应当理解，使用“环烷基”的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“环烷基”的以上定义的类似物。诸如“环烷基氧基”、“环烷基硫基”、“环烷基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的环烷基。
术语“环烯基”是指如上述所定义的烯基的单环或多环类似物。所述碳原子的一个或多个可以被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否则环烯基环可连接在任何碳原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子上被取代，从而产生稳定结构。环烯基的实例是含有4至10个碳原子的环烯基。其它实例包括含有4至8个碳原子或4至6个碳原子的环烯基。示例性环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯等。应当理解，使用“环烯基”的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“环烯基”的以上定义的类似物。诸如“环烯基氧基”、“环烯基硫基”、“环烯基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的环烯基。
术语“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子被独立选自氮、氧或硫原子的一个或多个碳原子替换的"环烷基"的单环或多环结构。任何氮原子可被任选地氧化或季铵化，且任何硫原子可被任选地氧化。通常，杂原子可选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O。所述碳原子的一个或多个可被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否则所述杂环烷基环可连接在任何碳原子或杂原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子或杂原子上被取代，从而产生稳定结构。杂环烷基的实例为含有2至9个碳原子和1至4个杂原子的饱和杂环烷基。通常，5-7元杂环烷基含有3-6个碳原子和1-2个独立选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O的杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉代、吡嗪并、四氢呋喃并等。“碳连接的杂环烷基”是指经由组成碳原子结合的杂环烷基。与苯基稠合的杂环烷基可包括但不限于以下：
与5-6元杂芳基稠合的杂环烷基可包括但不限于以下：
诸如“杂环烷基氧基”、“杂环烷基硫基”、“杂环烷基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的杂环烷基。
术语“杂环烯基”是指其中一个或多个碳原子被独立选自氮、氧或硫原子的一个或多个原子所取代的“环烯基”的单环或多环结构。任何氮原子可被任选地氧化或季铵化，且任何硫原子可被任选地氧化。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否则所述杂环烯基环可连接在任何碳原子或杂原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子或杂原子上被取代，从而产生稳定结构。杂环烯基的实例是含有2至9个碳原子和1至4个杂原子的饱和杂环烯基。通常，5-7元杂环烯基含有3-6个碳原子和1-2个独立选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O的杂原子。杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡喃、二氢呋喃等。“碳连接的杂环烯基”是指经由一个组成碳原子结合的杂环烯基。诸如“杂环烯基氧基”、“杂环烯基硫基”、“杂环烯基氨基”的基团是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的杂环烯基。
术语“酰基”是指式-C(＝O)-烷基和-C(＝O)-环烷基的一价基团，即经由羰基C(＝O)连接于第二基团的烷基或环烷基，其中所述烷基可进一步被环烷基、芳基或杂芳基取代。酰基的实例包括-C(＝O)Me(乙酰基)、-C(＝O)CH2-环丙基(环丙基乙酰基)、-C(＝O)CH2Ph(苯基乙酰基)等。
术语“芳基”是指6-10元单环或多环芳族碳环，例如苯基和萘基。除非另有说明，否则芳基环可连接在任何碳原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子上被取代，从而产生稳定结构。术语“芳基”是指非取代芳基和任选地被一个或多个取代基取代的芳基。芳基可被缩写为“Ar”。应当理解，使用“芳”或“芳基”前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“芳基”的以上定义的类似物。例如，诸如“芳基氧基”、“芳基硫基”和“芳基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的芳基。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基和是指经由sp3碳原子连接至另一基团的芳基。实例包括苄基、α-甲基苄基和苯乙基。
术语“杂芳基”是指稳定的5-8元单环或8-11元双环芳族杂环基团。在一个实施方案中，所述单环基团是5元或6元。每个杂芳基含有1-10个碳原子和1至5个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可被任选地氧化，并且任何氮杂原子可被任选地氧化或季铵化。除非另有说明，否则杂芳基环可连接在任何合适的杂原子或碳原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的杂原子或碳原子上被取代，从而产生稳定结构。术语“杂芳基”包括未被取代的或那些任选取代的杂芳基。通常，含有2-9个碳原子和1-4个独立选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O的杂原子的杂芳基。“杂芳基”的实例包括但不限于，诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。应当理解，使用“杂芳基”的任何组合术语是指根据包括碳和杂原子数的“杂芳基”的上述定义的类似物。诸如“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”、“杂芳基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的杂芳基。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基和是指经由sp3碳原子连接至第二基团的杂芳基。实例包括2-3-和4-吡啶基甲基和2-(2-吡啶基)乙基。
术语“氨基”是–NH2。例如，烷基氨基和二烷基氨基包括基团–NHR6和–NR6R20，其中每个R6和R20独立地为取代或未取代的C1-10烷基。此类基团的实例包括–NHMe、-NHEt、-NH环己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等。有用的二烷基氨基包括任何以上提及的各自取代或未取代的C1-10烷基。此外，经取代的氨基可包括例如–NHMe、-NHEt、-NH环己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等，和–NHCOMe、-NHCOEt、-NHCONHMe等。有用的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR6和–NR6R20，其中R6和R20是C1-10烷基，其各自未被取代或被任何前面提及的二烷基氨基取代。在一方面，R6和R20是C1-6烷基。诸如–NR6R20的二烷基氨基包括其中R6和R20与它们连接的氮相结合形成环的基团，所述环诸如3元、4元、5元或6元环以及它们的稠合双环类似物，其中的每一个可如本文所定义被进一步取代。此类环的非排他性实例可包括氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。在含氮环的某些变型中，所述环可包含一个或多个双键，并且可以是完全或部分不饱和的。
所有以上定义的基团可被如下所定义地任选取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中其不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可能或不可能被取代，并且该描述同时包括取代的芳基和无取代的芳基。在一方面，任选的取代是0-5次取代下述基团。任选的取代基包括以下的一个或多个基团：卤素、Cl-C10烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C10烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羟基、Cl-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、酰氨基、氨基、Cl-C6烷基氨基(例如，-NHMe-或-N(Me)2)、Cl-C6氨基甲酰基、Cl-C6羧基、Cl-C6羰基、Cl-C6酰基、巯基、Cl-C6烷基硫基和Cl-C6羧酸。此类取代基可进一步被任意选择的基团取代，以形成稳定结构。
如本文所使用的“溶剂化物”是指由溶质(如式I化合物或其盐、酯或前药)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的此类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。通常使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。通常使用的溶剂是水。
