KR20150008891A - 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용기 알로스테릭 조절제, 그의 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용기 알로스테릭 조절제, 그의 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 α7 nAChR의 신규한 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 포유류에서 α7 nAChR에 대한 아세틸콜린 작용의 증대에 반응하는 질환의 치료를 개시한다.
[화학식 I]

Description

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용기 알로스테릭 조절제, 그의 유도체 및 그의 용도{ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ALLOSTERIC MODULATORS, THEIR DERIVATIVES AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 미국 특허 출원 제61/644,318호(출원일: 2012년 5월 8일); 미국 특허 출원 제61/644,411호(출원일: 2012년 5월 8일); 미국 특허 출원 제61/645,935호(출원일: 2012년 5월 11일); 및 미국 특허 출원 제61/801,544호(출원일: 2013년 3월 15일)에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이들 기초 출원은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 출원의 개시 내용은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용기(α7 nAChR)를 알로스테릭하게(allosterically) 조절하고 α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애를 치료하는데 이용될 수 있는 신규한 화합물의 부류를 개시한다.
α7 nAChR은 Cys-루프 수용기의 리간드-개폐성 이온 통로 수퍼패밀리(ligand-gated ion channel superfamily)에 속한다. Cys-루프 수퍼패밀리는 근육 및 신경 nAChR, 5-하이드록시트립타민 제3형(5HT3), γ-아미노뷰티르산A(GABAA), GABAC 및 글라이신 수용기를 포함한다. α7 nAChR은 내인성 오쏘스테릭 리간드(endogenous orthosteric ligand)로서 아세틸콜린과 콜린을 인식하고 또한 오쏘스테릭 부위에서 니코틴과 결합하는 이온 통로이다. α7 nAChR은 수용기 당 5개의 오쏘스테릭 수용기 부위를 포함한다. 오쏘스테릭 부위에 대한 작용제 결합은 작용제 적용의 농도 및 카이네틱스(kinetics)에 좌우되는 수용기의 작용 상태에 영향을 미친다. 4개의 작용 상태가 α7 nAChR에 대해서 기술되어 있다: 하나는 개방 상태이고 3가지는 폐쇄 상태(휴지, 신속-개시 탈감작화 및 저속-개시 탈감작화)이다. 작용제와 달리, α7 nAChR의 알로스테릭 조절제들은 오쏘스테릭 부위에 결합하지 않고, 그들 자체로 이온 통로의 작용 상태에 영향을 미칠 수는 없다. α7 nAChR의 알로스테릭 조절제는 상기 통로를 활성화시키기 위하여 작용제의 존재를 필요로 하며, 결국 작용제의 작용을 강화시킨다. 뇌에서, 신경 α7 nAChR의 활성화는 신속한 시냅스 전달을 매개하고, 주된 저해성 및 분해성 신경전달물질인 GABA 및 글루타메이트에 의한 시냅스 전달을 제어한다.
α7 nAChR은 해마 뉴런의 우세한 니코틴성 전류(nicotinic current)를 매개한다.
α7 nAChR은 다른 nAChR에 대해서 대략 40% 서열 상동성을 나타내는 α-붕가로독소(bungarotoxin) 결합 단백질로서 병아리 두뇌 라이브러리로부터 최초로 동정되었다. α7 nAChR은 통로 구멍의 각 서브유닛 라이닝의 M2 세그먼트 및 펜타머성 Cys-루프 수용기 구조 등과 같은 다른 신경 및 근육 nAChR의 유사한 특성을 공유하지만, α7 nAChR은, α8 및 α9 nAChR에 의해서만 공유되는 특성인, 제노푸스(Xenopus) 난모세포로 재구성될 경우의 호모펜타머 구조를 나타낸다. 제노푸스 난모세포 내 비상동성으로 발현된 동종체성 α7 nAChR은 높은 친화도를 지니는 α-붕가로독소에 의해 비활성화되는 반면, 다른 nAChR은 그렇지 않다. α7 nAChR은 또한 해마 뉴런에서의 니코틴성 작용제에 의해 유도된 명백한 유형의 전체 세포 전류에 의해 약학적으로 동정된 바 있다. 배양된 해마 뉴런으로부터의 전체 세포 기록물은, 각종 니코틴성 작용제에 노출된 경우, 일반적으로, 매우 간단한 개방 시간, 높은 컨덕턴스, 매우 높은 Ca++ 침투성, 신속 붕괴를 지니는 IA형 전류를 보이며, 메틸리카코니틴(methyllycaconitine: MLA) 및 α-붕가로독소에 의한 봉쇄에 민감하다. 해마 뉴런 내 이들 니코틴성 전류의 특성은 난모세포에서 발현된 α7 nAChR에 의해 매개된 전류에 상당한다.
간략하게는, 본 발명은 일반적으로 α7 nAChR의 알로스테릭 조절제뿐만 아니라, 그의 제조 방법 및 이용 방법, 그리고 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 알로스테릭 α7 nAChR 조절제는, 하기 일반 구조의 화학식으로 표시되는 화합물(그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포함함)이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37 및 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38은 이하에 정의된 바와 같다.
또, 본 발명은 2H, 3H, 11C, 18F, 35S, 36Cl, 14C 및 125I 표지된 화학식 I 내지 VII의 화합물들, 그리고 α7 nAChR 복합체 상의 그들의 결합 부위에 대해 안정적으로 동위원소 표지된 유사체로서 혹은 방사성리간드로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 VII의 화합물을 투여함으로써 포유류에서의 α7 nAChR에 대한 아세틸콜린 작용의 증대에 반응하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 중추신경계(central nervous system: CNS) 및 말초신경계(peripheral nervous system: PNS)의 장애들을 비롯한 각종 장애의 치료 및/또는 예방에서 이용될 수 있다. CNS 및 PNS의 장애로는 신경퇴행성 질환, 노인성 치매, 정신분열병, 알츠하이머병, 학습, 인지 및 주의력 결핍, 기억 손실, 루이소체 치매, 주의력-결핍 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 불안, 조증(mania), 조울병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증, 근위축성 측색 경화증, 뇌 염증, 외상성 뇌손상으로 인한 인지 결손 및 투렛 증후군을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병에서의 도파민 작용제와 관련된 이상운동증의 진행의 치료(치료학적 혹은 예방학적), 예방 혹은 지연에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 통증, 염증, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군 및 크론병을 치료하는데 이용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 금연 치료에 있어서(Brunzell et al. Neuropsychopharm. 2011, 1-10), 당뇨병의 치료에 있어서(Marrero et al. JPET, 2009, 332, 173) 및 시차증의 치료에 있어서 유용하다. 화합물들은 또 면역계 장애, 취약 X(Fragile X), 자폐 스펙트럼 장애, 앙겔만 증후군, 레트 증후군, 프레더-윌리 증후군 및 다운 증후군을 치료하는데 있어서도 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 치료상 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물, 그리고 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제를 함유한다.
본 발명의 추가의 실시형태 및 이점은 이하의 상세한 설명에 부분적으로 기술될 것이며, 부분적으로는 그 설명으로부터 명백해질 것이거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 실시형태 및 이점은 첨부된 특허청구범위에 특별히 지적된 요소들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다.
이상의 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 양쪽 모두 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중,
R1과 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이환식 헤테로아릴 또는 부분적으로 불포화된 이환식 헤테로아릴기를 형성하되, 여기서 상기 이환식 헤테로아릴기 또는 부분적으로 불포화된 이환식 헤테로아릴기는,
Figure pct00003
로부터 선택되고;
Figure pct00004
은
Figure pct00005
로부터 선택된 헤테로아릴기이며;
X1은 N 또는 CR4이고;
X2는 X1과 X2가 둘 다 N이 아닌 경우를 제외하고 N 또는 CR5이며;
X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12의 각각은 독립적으로 O, C=O, S(=O)m, NR6 또는 CR7R8이고;
X13은 N 또는 CR9이며;
X14는 N 또는 CR10이고;
X15는 N 또는 CR11이며;
X16은 N 또는 CR12이고;
X17은 N 또는 CR13이며;
X18은 N 또는 CR14이고;
X19는 N 또는 CR15이며;
X20은 NR6, S(O)m 또는 O이고;
X21은 N 또는 CR16이며;
X22는 N 또는 CR17이고;
X23은 N 또는 CR18이며;
X24는 N 또는 CR19이고;
X25는 NR6, S(O)m 또는 O이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20(각각 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20(이들은 각각 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4와 R5, 또는 R6과 R16, 또는 R6과 R19, 또는 R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R13과 R14, 또는 R14와 R15, 또는 R17과 R18는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원(membered) 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
각각의 R20은 독립적으로 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노(이들은 각각 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시(이들은 각각 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 R22는 독립적으로 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노(이들은 각각 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 사용된 용어들의 정의는 유기 합성 및 약학 분야에서 사용되는 표준 정의이다.
일 양상에 있어서, R1R2N에 대한 기는 이하의 것들을 포함한다:
Figure pct00006
.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 지칭한다.
용어 "사이아노"는 -C = N을 지칭한다.
용어 "나이트로"는 -NO2을 지칭한다.
용어 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬"은 분지쇄 및 비분지쇄 알킬기의 둘 다를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. "알킬"의 예로는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬기 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알킬기인 알킬기를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬기 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알킬기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(아이소프로필), 1,1-다이메틸에틸(tert-뷰틸) 등과 같은 기로 예시된다. 이것은 "알크"라 약칭될 수도 있다. "알크" 또는 "알킬" 접두사를 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "알콕시", "알킬티오", "알킬아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 교체되어 있는 알킬기를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. 이 용어는 트라이플루오로메틸 등과 같은 기를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 1개 이상의 플루오로 또는 클로로로 치환된 알킬기이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해서 제2기에 연결된 할로알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1가 혹은 다가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 1가 혹은 다가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. "알케닐"은, 각각 선택적으로 부분적으로 혹은 완전히 할로겐화되어 있는, 분지쇄 및 비분지쇄 알케닐기의 둘 다를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. "알케닐"의 예는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알케닐기 및 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알케닐기인 알케닐기를 포함한다. 기타 예는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알케닐기 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알케닐기인 알케닐기를 포함한다. 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, n-뷰테닐, 아이소뷰테닐, 3-메틸뷰트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "알케닐" 접두사를 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "알케닐"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "알케닐옥시", "알케닐티오", "알케닐아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 알케닐기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 1가 혹은 다가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 1가 혹은 다가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. "알키닐"은, 각각 선택적으로 부분적으로 혹은 완전히 할로겐화되어 있는, 분지쇄 및 비분지쇄 알키닐기의 둘 다를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. "알키닐"의 예는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알키닐기 및 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알키닐기인 알키닐기를 포함한다. 기타 예는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알키닐기 및 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 알키닐기인 알키닐기를 포함한다. 이 용어는 에티닐, 프로피닐, 옥티닐 등과 같은 기로 예시된다. "알키닐" 접두사를 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "알키닐"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "알키닐옥시", "알키닐티오", "알키닐아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 알키닐기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬기의 단환식 혹은 다환식 유사체를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 고리는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 탄소 원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 탄소 원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 사이클로알킬기의 예는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 사이클로알킬기이다. 기타 예로는 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬기를 포함한다. 예시적인 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노보닐, 아다만틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "사이클로알킬"을 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "사이클로알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. "사이클로알킬옥시", "사이클로알킬티오", "사이클로알킬아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 사이클로알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알케닐"은, 위에서 정의된 바와 같은 알케닐기의 단환식 혹은 다환식 유사체를 지칭한다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알케닐 고리는 안정적인 구조를 가져오는 임의의 탄소 원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 탄소 원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 사이클로알케닐기의 예는 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐기이다. 기타 예는 4 내지 8개의 탄소 원자 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐기를 포함한다. 예시적인 사이클로알케닐기로는 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 노보넨 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "사이클로알케닐"을 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "사이클로알케닐"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. "사이클로알케닐옥시", "사이클로알케닐티오", "사이클로알케닐아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 사이클로알케닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 탄소 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자로 교체되어 있는 "사이클로알킬"의 단환식 혹은 다환식 구조를 지칭한다. 임의의 질소 원자는 선택적으로 산화되거나 4차화되어 있을 수 있고, 임의의 황 원자는 선택적으로 산화되어 있을 수 있다. 일반적으로, 헤테로원자는 N, S, S=O, S(=O)2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 고리는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 탄소 원자 혹은 헤테로원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 탄소 원자 또는 헤테로원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 헤테로사이클로알킬기이다. 일반적으로, 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 N, S, S=O, S(=O)2 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 몰폴리노, 피라지노, 테트라하이드로퓨라노 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "탄소-부착 헤테로사이클로알킬"은 구성 탄소 원자를 통해서 결합된 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 페닐에 축합된 헤테로사이클로알킬은 이하의 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00007
.
5 내지 6원 헤테로아릴에 축합된 헤테로사이클로알킬은 이하의 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00008
.
"헤테로사이클로알킬옥시", "헤테로사이클로알킬티오", "헤테로사이클로알킬아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은, 탄소 원자들 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자로 교체되어 있는 "사이클로알케닐"의 단환식 혹은 다환식 구조를 지칭한다. 임의의 질소 원자는 선택적으로 산화되거나 4차화되어 있을 수 있고, 임의의 황 원자는 선택적으로 산화되어 있을 수 있다. 탄소들 중 1개 이상은 C(=O)로 산화되어 있을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클로알케닐 고리는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 탄소 원자 혹은 헤테로원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 탄소 원자 또는 헤테로원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 헤테로사이클로알케닐기의 예는 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 헤테로사이클로알케닐기이다. 일반적으로, 5 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기는 N, S, S=O, S(=O)2 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알케닐기의 예로는 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "탄소-부착 헤테로사이클로알케닐"은 구성 탄소 원자를 통해서 결합된 헤테로사이클로알케닐기를 지칭한다. "헤테로사이클로알케닐옥시", "헤테로사이클로알케닐티오", "헤테로사이클로알케닐아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 헤테로사이클로알케닐기를 지칭한다.
용어 "아실"은 식 -C(=O)-알킬 및 -C(=O)-사이클로알킬의 1가 라디칼, 즉, 카보닐기 C(=O)를 통해서 제2기에 연결된 알킬 혹은 사이클로알킬기를 지칭하되, 여기서 상기 알킬은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 더욱 치환될 수 있다. 아실기의 예로는 -C(=O)Me(아세틸), -C(=O)CH2-사이클로프로필(사이클로프로필아세틸), - C(=O)CH2Ph(페닐아세틸) 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10원 단환식 혹은 다환식 방향족 탄소환, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 고리는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 탄소 원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 탄소 원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 용어 "아릴"은 비치환된 아릴 및 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴을 지칭한다. 아릴은 "Ar"로 약칭될 수 있다. "아르" 또는 "아릴" 접두사를 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자의 수를 포함하는 "아릴"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "아릴옥시", "아릴티오" 및 "아릴아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하고, sp3 탄소 원자를 통해서 다른 기에 연결된 아릴기를 지칭한다. 그 예로는 벤질, α-메틸벤질 및 페네틸기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 안정적인 5 내지 8원 단환식 혹은 8 내지 11원 이환식 방향족 헤테로사이클 라디칼을 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 단환식 기는 5 혹은 6원으로 이루어진다. 각 헤테로아릴은 1 내지 10개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하되, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 선택적으로 산화되거나 4차화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 있을 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정적인 구조를 가져오는 임의의 적절한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환되어 있을 수도 있다. 용어 "헤테로아릴"은 비치환되거나 선택적으로 치환된 헤테로아릴기를 포함한다. 일반적으로, 헤테로아릴기는 2 내지 9개의 탄소 원자와 N, S, S=O, S(=O)2 및 O기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로아릴"의 예로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈아미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등과 같은 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "헤테로아릴"을 이용하는 임의의 조합 용어는 탄소 원자 및 헤테로원자의 수를 포함하는 "헤테로아릴"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴티오", "헤테로아릴아미노" 등과 같은 용어는, 각각 산소, 황 또는 질소 원자를 통해 제2기에 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하며, sp3 탄소 원자를 통해서 제2기에 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 그 예로는 2-, 3- 및 4-피리딜메틸 및 2-(2-피리딜)에틸기를 포함한다.