“异构体”意指具有相同分子式但结合的性质或序列或者原子空间排列存在差异的任何化合物。此类异构体的实例包括，例如双键的E-和Z-异构体、对映体和非对映体。除非特别指出，否则用直线或“波浪线”表示描述的键(其连接至双键)的本发明化合物意在涵盖单一异构体和/或双键的两种异构体，所述异构体如下所示意指具有相同分子式，但在结合的性质或序列或者原子空间排列存在差异的任何化合物。
如本文所用的α7nAChR的“变构调节剂”是指变构结合至α7nAChR的化合物，从而增加(正变构调节剂)或减少(负变构调节剂)细胞中激动剂诱发响应。
如本文所用的“适于α7nAChR调节的病症”是指神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病，学习、认知和注意力缺陷，记忆损失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤("TBI")导致的认知缺陷和图雷特综合征。此外，此类病症包括免疫系统失调，诸如但不限于I型糖尿病、多发性硬化和类风湿关节炎。“适于α7nAChR调节的病症”还包括疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和时差。还包括孤独症谱系障碍、炎症和轻度认知障碍。
如本文所用的“与学习或记忆相关的认知障碍”是指轻度认知障碍、年龄相关的认知衰退、老年痴呆症和阿尔茨海默病。
配方
可将本发明的化合物以约0.01mg/kg/剂量至约100mg/kg/剂量(可选地从约0.1mg/kg/剂量至约10mg/kg/剂量)的总日剂量经口施用。使用时间释放制剂来控制活性成分的释放速率也可采用。为了方便，将所述剂量以尽可能多的分次剂量施用。当采用其它方法(例如，静脉内施用)时，将化合物以0.05至10mg/kg/小时(可选0.1至1mg/kg/小时)的速率施用至受感染的组织。当如下所讨论静脉内施用这些化合物时，容易维持此类速率。
为了本发明的目的，所述化合物可以通过各种途径在含有药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的制剂中来施用，所述途径包括经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部或经直肠施用。如此处所用的术语胃肠外包括用各种输注技术进行的皮下注射、静脉内注射、肌内注射和动脉内注射。如本文所用的动脉和静脉注射包括通过导管施用。通常采用经口施用。
含有活性成分的药物组合物可以是适于预期施用方法的任何形式。当用于口服使用时，可制备例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意在用于经口使用的组合物可根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备，并且此类组合物可含有包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供可口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；结合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过包括微囊化的已知技术进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可采用延时材料，诸如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂也可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括助悬剂(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)，和分散剂或润湿剂(诸如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。口服混悬剂可含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文示出的那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的本发明可分散的粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂及助悬剂由上面公开的那些物质举例说明。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(诸如阿拉伯胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(诸如大豆卵磷脂)、源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(诸如脱水山梨糖醇单油酸酯)及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可根据已知技术使用以上已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂及助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(诸如在1,3-丁二醇中的溶液)或制备成冻干粉剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油可常规地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油双酯。此外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于注射剂的制备中。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗宿主和具体施用模式而变化。例如，用于经口施用给人类的定时释放制剂可含有大约1至1000mg与适当和方便量的载体材料混配的活性材料，其可在约5至约95％的总组合物之间变化。所述药物组合物可以制备成提供可容易测量的量以用于施用。例如，用于静脉内输注的水溶液应含有约3至330μg活性成分/毫升溶液的，以便可以约30mL/小时的速率输注合适体积。
如上所指出，适于经口施用的本发明制剂可作为离散单元存在，诸如每粒/片含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉剂或颗粒剂存在；作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂存在；或为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分也可作为药丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂施用。
片剂可以通过压制或模制任选地用一种或多种辅助成分来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂(如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒剂)来制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以配制以便提供缓慢或控制释放在其中使用的活性成分，例如不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线。可任选地对片剂作肠溶包衣，以在肠而非胃的一部分提供释放。当此类化合物很容易受到酸水解时，这对于式I化合物是特别有利的。
适于口中局部施用的制剂包括：锭剂，其包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口药，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
经直肠施用的制剂可呈现为具有合适基质(包括例如可可脂或水杨酸酯)的栓剂。
适于经阴道施用的制剂可呈现为含有除活性成分之外诸如本领域已知的适当载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适合于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体(例如水)以用于注射。注射溶液和混悬液可由先前描述的那类无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
合适的单位剂量制剂是那些含有日剂量或单元、日次剂量或其适当分量的式I-VII化合物的制剂。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄速率；先前已施用的其它药物；及正在整理的特定疾病的严重程度，这是由本领域技术人员所熟知的。
在本发明一个实施方案中，X13是CR9、X14是CR10、X15是CR11、X16是CR12、X17是C-R13、X18是C-R14、X19是C-R15，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包含具有式II结构的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。
在本发明的一个实施方案中，X13是CR9、X14是CR10、X15是CR11、X16是CR12且R3是基团R26CH2-，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包含具有式III结构的化合物：
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
其中R26是选自以下的芳基或杂芳基：
X26是N或C-R27；
X27是N或C-R28；
X28是N或C-R29；
X29是N或C-R30；
X30是N或C-R31；
X31是N或C-R32；
X32是NR6、O或S(O)m；
X33是N或C-R33；
X34是N或C-R34；