용어 "아미노"기는 -NH2이다. 알킬아미노 및 다이알킬아미노기는, 예를 들어, -NHR6 및 -NR6R20 기를 포함하되, 여기서 각각의 R6 및 R20은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬기이다. 이러한 기의 예로는 -NHMe, -NHEt, -NH사이클로헥실, -NHCH2페닐, -N(Me)2 등을 포함한다. 유용한 다이알킬아미노기는, 각각 치환 혹은 비치환된 위에서 언급된 C1-10 알킬기들 중 어느 하나를 포함한다. 또, 치환된 아미노기로는, 예를 들어, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로헥실, -NHCH2페닐, -N(Me)2 등, 및 -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCONHMe 등을 들 수 있다. 유용한 알킬아미노 및 다이알킬아미노는 -NHR6 및 -NR6R20이되, 여기서 R6 및 R20은, 각각 앞서 언급된 다이알킬 아미노기들 중 어느 하나로 치환 혹은 비치환된 C1-10 알킬기이다. 일 양상에 있어서, R6 및 R20은 C1-6 알킬기이다. -NR6R20 등과 같은 다이알킬아미노기는, R6과 R20이 이들이 부착되는 질소와 결합하여 고리, 예컨대, 3-원, 4-원, 5-원 혹은 6원 고리 및 그들의 축합된 이환식 유사체를 형성하는 기를 포함하며, 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 더욱 치환될 수 있다. 이러한 고리의 비제한적인 예로는, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린 등을 포함한다. 질소 함유 고리의 소정의 변형예에 있어서, 해당 고리는 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고 완전 포화되거나 혹은 부분 불포화되어 있을 수 있다.
위에서 정의된 기들 전부는 이하에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
용어 "선택적"(optional) 또는 "선택적으로"(optionally)는 순차적으로 기재된 이벤트나 환경이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 것, 그리고 그 기재가 이벤트나 환경이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되어 있거나 치환되어 있지 않을 수 있는 것, 그리고 그 기재가 치환된 아릴 라디칼과 치환되지 않은 아릴 라디칼의 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 일 양상에 있어서, 선택적 치환은 이하에 기재된 기들의 0 내지 5개의 치환이다. 선택적 치환기는, 이하의 기들, 즉, 할로겐, Cl-C10 알킬, Cl-C3 할로알킬, Cl-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C4-C6 사이클로알케닐, C2-C6 알키닐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, Cl-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 아마이도, 아미노, C1-C6 알킬아미노(예를 들어, -NHMe- 또는 -N(Me)2), C1-C6 카바모일, C1-C6 카복시, C1-C6 카보닐, C1-C6 아실, 티올, Cl-C6 알킬티오 및 Cl-C6 카복실산 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 치환은 안정적인 구조를 형성하도록 선택적으로 선택된 기로 더욱 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "용매화물"은 용질(예컨대 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스터 혹은 전구약물)과 용제에 의해 형성된 가변적인 입체화학의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용제는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적절한 용제의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 일반적으로 이용되는 용제는 약제학적으로 허용가능한 용제이다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 용제 예로는, 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 일반적으로 이용되는 용제는 물이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 지니지만 공간적으로 원자들의 결합 혹은 배열 성질 혹은 수순이 상이한 화합물이라면 어떠한 것이라도 지칭한다. 이러한 이성질체의 예로는, 예를 들어, 이중 결합의 E- 및 Z-이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 이중 결합에 부착되어, 달리 구체적으로 언급되어 있지 않는 한, 이하에 표시된 바와 같은 이중 결합의 단일 이성질체 및/또는 두 이성질체를 망라하도록 의도된 직선 혹은 "구불구불한 선" 표시로 결합을 묘사하고 있는 본 발명의 화합물은, 동일한 분자식을 지니지만 공간적으로 원자들의 결합 혹은 배열 성질 혹은 수순이 상이한 화합물이라면 어떠한 것이라도 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 α7 nAChR의 "알로스테릭 조절제"는 α7 nAChR에 알로스테릭 결합함으로써 세포 내 작용제-유발 반응을 증가(양성 알로스테릭 조절제) 또는 감소(음성 알로스테릭 조절제)시키는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애"란 신경퇴행성 질환, 노인성 치매, 정신분열병, 알츠하이머병, 학습, 인지 및 주의력 결핍, 기억 손실, 루이소체 치매, 주의력-결핍 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 불안, 조증, 조울병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증, 근위축성 측색 경화증, 뇌 염증, 외상성 뇌손상으로 인한 인지 결손("TBI") 및 투렛 증후군을 지칭한다. 또한, 이러한 장애로는 I형 당뇨병, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염 등과 같은 면역계 장애를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애"로는 또한 통증, 염증, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 시차증을 포함한다. 또한 자폐 스펙트럼 장애, 염증 및 경도 인지 장애도 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "학습 또는 기억과 관련된 인지 장애"란 경도 인지 장애, 연령 관련 인지력 감퇴, 노인성 치매 및 알츠하이머병을 지칭한다.
제형
본 발명의 화합물은, 약 0.01 ㎎/㎏/용량 내지 약 100 ㎎/㎏/용량, 대안적으로 약 0.1　㎎/㎏/용량 내지 약 10 ㎎/㎏/용량의 총 1일 용량으로 경구적으로 투여된다. 활성 성분의 방출 속도를 제어하기 위한 지속 방출 제제의 용도가 활용될 수 있다. 용량은 편의에 따라서 다회 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 기타 방법(예컨대, 정맥내 투여)이 이용될 경우, 화합물은 0.05 내지 10 ㎎/㎏/시간, 대안적으로 0.1 내지 1 ㎎/㎏/시간의 속도로 병이 든 피부에 투여된다. 이러한 속도는 이들 화합물이 이하에 논의되는 바와 같이 정맥내 투여될 경우 용이하게 유지된다.
본 발명의 목적을 위하여, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 제형으로 경구적, 비경구적, 흡입 스프레이에 의해, 국소적 또는 직장을 포함하는 각종 수법으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 이용되는 바와 같은 용어 비경구는, 각종 주입 수법에 의한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 경구 투여가 일반적으로 이용된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도로 이용될 경우, 예를 들어, 정제(tablet), 트로키, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁액, 분산성 분말 혹은 과립, 에멀전, 경질 혹은 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이러한 조성물은, 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제를 비롯한 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 혹은 인산나트륨 등과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 혹은 알긴산 등과 같은 과립화 및 붕해제; 전분, 젤라틴 혹은 아카시아 등과 같은 결착제; 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산 혹은 탤크 등과 같은 활택제일 수 있다. 정제는, 코팅되어 있지 않을 수 있거나, 또는 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 수법에 의해 코팅되어 있을 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 혹은 글라이세릴 다이스테아레이트 등과 같은 시간 지연 물질을 단독으로 혹은 왁스와 함께 이용할 수 있다.
경구 용도용의 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 혹은 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물, 또는 오일 매체, 예를 들어, 피넛 오일, 액체 파라핀 혹은 올리브유 등과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위하여 적합한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는, 현탁제, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔트검 및 아카시아검, 및 분산제 혹은 습윤제, 예컨대, 천연형 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 알킬렌옥사이드의 지방산과의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스터와의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 혹은 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등과 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 착향제 및 수크로스 및 사카린 등과 같은 1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 혹은 코코넛유 등과 같은 식물성 오일 중에, 또는 액체 파라핀 등과 같은 미네랄 오일 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올 등과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 위에서 열거된 것들과 같은 감미제, 및 착향제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 등과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제제용으로 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산 혹은 습윤제, 현탁제, 및 1종 이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 혹은 습윤제 및 현탁제는 위에서 개시된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀전의 형태일 수 있다. 유성 상은 올리브유 혹은 땅콩유 등과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀 등과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는, 천연형 검, 예컨대, 아카시아검 및 트래거캔트검, 천연형 포스파타이드, 예컨대, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스터 혹은 부분 에스터, 예컨대, 솔비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스터의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레레이트를 포함한다. 에멀전은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대, 글라이세롤, 솔비톨 혹은 수크로스와 배합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착향제 혹은 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 주사 제제, 예컨대, 멸균 주사가능한 수성 혹은 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적절한 분산 혹은 습윤제 및 현탁제를 이용해서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 혹은 용제 중의 멸균 주사 용액 혹은 현탁액, 예컨대, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용제는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 용제 혹은 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 혹은 다이 글라이세라이드를 비롯한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 또한, 올레산 등과 같은 지방산이 마찬가지로 주사 제제에 사용될 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용으로 의도된 지속 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합되는 활성 물질을 대략 1 내지 1000㎎ 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위하여 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수성 용액은 약 30㎖/시간에서 적절한 용적 주입이 일어나도록 하기 위하여 용액 1밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 330㎍ 함유해야 한다.
위에서 언급된 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 오블라토(cachet) 또는 정제 등과 같은 개별적 단위로서; 분말 혹은 과립으로서; 수성 혹은 비수성 액체 중의 용액 혹은 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 혹은 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 혹은 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는, 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압착 혹은 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는, 선택적으로 결착제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예컨대, 전분 글라이콜산나트륨, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면 활성제 혹은 분산제와 혼합하여, 분말 혹은 과립 등과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적절한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제가 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 피복되거나 분할선이 형성되어 있을 수 있으며, 예를 들어, 목적으로 하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 다양한 비율로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 이용해서 그 안에서 활성 성분의 서방성 혹은 제어된 방출성을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는, 선택적으로 위 이외의 소화관의 부분에서 방출을 제공하도록 장용 코팅으로 제공될 수 있다. 이것은 특히 이러한 화합물이 산 가수분해를 받기 쉬울 경우 화학식 I의 화합물에 특히 유리하다.
구강 내 국소 투여에 적합한 제형은 착향 기제, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린, 또는 수크로스 및 아카시아 등과 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용의 제형은, 예를 들어, 코코아 버터 혹은 살리실레이트를 포함하는 적절한 기제와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당해 기술분야에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 그러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 혹은 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 제형에 의도된 수혈자의 혈액과의 등장성을 부여하는, 산화방지제, 완충제, 세균발육억제제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일 용량 혹은 다회 용량 밀봉 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건에서 보관될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
적절한 단위 용량 제형은 1일 용량 혹은 단위, 1일 서브용량, 혹은 그의 적절한 분획의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 함유하는 것들이다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은, 당업자가 잘 이해하고 있는 바와 같이, 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료 중인 개체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설률; 이미 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 대표적인 알로스테릭 α7 nAChR 조절제는 하기 화학식 II의 구조를 지니는 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하도록, X13은 CR9이고, X14는 CR10이며, X15는 CR11이고, X16은 CR12이며, X17은 C-R13이고, X18은 C-R14이며, X19는 C-R15이고, 나머지 기들은 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다:
[화학식 II]
Figure pct00009
.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 대표적인 알로스테릭 α7 nAChR 조절제는 하기 화학식 III의 구조를 지니는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하도록, X13은 CR9이고, X14는 CR10이며, X15는 CR11이고, X16은 CR12이며, R3은 R26CH2-기이고, 나머지 기들은 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다:
[화학식 III]
Figure pct00010
X17은 N 또는 CR13이고;
X18은 N 또는 CR14이며;
X19는 N 또는 CR15이고;
여기서 R26은
Figure pct00011
로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
X26은 N 또는 C-R27이고;
X27은 N 또는 C-R28이며;
X28은 N 또는 C-R29이고;
X29는 N 또는 C-R30이며;
X30은 N 또는 C-R31이고;
X31은 N 또는 C-R32이며;
X32는 NR6, O 또는 S(O)m이고;
X33은 N 또는 C-R33이며;
X34는 N 또는 C-R34이고;
X35는 NR6 또는 O이며;
X36은 N 또는 C-R35이고;
X37은 N 또는 C-R36이며;
X38은 N 또는 C-R37이고;
R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 및 R37은 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20(이들은 각각 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R29는 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20(이들은 각각 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27과 R28, 또는 R28과 R29, 또는 R29와 R30, 또는 R30과 R31, 또는 R32와 R6, 또는 R6과 R33, 또는 R33과 R34, 또는 R6과 R35, 또는 R35와 R36, 또는 R36과 R37은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
본 발명의 일 실시형태인, 화학식 III의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알콕시(이들은 각각 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C1-8 할로알콕시(이들은 각각 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R26은
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기이고;
X17은 N 또는 CR13이며;
X18은 N 또는 CR14이고;
X19는 N 또는 CR15이며;
R27, R28, R29, R30 및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 C3-8 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은, R9 및 R12가 수소인 것들; 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은,
X17이 CR13이고;
X18이 CR14이며;
X19가 CR15인 것들;
그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은
X17이 CR13이고;
X18이 CR14이며;
X19가 N인 것들;
그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은,
X17이 N이고;
X18이 CR14이며;
X19가 CR15인 것들;
그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 이러한 화합물은,
X17이 CR13이고;
X18이 N이며;
X19가 CR15인 것들;
그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다.
본 발명의 일 변형예에 있어서, 본 발명의 대표적인 알로스테릭 α7 nAChR 조절제가 하기 화학식 IV의 구조를 지니는 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하도록, X13은 CR9이고, X14는 CR10이며, X15는 CR11이고, X16은 CR12이며, X17은 N이고, X18은 C-R14이며 X19는 C-R15이고, 나머지 치환기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
[화학식 IV]
Figure pct00013
.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 대표적인 알로스테릭 α7 nAChR 조절제가 하기 화학식 V의 구조를 지니는 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하도록, X13은 CR9이고, X14는 CR10이며, X15는 CR11이고, X16은 CR12이며, X17은 CR13이고, X18은 C-R14이며, X19는 N이고, 나머지 치환기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
[화학식 V]
Figure pct00014
.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 대표적인 알로스테릭 α7 nAChR 조절제가 하기 화학식 VI의 구조를 지니는 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하도록, X13은 CR9이고, X14는 CR10이며, X15는 CR11이고, X16은 CR12이며, X17은 CR13이고, X18은 N이며, X19는 CR15이고, 나머지 치환기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같다:
[화학식 VI]
Figure pct00015
.
본 발명의 다른 실시형태는 하기 화학식 VII의 화합물의 α7 nAChR의 알로스테릭 조절제로서의 용도를 내포한다:
[화학식 VII]
Figure pct00016
식 중,
Figure pct00017
은 하기의 것들:
Figure pct00018
로부터 채택되고;
R3, R9, R10, R11, R12 및 X17, X18, X19, X20, X21 X22, X23, X24 및 X25는 화학식 I, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물에 대해서 정의된 바와 같다.
일 양상에 있어서, 화학식 I의 신규한 화합물은,
2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노]-피리딘-3-일]메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노]-피리딘-3-일]메탄온;
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
[3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온; 및
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온,
그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함한다.
일 양상에 있어서, 이하의 화합물들은 신경퇴행성 질환, 노인성 치매, 정신분열병, 알츠하이머병, 학습, 인지 및 주의력 결핍, 기억 손실, 루이소체 치매, 주의력-결핍 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 불안, 조증, 조울병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증, 근위축성 측색 경화증, 뇌 염증, 외상성 뇌손상으로 인한 인지 결손("TBI") 및 투렛 증후군을 비롯한 α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애를 치료하는데 유용하고; 또한, 본 발명의 이하의 화합물들은 I형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 등(그라나 이들로 제한되는 것은 아님)과 같은 면역계 장애를 치료하는데 이용될 수 있으며; 이하의 화합물들은, 통증, 염증, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 시차증을 포함하는 기타 증상에서 이용될 수 있고; 또한, 이하의 화합물들은 경도 인지 장애, 연령 관련 인지력 감퇴, 노인성 치매 및 알츠하이머병을 포함하는 학습 혹은 기억력과 관련된 인지 장애를 치료하는데 이용될 수 있다:
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 1);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 2);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 3);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 4);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 5);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노]-피리딘-3-일]메탄온(화합물 6);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 7);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)-아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 8);
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 9);
[3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 10);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]메탄온(화합물 11);
N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 12);
N-페닐-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 13);
N-(4-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 14);
2-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 15);
N-(4-에톡시페닐)-2-(프로필아미노)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 16);
N-(4-하이드록시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 17);
N-(4-에톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 18);
2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 19);
3-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카복스아마이드(화합물 20);
4-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 21);
3-(벤질아미노)-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리다진-4-카복스아마이드(화합물 22);
2-(벤질아미노)-N-(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 23);
2-(벤질아미노)-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 24);
2-(벤질아미노)-N-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 25);
N-(4-클로로페닐)-5-[2-[(4-클로로페닐)에틸]아미노]-3-메틸-4-아이소옥사졸카복스-아마이드(화합물 26);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 27);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 28);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 29);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 30);
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 31);
(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 32); 및
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 33), 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
다른 양상에 있어서, 화학식 I 내지 VII의 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양상에 있어서, α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 이 장애는 신경퇴행성 장애이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 노인성 치매이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 정신분열병이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 인지력 결손 장애이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 알츠하이머병이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애로는 인지력 및 주의력 결핍, 기억 손실, 루이소체 치매, 주의력-결핍 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 불안, 조증, 조울병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증, 근위축성 측색 경화증, 뇌 염증, 외상성 뇌손상으로 인한 인지 결손 및 투렛 증후군을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는, 통증, 염증, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 염증이다. 다른 실시형태에 있어서, 장애는 우울증이고, 그 치료는 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물의 투여와 SSRI 약물, 5-HT 방출을 증대시키거나 혹은 5-HT 재흡수를 봉쇄하는 약물의 투여를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 장애는 면역계 장애이다.