X35是NR6或O；
X36是N或C-R35；
X37是N或C-R36；
X38是N或C-R37；
R27、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36和R37独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基，C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R29选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R27和R28、或R28和R29、或R29和R30、或R30和R31、或R32和R6、或R6和R33、或R33和R34、或R6和R35、或R35和R36、或R36和R37与它们连接的原子一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5或6元不饱和环或部分不饱和环；
及其药学上可接受的盐和前药。
在本发明的一个实施方案中，式III化合物，其中
R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C3-8环烷氧基，其各自被任选取代；且
R13、R14和R15各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基和C1-8卤代烷氧基，其各自被任选取代；且
R26是选自以下的芳基：
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
R27、R28、R29、R30和R31独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基和C3-8环烷氧基，及其药学上可接受的盐和前药。
在另一个实施方案中，此类化合物选自那些其中
R9和R12是氢的化合物；及其药学上可接受的盐和前药。
在另一个实施方案中，此类化合物选自那些化合物，其中
X17是CR13；
X18是CR14；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
在另一个实施方案中，此类化合物选自那些化合物，其中：
X17是CR13；
X18是CR14；
X19是N；
及其药学上可接受的盐和前药。
在另一个实施方案中，此类化合物选自那些化合物，其中：
X17是N；
X18是CR14；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
在另一个实施方案中，此类化合物选自那些化合物，其中：
X17是CR13；
X18是N；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
在本发明的一个变型中，X13是CR9、X14是CR10、X15是CR11、X16是CR12、X17是N、X18是C-R14、X19是C-R15，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包含具有式IV结构的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。
在本发明的另一个实施方案中，X13是CR9、X14是CR10、X15是CR11、X16是CR12、X17是CR13、X18是C-R14、X19是N，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包含具有式V结构的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。
在本发明另一个实施方案中，X13是CR9、X14是CR10、X15是CR11、X16是CR12、X17是CR13、X18是N、X19是CR15，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包含具有式VI结构的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。
本发明的另一个实施方案涉及使用式VII化合物作为α7nAChR的变构调节剂：
其中，取自以下：
且R3、R9、R10、R11、R12和X17、X18、X19、X20、X21X22、X23、X24和X25如式I所定义，及其药学上可接受的盐和前药。
在一方面，式I的新型化合物包括：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；和
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮，
及其药学上可接受的盐和前药。
在一方面，以下化合物可用于治疗适于α7nAChR的病症，所述病症包括神经退行性疾病、老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病，学习、认知和注意力缺陷，记忆损失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤("TBI")导致的认知缺陷和图雷特综合征；此外，本发明的以下化合物可用于治疗免疫系统病症，诸如但不限于I型糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎；以下化合物可以在包括疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和时差的其它适应症中使用；此外，以下化合物可用于治疗与学习或记忆相关的认知障碍，包括轻度认知障碍、年龄相关的认知衰退、老年痴呆症和阿尔茨海默病：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物1)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物2)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物3)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物4)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物5)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基]甲酮(化合物6)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物7)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)-氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物8)；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物9)；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物10)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮(化合物11)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)；
N-苯基-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)；
N-(4-氯苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物14)；
2-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物15)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16)；
N-(4-羟基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)；
2-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)；
3-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物20)；
4-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物21)；
3-(苄氨基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物22)；
2-(苄氨基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物23)；
2-(苄氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物24)；
2-(苄氨基)-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物25)；
N-(4-氯苯基)-5-[2-[(4-氯苯基)乙基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑甲-酰胺(化合物26)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物27)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物28)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物29)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物30)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物31)；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物32)；和