다른 양상에 있어서, 경도 인지 장애, 연령 관련 인지력 감퇴, 노인성 치매 및 알츠하이머병 등과 같은 학습 및 기억과 관련된 장애의 치료 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 장애의 치료는 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물의 작용을 매개하는 부위를 통한 1가 혹은 2가 양이온 컨덕턴스의 조절을 통해 달성된다.
다른 양상에 있어서, 화학식 I 내지 VII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 혹은 전구약물을 투여함으로써 취약 X, 자폐 스펙트럼 장애, 앙겔만 증후군, 레트 증후군, 프레더-윌리 증후군 및 다운 증후군의 치료방법이 제공된다.
의약 용도를 위하여, 화학식 I 내지 VII의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염일 것이다. 그러나, 기타 염은, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산 또는 인산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 화합물이 산성 모이어티를 포함할 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨 혹은 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 혹은 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대, 4차화 암모늄 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 제형의 제조를 위한 표준 방법은, 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 비롯한 각종 문헌에 개시되어 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 내지 VII의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 필요로 되는 화학식 I 내지 VII의 화합물로 용이하게 전환가능한 화학식 I 내지 VII의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이러한 전구약물로는 알코올 및 산으로부터의 에스터 전구약물, 알코올의 포스페이트 전구약물, 및 헤테로아릴 모이어티의 N-옥사이드 유도체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 전구약물은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용도 및 순응도, 개선된 생물학적 이용가능성, 연장된 작용의 지속, 개선된 장기 선택성, 개선된 제형(예컨대, 증가된 수중 용해도(hydrosolubility)) 및/또는 감소된 부작용(예컨대, 독성)이라는 목적을 달성하기 위한 제형일 수 있다.
본 발명의 화합물들이 적어도 하나의 비대칭 중심을 지닐 경우, 이들은 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물들이 둘 이상의 비대칭 중심을 지닐 경우, 이들은 또한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 및 임의의 비율의 그들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것임을 이해해야 한다. 화합물이 기하 이성질체를 지닐 경우, 이러한 모든 이성질체 및 그들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 호변이성질체는 본 출원에 의해 포함된다. 따라서, 예를 들어, 카보닐은 그의 하이드록실 호변이성질체를 포함한다.
실시예
표준 절차와 화학적 변형 및 관련된 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 이러한 방법 및 절차는, 예를 들어, 문헌들[Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M.: Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock R.C.: Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999] 등과 같은 표준 문헌에 기재되어 있다. 여기에 인용된 모든 텍스트 및 문헌은 그들의 전문이 참조로 포함된다.
작용기를 지니는 화합물을 이용하는 방법은 보호될 수 있는 작용기를 지니는 화합물에 대해서 수행될 수 있다. "보호된" 화합물 혹은 유도체는, 하나 이상의 작용 부위 혹은 부위들 또는 작용기들이 보호기로 차단되어 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 본 발명의 화합물의 제조에서 그리고 그들 자체에서 유용하며; 보호된 유도체는 생물학적으로 활성적인 제제일 수 있다. 적절한 보호기를 열거하고 있는 종합적인 리스트의 일례는, 문헌[T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 화학식 A의 인돌에서 시작하여, 반응식 1에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 아세트산 중에서의 사이아노붕수소화 나트륨과의 반응에 이어서 기본적인 워크업을 수행하여 대응하는 인돌린 B를 얻는다. 염기의 존재 하에 2-클로로니코티닐 클로라이드를 첨가하여 아마이드 C를 얻는다. 또한, 적절한 아민(R3NH2)과의 반응은 화학식 II의 분자를 초래한다.
반응식 1
Figure pct00019
화학식 IV의 화합물은, 3,6-다이클로로피리다진-4-카복실산 D에서 시작하여, 반응식 2에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 아민 H2NR3과의 반응 및 가수분해에 의해 산 F를 얻는다. 이어서 인돌린 B와의 커플링에 의해 화학식 IV의 화합물을 얻는다.
반응식 2
Figure pct00020
메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트(반응식 3, G)에서 시작해서, 트라이아세톡시붕수소화나트륨을 이용해서 알데하이드의 환원성 아민화를 실시하여 알킬화 생성물 H를 얻는다. 산 l에 대한 가수분해에 이어서 인돌린 B와의 커플링에 의해 화학식 V의 화합물을 얻는다.
반응식 3
Figure pct00021
화학식 VII의 화합물은 반응식 4 및 5에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 3-치환된-5-아미노아이소옥사졸의 아실화에 이어서 LiAlH4에 의한 환원에 의해 알킬화 아이소옥사졸을 얻고, 이것을 아이소사이아네이트와 반응시켜 아이소옥사졸-4-카복스아마이드 VII(반응식 4)을 얻는다.
반응식 4
Figure pct00022
화학식 VII의 화합물은 또한 반응식 5에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 2-클로로니코티닐 클로라이드와 아닐린의 반응에 의해 예상되던 아마이드를 얻는다. 이어서 DMSO 중 아민(H2NR3)과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
반응식 5
Figure pct00023
난모세포 전기생리학: 개별의 화합물은 인간 수용기를 발현하는 난모세포를 이용해서 α7 nAChR에서의 준최대 니코틴-유발 전류의 조절에 대해서 테스트되었다. 각 난모세포에 대해서, 최대 니코틴-유발 전류는 3 μM 니코틴에 대한 반응에서 결정되었다. 모든 다른 전류는 이 값에 대해서 스케일링되었다. 니코틴의 농도는 대략 0.05의 분획 전류(최대의 5% 또는 "EC5")를 유발하도록 조정되었고, 이 농도의 니코틴은 EC5 제어 전류를 발생하는데 이용되었다. 테스트 화합물의 농도 증가는 난모세포 단독(전처리)에 대해서 적용되었고, 이어서 니코틴의 EC5 농도와 병용하여 적용되었다(공동-적용). 이 프로토콜은 α7 nAChR에 대한 테스트 화합물의 직접적인 효과와 니코틴-유발 반응에 대한 화합물의 조절 효과의 양쪽 모두의 측정을 가능하게 한다. mRNA는 인간 니코틴성 수용기 서브유닛을 암호화하는 cDNA 클론으로부터 통상적인 수법을 이용해서 제조되고 보관되었다. 난모 세포의 유지, 마이크로-주사 및 제조는 앞서 상세히 보고(Whittemore et al., Mol. Pharmacol. 50: 1364-1375, 1996)된 바와 같이 수행되었다. 개별적인 난모세포에 각 서브유닛 mRNA 5 내지 50 ng을 주사하였다. 다수의 서브유닛 조합을 위하여, mRNA 비는 (1) α4β2 및 α3β4 nAChR(1:1 혼합물)이고; 주사 후, 난모세포는 바쓰의 배지(Barth's medium)에서 16 내지 17℃에서 유지되었다. 2-전극 전압 클램프 기록은 특기하지 않는 한, -70 mV의 홀딩 전압에서 mRNA 주사 후 3 내지 14일에 수행되었다. 니코틴 기록은 Ca++-활성화 클로라이드 및 무스카린 전류를 제한하기 위하여 Ca++-무함유 링거 용액(mM: NaCl, 115; KCl, 2; BaCl2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4)에서 수행되었다. 약물 및 세척 용액은, 작용기의 신속한 적용을 가능하게 하기 위하여 미세모세관 "선형 어레이"를 이용해서 적용되었다(Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 49: 897-906, 1996). 전류는 후속 분석을 위한 차트 레코더 및/또는 PC-기반 컴퓨터 상에서 기록되었다. 테스트 화합물은 0.001 내지 10mM의 농도 범위에 걸쳐서 DMSO 중에서 제조되었고, 테스트 직전에 적절한 식염수로 1000 내지 3000배 희석하였다(최종 [DMSO] ≤ 0.1%). 조절의 농도-의존성은 그래프패드(GraphPad) "프리즘"(Prism) 곡선-적합화 소프트웨어를 이용해서 분석되었다.