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物33)，及其药学上可接受的盐和前药。
在另一方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I-VII化合物及其药学上可接受的盐和前药。
在又一方面，提供了用于治疗适于调节α7nAChR的病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用式I-VII化合物或其药学上可接受的盐和前药。在一个实施方案中，所述病症是神经退行性病症。在另一个实施方案中，所述病症是老年痴呆症。在另一个实施方案中，所述病症是精神分裂症。在另一个实施方案中，所述病症是认知缺陷障碍。在另一个实施方案中，所述病症是阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述病症包括认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤导致的认知缺陷和图雷特综合征。在另一个实施方案中，所述病症是疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。在另一个实施方案中，所述病症是炎症。在另一个实施方案中，所述病症是抑郁症，并且治疗包括施用式I-VII化合物或其药学上可接受的盐或前药和施用增强5-HT释放或阻断5-HT再摄取的SSRI药物。在另一个实施方案中，所述病症是免疫系统病症。
在另一方面，提供了治疗与学习与记忆相关的病症(诸如轻度认知障碍、年龄相关的认知衰退、老年性痴呆和阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用式I-VII化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个实施方案中，此类病症的治疗是经由调节一价和二价阳离子电导通过调控式I-VII化合物或其药学上可接受的盐或前药的作用位点来实现的。
在另一方面，提供通过施用式I-VII化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，来治疗脆性X染色体、自闭症谱系障碍、安格尔曼综合征、雷依氏综合征、普拉德-威利综合征和唐氏综合征的方法。
为了在药物中使用，式I-VII化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备根据本发明所述的化合物或它们药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其例如可通过混合根据本发明所述的化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液来形成。此外，当所述化合物包含酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)；以及与合适的有机配体形成的盐(如季铵盐)。用于制备药学上可接受的盐及它们的制剂的标准方法是本领域所熟知的，并且在各种参考文献中公开，包括例如，"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",A.Gennaro,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。
本发明包括上式I-VII化合物的前药。通常，此类前药将是式I-VII化合物的功能性衍生物，其在体内易于转化成所需的式I-VII化合物。用于选择和制备合适前药衍生物的常规程序描述于，例如Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985中。此类前药包括但不限于醇和酸的酯前药、醇的磷酸酯前药和杂芳基部分的氮氧化物衍生物。所述前药可为实现以下目标的制剂：改善的化学稳定性、改善的患者的接受性和顺应性、改善的生物利用度、延长的作用时间、改善的器官选择性、改善的制剂(如，增加的水溶性)和/或减少的副作用(如毒性)。
当本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或多个不对称中心时，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，任何比例的所有此类立体异构体及其混合物被涵盖在本发明范围内。当所述化合物具有几何异构体，任何比例的所有此类异构体及其混合物被涵盖在本发明范围内。
本发明化合物的互变异构体被本申请所涵盖。因此，例如，羰基包括其羟基互变异构体。
实施例
标准程序和化学转化及相关方法为本领域技术人员所熟知，并且此类方法和程序已经描述于，例如，诸如Fiesers'Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley和Sons,New York,NY,2002；Organic Reactions,第1-83卷,John Wiley和Sons,New York,NY,2006；March J.和SmithM.:Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley和Sons,New York,NY；和Larock R.C.:Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCH Publishers,New York,1999。本文引用的所有文本和参考文献通过引用以其整体并入。
使用具有官能团的化合物的反应可对具有可被保护的官能团的化合物进行。“保护的”化合物或衍生物意指其中一个或多个反应位点或官能团被保护基团阻断的化合物的衍生物。受保护的衍生物可用于制备本发明化合物或其本身；受保护的衍生物可为生物活性剂。列出合适的保护基团的综合文本的实例可见于T.W.Greene,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.1999。
式II化合物可如方案1所示由式A的吲哚来制备。用氰基硼氢化钠在乙酸中的还原，然后进行碱性后处理，产生了相应的二氢吲哚B。在碱的存在下添加2-氯烟酰氯产生了酰胺C。与用合适的胺(R3NH2)的进一步反应产生了式II分子。
方案1
试剂/溶剂：a.NaBH3CN/HOAc，然后NaOH溶液b.2-氯烟酰氯/CH2Cl2/吡啶
c.R3NH2，DMSO，130℃。
式IV化合物可如方案2所示从3,6-二氯哒嗪-4-羧酸D来制备。与胺H2NR3的反应和氢解参数酸F。然后与二氢吲哚B的偶联然后产生式IV化合物。
方案2
试剂/溶剂：a.H2NR3/DMSO，100℃b.Pd/C，甲酸铵/MeOH 50℃
c.二氢吲哚B/DMF/Et3N/O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐。
从3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(方案3，G)开始，使用三乙酰氧基硼氢化钠与醛进行还原性胺化，产生烷基化产物H。水解成酸l然后通过与二氢吲哚B偶联产生式V化合物。
方案3
试剂/溶剂：a.醛/1,2-二氯乙烷/NaHB(OAc)3/HOAc b.NaOH/水/MeOH
c.二氢吲哚B，DMF/Et3N/O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐。
式VII化合物可如方案4和5所示来制备。酰化3-取代的-5-氨基异噁唑，随后用LiAlH4还原产生烷基化的异噁唑，其与异氰酸酯反应得到异噁唑-4-甲酰胺VII(方案4)。
方案4
试剂/溶剂：a.酰氯/乙醚/饱和溶液NaHCO3溶液b.LiAlH4/THFc.芳基异氰酸酯/甲苯/加热。
式VII化合物还可如方案5所示来制备。2-氯烟酰氯与苯胺反应产生预期的酰胺。然后与胺(H2NR3)在DMSO中反应得到式VII化合物。
方案5
试剂/溶剂：a.取代的苯胺/吡啶/CH2Cl2b.H2NR3/DMSO，加热。
卵母细胞电生理学：使用表达人受体的卵母细胞测试在α7nAChR下单个化合物的次最大的烟碱诱发的电流。对于每个卵母细胞，测定响应于3μM烟碱的最大烟碱诱发的电流。所有其它电流被扩大到这个值。调节烟碱的浓度以诱发约0.05(最大5％或“EC5”)的分数电流，并该浓度的烟碱用来产生EC5控制电流。将增加浓度的测试化合物单独施加到卵母细胞单独(预处理)，然后施加结合EC5浓度的烟碱(共施加)。该方案允许测量测试化合物对α7nAChR的直接影响，以及化合物对烟碱诱发的响应的调节作用。使用常规技术由编码人烟碱受体亚基的cDNA克隆制备和存储mRNA。如前详细所报道的那样，制备、微注射和维持卵母细胞(Whittemore等,Mol.Pharmacol.50:1364-1375,1996)。将单个卵母细胞与5–50ng的每种亚基mRNA一起注射。为了多个亚基组合，mRNA的比率是：(1)α4β2和α3β4nAChR(1:1的混合物)；注射之后，将卵母细胞于16-17℃保持于Barth培养基中。除非说明，否则在mRNA注射之后，在-70mV的维持电压下，进行双电极电压钳记录3-14天。在无Ca++林格氏液(Ringer solution)(mM:NaCl,115；KCl,2；BaCl2,1.8；HEPES,5；pH 7.4)中进行烟碱记录中，以限制Ca++激活的氯化物和毒蕈碱电流。使用微毛细管“线性阵列”(Hawkinson等,Mol.Pharmacol.49:897-906，1996)施加药物和冲洗溶液，以允许快速施加激动剂。将电流记录于图形记录器和/或基于PC的计算机上以用于后续分析。于DMSO中在0.001–10mM浓度范围内配制测试化合物，并仅在测试前稀释1000-3000倍至合适的盐水中(最终[DMSO]≤0.1％)。使用GraphPad“Prism”曲线拟合软件分析浓度依赖性调节。
正变构调节剂也可通过钙流通过细胞系中瞬时表达的α7nAChR成像，包括HEK-293细胞和细胞培养的神经元。(例如，参见国际公布的申请WO2006/071184)
实施例1
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮
5-氯二氢吲哚。向5-氯吲哚(2.18g,14.4mmol)于冰乙酸(38mL)中的溶液在氩气下在15-17℃下一次性添加氰基硼氢化钠(2.8g,44.6mmol)。添加后，将混合物在15-17℃下搅拌2小时。然后添加水(200mL)并将混合物在冰浴中冷却。缓慢添加氢氧化钠颗粒直到获得强碱性pH。将混合物用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥，得到5-氯二氢吲哚(2.04g,13.3mmol,92％)。MS:154(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮。在搅拌下向2-氯烟酰氯(2.57g,14.6mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在0℃下在氩气下添加吡啶(1.29mL,16mmol)，然后滴加二氯甲烷(10mL)中的5-氯二氢吲哚(2.04g,13.3mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱(2％MeOH/HCCl3)纯化，得到(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(3.77g,97％)。MS:293(MH+)。
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮。在搅拌下向(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(1.0mmol,293mg)在DMSO中的溶液(4mL)添加苄基胺(4mmol,0.44mL)。将混合物加热到130℃并搅拌过夜。冷却后，将其用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化，得到[2-(苄氨基)-吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(200mg)。MS:364(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮。
使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮描述的程序制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用苯胺代替苄胺。MS:350(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮。使用针对[2-(苄基-氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮，但用4-(氨基甲基)吡啶替代苄胺。MS:365(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄基-氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮，但用2-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)-吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮，但用苯乙胺替代苄胺。MS:378(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄基-氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮，但用3-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[2-[(吡啶-2-基)乙基]氨基]吡啶-3-基)]-甲酮。使用针对[2-(苄基-氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[2-[(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基)甲酮，但用2-(2-氨基乙基)吡啶代替苄胺。MS:379(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)-吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮，但用4-氟苄胺代替苄胺。MS:382(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)-氨基]吡啶-3-基]甲酮，但用α-甲基-4-氟苄胺代替苄胺。MS:396(MH+)。
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备[2-(苄基-氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮，但用二氢吲哚代替5-氯二氢吲哚。MS:330(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，但用2,5-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，但用3,4-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，但用2,4-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用环丙基甲胺代替苄胺。MS:328(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用炔丙胺代替苄胺。MS:312(MH+)。
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用5-氟二氢吲哚代替5-氯二氢吲哚，和用4-氟苄胺代替苄胺。MS:366(MH+)。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮。使用针对[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用4-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH+)。
实施例2
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮
3-(苄氨基)-6-氯哒嗪-4-羧酸。在搅拌下向3,6-二氯哒嗪-4-羧酸(579mg,3.00mmol)于二甲亚砜(3mL)中的溶液在氩气下添加苄胺(0.65mL,6.0mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物用甲醇稀释并通过反相HPLC纯化，得到3-(苄氨基)-6-氯哒嗪-4-羧酸。MS:264(MH+)。
3-(苄氨基)哒嗪-4-羧酸。在搅拌下向3-(苄基-氨基)-6-氯哒嗪-4-羧酸(451mg,1.7mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加甲酸铵(270mg,3.40mmol)和10％Pd/C(100mg)。然后将反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用水洗涤并过滤，得到3-(苄氨基)哒嗪-4-羧酸。MS:230(MH+)。
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮。在搅拌下向3-(苄氨基)哒嗪-4-羧酸(157mg,0.68mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液添加O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(270mg,0.88mmol)、三乙胺(1.36mmol,0.2mL)和5-氯二氢吲哚(205mg,1.36mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其用水稀释并用二氯甲烷萃取。在真空下除去溶剂，将残留物通过反相HPLC纯化，得到[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮。MS:365(MH+)。
实施例3
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮
2-[(4-氟苯基亚甲基)氨基]吡嗪-3-甲酸甲酯。将2-氨基吡嗪-3-甲酸甲酯在乙醇中的溶液用过量的4-氟苯甲醛处理，并在回流下加热72小时。将溶剂真空除去并将残余物可直接使用而无需纯化。
2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-甲酸甲酯。将1,2-二氯乙烷(10mL)中的2-[(4-氟苯基亚甲基)氨基]吡嗪-3-甲酸甲酯(1.263g,4.87mmol)用三乙酰氧基硼氢化钠(3.05g,14.4mmol)和0.3mL冰HOAc处理。在室温下搅拌过夜，再添加3.12g三乙酰氧基硼氢化物、20mL 1,2-二氯乙烷和0.5mL冰HOAc。再搅拌3天后，将反应物用冷水淬灭，并添加饱和NaHCO3水溶液。将水层用CH2Cl2(2x 50mL)洗涤，将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)后，将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱(2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到340mg呈浅黄色固体的产物。