양성 알로스테릭 조절제는 또한 HEK-293 및 세포 배양 뉴런을 포함하는 세포 주에서 과도적으로 발현되는 α7 nAChR을 통해 칼슘 플럭스를 촬영하여 검정하였다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2006/071184호 참조).
실시예 1
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온
Figure pct00024
5-클로로인돌린. 아르곤 하 15 내지 17℃에서 빙초산(38㎖) 중 5-클로로인돌(2.18g, 14.4 m㏖)의 용액에 사이아노붕수소화나트륨(2.8g, 44.6 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 2시간 동안 15 내지 17℃에서 교반하였다. 이어서, 물(200㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 강염기성 pH가 얻어질 때까지 수산화나트륨 펠릿을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 5-클로로인돌린(2.04g, 13.3 mmol, 92%)을 수득하였다. MS: 154 (MH+).
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온. 0℃에서 아르곤 하 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중 2-클로로니코티닐 클로라이드(2.57g, 14.6 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(1.29㎖, 16 m㏖)의 첨가에 이어서 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중 5-클로로인돌린(2.04g, 13.3 m㏖)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것을 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(2% MeOH/HCCl3)에 의해 정제시켜 (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온(3.77g, 97%)을 수득하였다. MS: 293 (MH+).
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)메탄온. DMSO(4㎖) 중 (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온(1.0 mmol, 293 mg)의 교반된 용액에 벤질아민(4 mmol, 0.44㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 아세토나이트릴로 희석시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 [2-(벤질아미노)-피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(200㎎)을 수득하였다. MS: 364 (MH+).
Figure pct00025
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온.
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 아닐린으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 350 (MH+).
Figure pct00026
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 4-(아미노메틸)피리딘으로 교체한 이외에는, [2-(벤질-아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 365 (MH+).
Figure pct00027
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 2-(아미노메틸)피리딘으로 교체한 이외에는, [2-(벤질-아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 365 (MH+).
Figure pct00028
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 페네틸아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)-피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 378 (MH+).
Figure pct00029
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 3-(아미노메틸)피리딘으로 교체한 이외에는, [2-(벤질-아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 365 (MH+).
Figure pct00030
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[2-[(피리딘-2-일)에틸]아미노]피리딘-3-일)]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[2-[(피리딘-2-일)에틸]아미노]-피리딘-3-일)메탄온은, 벤질아민을 2-(2-아미노에틸)피리딘으로 교체한 이외에는, [2-(벤질-아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 379 (MH+).
Figure pct00031
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)-피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 382 (MH+).
Figure pct00032
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)-아미노]피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 α-메틸-4-플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 396 (MH+).
Figure pct00033
[2-(벤질아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)메탄온. [2-(벤질-아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온은, 5-클로로인돌린을 인돌린으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 330 (MH+).
Figure pct00034
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온은, 벤질아민을 2,5-다이플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 400 (MH+).
Figure pct00035
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온은, 벤질아민을 3,4-다이플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 400 (MH+).
Figure pct00036
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온은, 벤질아민을 2,4-다이플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 400 (MH+).
Figure pct00037
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 사이클로프로필메틸아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 328 (MH+).
Figure pct00038
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 프로파길아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 312 (MH+).
Figure pct00039
(5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]메탄온은, 5-클로로인돌린을 5-플루오로인돌린으로 교체하고 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 366 (MH+).
Figure pct00040
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온. (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]메탄온은, 벤질아민을 4-(아미노메틸)피리딘으로 교체한 이외에는, [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 365 (MH+).
실시예 2
[3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온
Figure pct00041
3-(벤질아미노)-6-클로로피리다진-4-카복실산. 아르곤 하 다이메틸설폭사이드(3㎖) 중 3,6-다이클로로피리다진-4-카복실산(579㎎, 3.00 m㏖)의 교반된 용액에 벤질아민(0.65㎖, 6.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 3-(벤질아미노)-6-클로로피리다진-4-카복실산을 수득하였다. MS: 264 (MH+).
3-(벤질아미노)피리다진-4-카복실산. 메탄올(30㎖) 중 3-(벤질-아미노)-6-클로로피리다진-4-카복실산(451㎎, 1.7 m㏖)의 교반된 용액에 폼산 암모늄(270㎎, 3.40 m㏖) 및 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 용제를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물로 세척하고 여과시켜 3-(벤질아미노)피리다진-4-카복실산을 수득하였다. MS: 230 (MH+).
[3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-1-일)메탄온. DMF(4.5㎖) 중 3-(벤질아미노)피리다진-4-카복실산(157㎎, 0.68 m㏖)의 교반된 용액에 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(270㎎, 0.88 m㏖), 트라이에틸아민(1.36 mmol, 0.2㎖) 및 5-클로로인돌린(205㎎, 1.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용제를 진공 하에 제거하고 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시켜 [3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온을 수득하였다. MS: 365 (MH+).
실시예 3
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]메탄온
Figure pct00042
메틸 2-[(4-플루오로페닐메틸렌)아미노]피라진-3-카복실레이트. EtOH 중 메틸 2-아미노피라진-3-카복실레이트의 용액을 과량의 4-플루오로벤즈알데하이드로 처리하고 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 용제를 진공 중 제거하고, 잔사는 정제 없이 이용하였다.
메틸 2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-카복실레이트. 1,2-다이클로로에탄(10㎖) 중 메틸 2-[(4-플루오로페닐메틸렌)아미노]피라진-3-카복실레이트(1.263g, 4.87 m㏖)를 트라이아세톡시붕수소화나트륨(3.05g, 14.4 m㏖) 및 빙HOAc 0.3㎖로 처리하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 추가의 트라이아세톡시보로하이드라이드 3.12g, 1,2-다이클로로에탄 20㎖ 및 빙HOAc 0.5㎖를 첨가하였다. 추가로 3일 동안 교반 후, 이 반응물을 냉수로 반응중지시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수층을 CH2Cl2(2 x 50㎖)로 세척하고, 모은 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후, 혼합물을 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(2.5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 생성물 340㎎을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-카복실산. MeOH 11㎖ 중 메틸 2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-카복실레이트(340㎎, 1.30 m㏖)의 용액을 1N 수성 NaOH 용액(4㎖)으로 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하고 나서 실온까지 냉각시켰다. MeOH의 대부분을 진공 중에 제거하고 잔사를 냉수 25㎖ 및 1.2M 수성 HCl 용액 5㎖로 처리하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 단리시키고 물로 세척하여 산 346㎎을 수득하였다.
(5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]-메탄온. DMF(9㎖) 중 2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-카복실산(337㎎, 1.37 m㏖)의 용액을 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(547㎎, 1.70 m㏖) 및 Et3N(0.5㎖)으로 처리하였다. 순수한 5-클로로인돌린(0.31㎖, 2.63 m㏖)을 첨가하여, 이 탁한 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 빙욕 중에서 냉각시키고 냉수로 희석시켰다. 얻어진 석출물을 1N 수성 HCl 용액(3 x 10㎖) 및 물(3 x 10㎖)로 세척하여, 표제의 화합물 468㎎을 고체로서 수득하였다. MS: 383 (MH+).
실시예 4
N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00043
2-클로로- N -(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 0℃에서 아르곤 하 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중 2-클로로니코티닐 클로라이드(528㎎, 3.00 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.27㎖, 3.35 m㏖)의 첨가에 이어서 p-페네티딘(0.4㎖, 3.1 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응중지시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
N -(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 DMSO(10㎖) 중에 용해시키고, 페네틸아민(0.34㎖, 2.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 130℃에서 가열하고 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 이 반응물을 아세토나이트릴에 의해 희석시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)-아미노]피리딘-3-카복스아마이드를 얻었다. MS: 362 (MH+).