2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-羧酸。将2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-甲酸乙酯(340mg,1.30mmol)于11mL MeOH中的溶液用1N NaOH水溶液(4mL)处理。将溶液在60℃下加热1小时，然后使其冷却至室温。真空除去大部分MeOH，并将残余物用25mL冷水和5mL 1.2MHCl水溶液处理。所形成的ppt通过过滤分离并用水洗涤，得到346mg酸。
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]-甲酮。将2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-羧酸(337mg,1.37mmol)于DMF(9mL)中的溶液用O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(547mg,1.70mmol)和Et3N(0.5mL)处理。添加纯5-氯二氢吲哚(0.31mL,2.63mmol)将浑浊溶液在室温下搅拌过夜。将反应物在冰水浴中冷却并用冷水稀释。将所得的ppt用1N HCl水溶液(3x 10mL)和水(3x 10mL)洗涤，得到呈固体的468mg标题化合物。MS:383(MH+)。
实施例4
N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。在搅拌下向2-氯烟酰氯(528mg,3.00mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下在氩气中添加吡啶(0.27mL,3.35mmol)，然后滴加入对-氨基苯乙醚的(0.4mL,3.1mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并蒸发，产生2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，其可不经进一步纯化就能使用。
N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。将2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺溶解于DMSO(10mL)中，并添加苯乙胺(0.34mL,2.7mmol)。将反应混合物在130℃下加热并搅拌过夜。冷却后，将反应物用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化，得到N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)-氨基]]吡啶-3-甲酰胺。MS:362(MH+)。
2-氯-N-苯基吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-苯基吡啶-3-甲-酰胺，但用苯胺代替对氨基苯乙醚。
2-氯-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-氯苯基)-吡啶-3-甲酰胺，但用4-氯苯胺代替对氨基苯乙醚。
2-氯-N-(4-羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-羟基-苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用4-羟基苯胺代替对氨基苯乙醚。
4-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备4-氯-N-(4-乙氧基苯基)-吡啶-3-甲酰胺，但用4-氯烟酰氯代替2-氯烟酰氯。
N-(4-乙氧基苯基)-3-氟吡啶-4-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-(4-乙氧基苯基)-3-氟-吡啶-4-甲酰胺，但用3-氟吡啶-4-碳酰氯代替2-氯烟酰氯。
3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺。使用针对3,6-二氯哒嗪-N-(4-乙氧基苯基)-4-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用3,6-二氯哒嗪-4-碳酰氯代替2-氯烟酰氯。
2-氯-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-氯苯基)-吡啶-3-甲酰胺，但用4-氯苯胺代替对氨基苯乙醚。
2-氯-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-三-氯甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用4-三氟甲基苯胺代替对氨基苯乙醚。
2-氯-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-氯-N-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲酰胺，但用4-氟苯胺代替对氨基苯乙醚。
N-苯基-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-苯基-2-[(2-苯基-乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-苯基吡啶-3-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:318(MH+)。
N-(4-氯苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-(4-氯-苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:352(MH+)。
2-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:348(MH+)。
N-(4-乙氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-(4-乙氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺，但用丙胺代替苯乙基-胺。MS:300(MH+)。
N-(4-羟基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-(4-羟基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-(4-羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:334(MH+)。
N-(4-乙氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备N-(4-乙氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺，但用苯胺代替苯乙基-胺。MS:334(MH+)。
2-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用环己基甲胺代替苯乙胺。MS:354(MH+)。
3-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备3-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺，但用N-(4-乙氧基苯基)-3-氟吡啶-4-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:348(MH+)。
4-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备4-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用4-氯-N-(4-乙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:348(MH+)。
3-(苄氨基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备3-(苄基-氨基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺，但用N-(4-乙氧基苯基)-3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:383(MH+)。
2-(苄氨基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-(苄氨基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:338(MH+)。
2-(苄氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-(苄基-氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙胺。MS:372(MH+)。
2-(苄氨基)-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺。使用针对N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺所描述的程序，制备2-(苄氨基)-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:322(MH+)。
N-(4-氯苯基)-5-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑-甲酰胺。
N-(3-甲基-5-异噁唑基)-4-氯苯乙酰胺。将纯(4-氯苯基)乙酰氯(0.73mL,5.0mmol)添加至0℃的3-甲基-5-氨基异噁唑(490mg,5.00mmol)于12mL乙醚和12mL饱和NaHCO3水溶液中。去除冰浴，并且将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙醚稀释，并将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干燥。以93％的产率分离呈白色固体的酰胺。
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-5-异噁唑胺。将N-(3-甲基-5-异噁唑基)-4-氯苯乙酰胺(640mg,2.56mmol)于10mL THF中的溶液在0℃下添加至LiAlH4(195mg,5.12mmol)于15mL THF的混悬液中。使反应物温热至室温，然后搅拌1小时。在0℃下用10％HCl水溶液淬灭反应。将该混合物用EtOAc萃取。将EtOAc层合并、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过色谱纯化，得到315mg所需胺。
N-4-(氯苯基)-5-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑-甲酰胺。将N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-甲基-5-异噁唑胺(66mg,0.27mmol)于5mL甲苯中的溶液用纯4-氯苯基异氰酸酯(47mg,0.28mmol)处理，并在回流下加热4小时。将反应物浓缩至干燥，并将粗产物通过RPHPLC纯化。MS:390(MH+)。
卵母细胞电生理学
本发明的化合物的调节在如上所述的表达人α7nAChR的卵母细胞中测定。优选的化合物在10μM下展现出对烟碱EC5至少100％的调节。化合物1-34在10μM下展现出对烟碱EC5至少100％的调节。更优选的化合物在10μM下展现出对烟碱EC5至少500％的调节。甚至更优选的化合物在10μM下展现出对烟碱EC5至少1000％的调节。
本文所列出的专利和出版物描述了本领域的一般技术，并为了所有目的由此通过引用以其整体并入，其程度如同每个单独出版物或专利文件被特别和单独地表明通过引用并入的程度。在引用的参考文献和该说明书之间存在任何冲突的情况下，该说明书为准。在本申请的描述实施方案中，为了清楚起见采用特定术语。然而，本发明并不旨在限于如此选择的特定术语。在本说明书中任何内容均不应被认为是限制本发明的范围。提出的所有实施例是代表性和非限制性的。上述实施方案可以被修改或变化，而不背离本发明，如根据上述教导由本领域技术人员所理解的那样。因此应该理解，在权利要求书和其等价物的范围之内，本发明可以以不同于具体描述的方式实施。

Claims (30)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1和R2与它们连接的所述氮原子合起来一起形成双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基，其中所述双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基选自以下：
且是选自以下的杂芳基：
X1是N或CR4；
X2是N或CR5，但X1和X2不同时为N；
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一者独立地为O、C＝O、S(＝O)m、NR6或CR7R8；
X13是N或CR9；
X14是N或CR10；
X15是N或CR11；
X16是N或CR12；
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
X20是NR6、S(O)m或O；
X21是N或CR16；
X22是N或CR17；
X23是N或CR18；
X24是N或CR19；
X25是NR6、S(O)m或O；
m是0、1或2；
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基，环烯基氨基、杂环烷基氨基，杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3 -8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R2 0、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R4和R5、或R6和R16、或R6和R19、或R9和R10、或R10和R11、或R11和R12、或R13和R14、或R14和R15、或R17和R18与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1 -8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
2.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R9和R10、或R10和R11、或R11和R12、或R13和R14、或R14和R15与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
3.一种式III化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R9和R10、或R10和R11、或R11和R12与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
R26是选自以下的芳基或杂芳基：
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
X26是N或C-R27；
X27是N或C-R28；
X28是N或C-R29；
X29是N或C-R30；
X30是N或C-R31；
X31是N或C-R32；
X32是NR6、O或S(O)m；
X33是N或C-R33；
X34是N或C-R34；
X35是NR6或O；
X36是N或C-R35；
X37是N或C-R36；
X38是N或C-R37；
R27、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36和R37独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R29选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R27和R28、或R28和R29、或R29和R30、或R30和R31、或R32和R6、或R6和R33、或R33和R34、或R6和R35、或R35和R36、或R36和R37与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代的或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环。
4.一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12、R14和R15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；或
R9和R10、或R10和R11、或R11和R12、或R14和R15与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
5.一种式V化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12和R14各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R9和R10、或R10和R11、或R11和R12、或R13和R14与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
6.一种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12和R15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R9和R10、或R10和R11、或R11和R12与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中
R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C3-8环烷氧基，其各自被任选取代；且
R13、R14和R15各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基和C1-8卤代烷氧基，其各自被任选取代；且
R26是选自以下的芳基：
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
R27、R28、R29、R30和R31独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基和C3-8环烷氧基，及其药学上可接受的盐和前药。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R9和R12是氢；及其药学上可接受的盐和前药。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
X17是CR13；
X18是CR14；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中：
X17是CR13；
X18是CR14；
X19是N；
及其药学上可接受的盐和前药。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中：
X17是N；
X18是CR14；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中：
X17是CR13；
X18是N；
X19是CR15；
及其药学上可接受的盐和前药。
13.一种化合物，其选自：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基-]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，与药学上可接受的载体或稀释剂。