2-클로로- N -페닐피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-페닐피리딘-3-카복스-아마이드는, p-페네티딘을 아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시-페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
2-클로로- N -(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-클로로페닐)-피리딘-3-카복스아마이드는, p-페네티딘을 4-클로로아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
2-클로로- N -(4-하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-하이드록시-페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, p-페네티딘을 4-하이드록시아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
4-클로로- N -(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 4-클로로-N-(4-에톡시페닐)-피리딘-3-카복스아마이드는, 2-클로로니코티닐 클로라이드를 4-클로로니코티닐 클로라이드로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
N -(4-에톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-카복스아마이드. N-(4-에톡시페닐)-3-플루오로-피리딘-4-카복스아마이드는, 2-클로로니코티닐 클로라이드를 3-플루오로피리딘-4-카보닐 클로라이드로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
3,6-다이클로로- N -(4-에톡시페닐)피리다진-4-카복스아마이드. 3,6-다이클로로피리다진-N-(4-에톡시페닐)-4-카복스아마이드는, 2-클로로니코티닐 클로라이드를 3,6-다이클로로피리다진-4-카보닐 클로라이드로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
2-클로로- N -(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-클로로페닐)-피리딘-3-카복스아마이드는, p-페네티딘을 4-클로로아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
2-클로로- N -(4-트라이플루오로메틸페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-트라이클로로메틸페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, p-페네티딘을 4-트라이플루오로메틸아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
2-클로로- N -(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-카복스아마이드는, p-페네티딘을 4-플루오로아닐린으로 교체한 이외에는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다.
Figure pct00044
N -페닐-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드. N-페닐-2-[(2-페닐-에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 2-클로로-N-페닐피리딘-3-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 318 (MH+).
Figure pct00045
N -(4-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드. N-(4-클로로-페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 2-클로로-N-(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 352 (MH+).
Figure pct00046
2-(벤질아미노)- N -(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸-아민을 벤질아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 348 (MH+).
Figure pct00047
N -(4-에톡시페닐)-2-(프로필아미노)피리딘-3-카복스아마이드. N-(4-에톡시페닐)-2-(프로필아미노)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸-아민을 프로필아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 300 (MH+).
Figure pct00048
N -(4-하이드록시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드. N-(4-하이드록시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 334 (MH+).
Figure pct00049
N -(4-에톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아마이드. N-(4-에톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸-아민을 아닐린으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 334 (MH+).
Figure pct00050
2-[(사이클로헥실메틸)아미노]- N -(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸아민을 사이클로헥실메틸아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 354 (MH+).
Figure pct00051
3-(벤질아미노)- N -(4-에톡시페닐)피리딘-4-카복스아마이드. 3-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 N-(4-에톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 348 (MH+).
Figure pct00052
4-(벤질아미노)- N -(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 4-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 4-클로로-N-(4-에톡시-페닐)피리딘-3-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 348 (MH+).
Figure pct00053
3-(벤질아미노)-6-클로로- N -(4-에톡시페닐)피리다진-4-카복스아마이드. 3-(벤질-아미노)-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리다진-4-카복스아마이드는, 2-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드를 N-(4-에톡시페닐)-3,6-다이클로로피리다진-4-카복스아마이드로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 383 (MH+).
Figure pct00054
2-(벤질아미노)- N -(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-(벤질아미노)-N-(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸-아민을 벤질아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 338 (MH+).
Figure pct00055
2-(벤질아미노)- N -[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복스아마이드. 2-(벤질-아미노)-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸아민을 벤질아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 372 (MH+).
Figure pct00056
2-(벤질아미노)- N -(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복스아마이드. 2-(벤질아미노)-N-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복스아마이드는, 페네틸-아민을 벤질아민으로 교체한 이외에는, N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드에 대해서 기재된 절차를 이용해서 제조하였다. MS: 322 (MH+).
Figure pct00057
N -(4-클로로페닐)-5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-3-메틸-4-아이소옥사졸-카복스아마이드.
N -(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)-4-클로로벤젠아세트아마이드. 순수한 (4-클로로페닐)아세틸 클로라이드(0.73㎖, 5.0 m㏖)를 0℃에서 에터 12㎖ 및 포화 수성 NaHCO3 용액 12㎖ 중 3-메틸-5-아미노아이소옥사졸(490㎎, 5.00 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 이 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 에터로 희석시키고, 유기층을 분액시키고, 건조(MgSO4) 후, 여과시키고 건조 상태로 농축시켰다. 아마이드를 백색 고체로서 93% 수율로 단리시켰다.
N -[2-(4-클로로페닐)에틸]-3-메틸-5-아이소옥사졸아민. THF 10㎖ 중 N-(3-메틸-5-아이소옥사졸릴)-4-클로로벤젠아세트아마이드(640㎎, 2.56 m㏖)의 용액을 0℃에서 THF 15㎖ 중 LiAlH4(195㎎, 5.12 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 가온시키고 나서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 10% 수성 HCl 용액으로 0℃에서 반응중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층들을 합하여, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 아민 315㎎을 얻었다.
N -4-(클로로페닐)-5-[[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-3-메틸-4-아이소옥사졸-카복스아마이드. 톨루엔 5㎖ 중 N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-3-메틸-5-아이소옥사졸아민(66㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 순수한 4-클로로페닐아이소사이아네이트(47㎎, 0.28 m㏖)로 처리하고 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시키고, 조질의 생성물을 RPHPLC에 의해 정제시켰다. MS: 390 (MH+).
난모세포 전기생리학
본 발명의 화합물의 조절은 위에서 기재된 바와 같은 인간 α7 nAChR을 발현하는 난모세포에서 결정되었다. 바람직한 화합물은 10μM에서 니코틴 EC5의 적어도 100% 조절을 발현하였다. 화합물 1 내지 34는 10μM에서 니코틴 EC5의 적어도 100% 조절을 발현하였다. 더 바람직한 화합물은 10μM에서 니코틴 EC5의 적어도 500% 조절을 발현하였다. 더욱더 바람직한 화합물은 10μM에서 니코틴 EC5의 적어도 1000% 조절을 발현하였다.