15.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的化合物：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物1)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物2)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮(化合物3)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物4)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲酮(化合物5)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基]-甲酮(化合物6)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化合物7)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)-氨基]吡啶-3-基]-甲酮(化合物8)；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物9)；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物10)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮(化合物11)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)；
N-苯基-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)；
N-(4-氯苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物14)；
2-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物15)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16)；
N-(4-羟基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)；
2-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)；
3-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物20)；
4-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物21)；
3-(苄氨基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物22)；
2-(苄氨基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物23)；
2-(苄氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物24)；
2-(苄氨基)-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物25)；
N-(4-氯苯基)-5-[2-[(4-氯苯基)乙基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑甲-酰胺(化合物26)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物27)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物28)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物29)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化合物30)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物31)；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物32)；和
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物33)，及其药学上可接受的盐和前药。
16.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂或载体与式VII化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
且是选自以下的杂芳基：
X17是N或CR13；
X18是N或CR14；
X19是N或CR15；
X20是NR6、S(O)m或O；
X21是N或CR16；
X22是N或CR17；
X23是N或CR18；
X24是N或CR19；
X25是NR6、S(O)m或O；
m是0、1或2；
R3选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
R3选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
R6选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
R9、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2 -8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R20、-N(R21)C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-N(R21)S(＝O)2R22、-S(＝O)2R20和-S(＝O)R20，其各自被任选取代；且
R6和R16、或R6和R19、或R9和R10、或R10和R11、或R11和R12或R13和R14、或R14和R15、或R17和R18与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR6-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
每个R20独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
每个R21独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
每个R22独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基，C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
17.一种用于治疗适于α7nAChR的病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药或根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物。
18.一种治疗病症的方法，所述病症选自神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病，学习、认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤导致的认知缺陷，图雷特综合征和自闭症谱系障碍，所述方法包括向需要其的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药，或者根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物。
19.一种治疗与学习或记忆相关的认知障碍的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药，或者根据权利要求14-17中任一项所述的药物组合物，
20.一种用于所述病症治疗的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，对α7nAChR受体处的电流具有正变构调节活性，其中在缺乏所述化合物或其药学上可接受的盐或前药的情况下观察到调节的电流保持所述快速天然动力学和对所述受体天然脱敏。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是神经退行性病症。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是老年痴呆症。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是精神分裂症。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病是轻度认知障碍。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是帕金森氏病。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是炎症。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是免疫系统病症。
29.根据权利要求17所述的方法，其中施用所述组合物以治疗疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症。
30.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗的疾患是自闭症谱系障碍。
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