본 명세서에 기재된 특허 및 간행물은 당업계에서의 일반적인 기술을 기재하고 있는 바, 모든 목적을 위하여 또한 각각이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 내포되는 바와 같은 마찬가지 정도로 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. 인용 문헌과 본 명세서 간에 어떠한 모순이 있는 경우, 본 명세서가 통제할 것이다. 본 출원의 실시형태를 설명함에 있어서, 특정 용어가 명확화를 기하기 위하여 이용되고 있다. 그러나, 본 발명은 그와 같이 선택된 특정 용어로 제한되도록 의도된 것은 아니다. 본 명세서에서의 어떤 것이라도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 제시된 모든 예는 대표적인 비제한적인 것이다. 위에서 설명된 실시형태는, 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이, 상기 교시를 감안하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 수정되고 변경될 수 있다. 따라서, 특허청구범위 및 그의 등가의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것 이상으로 실시될 수도 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00058

    식 중,
    R1과 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이환식 헤테로아릴 또는 부분적으로 불포화된 이환식 헤테로아릴기를 형성하되, 상기 이환식 헤테로아릴기 또는 부분적으로 불포화된 이환식 헤테로아릴기는 이하의 것들:
    Figure pct00059
    로부터 선택되고;
    Figure pct00060
    은
    Figure pct00061
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이며
    X1은 N 또는 CR4이고;
    X2는 X1과 X2가 둘 다 N이 아닌 경우를 제외하고 N 또는 CR5이며;
    X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11 및 X12의 각각은 독립적으로 O, C=O, S(=O)m, NR6 또는 CR7R8이고;
    X13은 N 또는 CR9이며;
    X14는 N 또는 CR10이고;
    X15는 N 또는 CR11이며;
    X16은 N 또는 CR12이고;
    X17은 N 또는 CR13이며;
    X18은 N 또는 CR14이고;
    X19는 N 또는 CR15이며;
    X20은 NR6, S(O)m 또는 O이고;
    X21은 N 또는 CR16이며;
    X22는 N 또는 CR17이고;
    X23은 N 또는 CR18이며;
    X24는 N 또는 CR19이고;
    X25는 NR6, S(O)m 또는 O이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4와 R5, 또는 R6과 R16, 또는 R6과 R19, 또는 R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R13과 R14, 또는 R14와 R15, 또는 R17과 R18은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원(membered) 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 II]
    Figure pct00062

    식 중,
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C1-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R13과 R14, 또는 R14와 R15는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure pct00063

    식 중,
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R26은
    Figure pct00064
    부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
    X17은 N 또는 CR13이고;
    X18은 N 또는 CR14이며;
    X19는 N 또는 CR15이고;
    X26은 N 또는 C-R27이며;
    X27은 N 또는 C-R28이고;
    X28은 N 또는 C-R29이며;
    X29는 N 또는 C-R30이고;
    X30은 N 또는 C-R31이며;
    X31은 N 또는 C-R32이고;
    X32는 NR6, O 또는 S(O)m이며;
    X33은 N 또는 C-R33이고;
    X34는 N 또는 C-R34이며;
    X35는 NR6 또는 O이고;
    X36은 N 또는 C-R35이며;
    X37은 N 또는 C-R36이고;
    X38은 N 또는 C-R37이며;
    R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36 및 R37은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R27과 R28, 또는 R28과 R29, 또는 R29와 R30, 또는 R30과 R31, 또는 R32와 R6, 또는 R6과 R33, 또는 R33과 R34, 또는 R6과 R35, 또는 R35와 R36, 또는 R36과 R37은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00065

    식 중,
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R14와 R15는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 V]
    Figure pct00066

    식 중,
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12 및 R14는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R13과 R14는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00067

    식 중,
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12 및 R15는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-6 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 제3항에 있어서,
    R9, R10, R11 및 R12는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시 및 C3-8 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C1-8 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R26은
    Figure pct00068
    로부터 선택된 아릴기이고;
    X17은 N 또는 CR13이며;
    X18은 N 또는 CR14이고;
    X19는 N 또는 CR15이며;
    R27, R28, R29, R30 및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 C3-8 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  8. 제7항에 있어서,
    R9 및 R12는 수소인 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  9. 제8항에 있어서,
    X17은 CR13이고;
    X18은 CR14이며;
    X19은 CR15인 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  10. 제8항에 있어서,
    X17은 CR13이고;
    X18은 CR14이며;
    X19는 N인 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  11. 제8항에 있어서,
    X17은 N이고;
    X18은 CR14이며;
    X19는 CR15인 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  12. 제8항에 있어서,
    X17은 CR13이고;
    X18은 N이며;
    X19는 CR15인 것인 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물.
  13. [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노]-피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)아미노]-피리딘-3-일]메탄온;
    [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
    [3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일-]메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
    (5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온;
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]-메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그리고 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물, 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 1);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(페닐아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 2);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온(화합물 3);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 4);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-3-일]-메탄온(화합물 5);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[[2-(피리딘-2-일)에틸]아미노]-피리딘-3-일]-메탄온(화합물 6);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일]메탄온(화합물 7);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(1-(4-플루오로페닐)에틸)-아미노]피리딘-3-일]-메탄온(화합물 8);
    [2-(벤질아미노)피리딘-3-일](2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 9);
    [3-(벤질아미노)피리다진-4-일](5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)메탄온(화합물 10);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(4-플루오로벤질)아미노]피라진-3-일]메탄온(화합물 11);
    N-(4-에톡시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 12);
    N-페닐-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 13);
    N-(4-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 14);
    2-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 15);
    N-(4-에톡시페닐)-2-(프로필아미노)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 16);
    N-(4-하이드록시페닐)-2-[(2-페닐에틸)아미노]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 17);
    N-(4-에톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 18);
    2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 19);
    3-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카복스아마이드(화합물 20);
    4-(벤질아미노)-N-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 21);
    3-(벤질아미노)-6-클로로-N-(4-에톡시페닐)피리다진-4-카복스아마이드(화합물 22);
    2-(벤질아미노)-N-(4-클로로페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 23);
    2-(벤질아미노)-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카복스아마이드(화합물 24);
    2-(벤질아미노)-N-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복스아마이드(화합물 25);
    N-(4-클로로페닐)-5-[2-[(4-클로로페닐)에틸]아미노]-3-메틸-4-아이소옥사졸카복스-아마이드(화합물 26);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,5-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 27);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(3,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 28);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2,4-다이플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 29);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-일]-메탄온(화합물 30);
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(2-프로핀-1-일아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 31);
    (5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-(4-플루오로벤질아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 32); 및
    (5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)[2-[(피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일]메탄온(화합물 33).
  16. 약제학적으로 허용가능한 희석제 혹은 담체, 및 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00069

    식 중,
    Figure pct00070
    은
    Figure pct00071
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고;
    X17은 N 또는 CR13이며;
    X18은 N 또는 CR14이고;
    X19는 N 또는 CR15이며;
    X20은 NR6, S(O)m 또는 O이고;
    X21은 N 또는 CR16이며;
    X22는 N 또는 CR17이고;
    X23은 N 또는 CR18이며;
    X24는 N 또는 CR19이고;
    X25는 NR6, S(O)m 또는 O이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C2-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은, 각각 선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 탄소-부착 헤테로사이클로알킬 및 탄소-부착 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, C1-8 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알크아미노, C1-8 할로알크아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R13은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 할로알크아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알크아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, C1-8 알크티오, C1-8 할로알크티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, C3-8 사이클로알크티오, 사이클로알케닐티오, 헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알케닐티오, -C(=O)R20, -N(R21)C(=O)R22, -OC(=O)R22, -N(R21)S(=O)2R22, -S(=O)2R20 및 -S(=O)R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6과 R16, 또는 R6과 R19, 또는 R9와 R10, 또는 R10과 R11, 또는 R11과 R12, 또는 R13과 R14, 또는 R14와 R15, 또는 R17과 R18은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 하나의 -O-, -NR6-, -S-, -SO- 또는 -SO2-가 개입된 비치환 또는 치환된 축합 5 혹은 6-원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하며;
    각각의 R20은, 각각 선택적으로 치환된, 하이드록실, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R21은, 각각 선택적으로 치환된, 수소, 하이드록실, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 R22는, 각각 선택적으로 치환된, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, C1-8 알콕시, C1-8 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, C1-8 알킬아미노, C1-8 할로알킬아미노, 다이알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 헤테로사이클로알킬아미노 및 헤테로사이클로알케닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  17. α7 nAChR의 조절을 받을 수 있는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 장애의 치료방법.
  18. 신경퇴행성 질환, 노인성 치매, 정신분열병, 알츠하이머병, 학습, 인지 및 주의력 결핍, 기억 손실, 루이소체 치매, 주의력-결핍 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 불안, 조증, 조울병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 우울증, 근위축성 측색 경화증, 뇌 염증, 외상성 뇌손상으로 인한 인지 결손, 투렛 증후군 및 자폐 스펙트럼 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 장애의 치료 방법.
  19. 학습 또는 기억과 관련된 인지 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 치료 방법.
  20. α7 nAChR 수용기에서의 전류(current)의 양성 알로스테릭 조절에 대한 활성에 따른 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 조절된 전류는, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 전구약물의 부재 시 관찰되는 수용기의 신속한 본래의 카이네틱스(native kinetics) 및 본래의 탈감작화를 유지시키는 것인, 장애의 치료방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 장애는 신경퇴행성 장애인 것인, 장애의 치료방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 장애는 노인성 치매인 것인, 장애의 치료방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 장애는 알츠하이머병인 것인, 장애의 치료방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 장애는 정신분열병인 것인, 장애의 치료방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 장애는 경도 인지 장애인 것인, 장애의 치료방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 장애는 파킨슨병인 것인, 장애의 치료방법.
  27. 제17항에 있어서, 상기 장애는 염증인 것인, 장애의 치료방법.
  28. 제17항에 있어서, 상기 장애는 면역계 장애인 것인, 장애의 치료방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 통증, 염증, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위하여 투여되는 것인, 장애의 치료방법.
  30. 제18항에 있어서, 치료되는 병태는 자폐 스펙트럼 장애인 것인, 장애의 치료방법.
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