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Verfahren zur Herstellung basischer Sulfone Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von basischen Sulfonen der allgemeinen Zusammensetzunz
worin Y eine >N-Alkylen-Gruppe bedeutet, in der das Stickstoffatom tertiär gebunden
und derAlkylenrest xiiedermolekular ist, und Z ein niedrigmolekularer Alkyl- oder
Cycloalkylrest bzw. Y ein Wasserstoffatom und Z eine >N-Alkylen-Gruppe von der vorstehend
angegebenen Zusammensetzung ist und wobei gegebenenfalls die beiden Arylreste durch
eine direkte Bindung oder über ein Brückenatom, wie Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff, miteinander verbunden sein können. Sie umfaßt insbesondere die
Herstellung zweier Gruppen von basischen Sulfonen, nämlich solchen der allgemeinen
Formel
und solchen der allgemeinen Formel
Diese basischen Sulfone sind infolge ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit, insbesondere
infolge ihrer analgetischen Wirksamkeit, von großem Interesse.
In
den obigen Formeln . umfaßt die niedrigermolekulare aliphatische tertiäre Aminogruppe
Reste niedrigermolekularer Dialkylaminogruppen, wie sie in den Beispielen angegeben
sind, wie Dimethylamino-, Diäthylamino, Di-n-butylämino, Äthylmethylamino u. dgl.,
und niedrigermolekularer gesättigter N-heterocyclischer Gruppen, wie sie in den
Beispielen erläutert sind, wie Piperidino, 2-Methylpiperidino, Pyrrolidino, Morpholino
u. dgl., die den niedrigermolekularen. aliphatischen sekundären Aminen, wie Diäthylamin,
Di-n-butylamin, Morpholin, 2, 6-Dimethylpiperidin u. dgl., entsprechen. Die niedrigermolekulare
Alkylengruppe enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatonie und umfaßt gerade oder
verzweigtkettige Gr_.uppen, wie
u. dgl. Die Arylreste, welche identisch oder --verschieden sein können, sind beides
Arylreste mit ' vorzugsweise 6 bis io Kohlenstoffatomen. Die Arylrestekönnen dürch
Grüppen oder Atome, wie Hydroxyl, Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy usw., Dialkylamino,
z. B. Dimethylamino, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder - Jod, und niedrigezmolekulare
Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Butyl usw., substituiert sein. Sie können auch
durch andere Gruppen substituiert sein, welche unter den bei der Herstellung der
erfindungsgemäßen basischen Sulfone verwendeten Reaktionsbedingungen uriangegriffen
bleiben. Darüber hinaus können die Arylreste in Orthostellung entweder direkt unter
Bildung des Fluorenrings oder über ein Atom, wie Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff, unter Bildung des Ringsystems des g, io-Dihydroanthracens bzw.
Xanthens bzw. Thioxanthens bzw. Acridins, verbunden sein. Der in der Formel Typ
I angeführte, am SO, gebundene Alkyl-bzw. Cycloalkylrest ist vorzugsweise
eine niedrigermolekulare Alkylgruppe mit i bis 8 Kohlenstoffatomen; wie Methyl,
'Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert.-Amyl, n-Octyl u. dgl., oder eine Cycloalkylgruppe,
z. B. Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl, Z-Methylcyclohexyl u. dgl. Besondere
Beispiele von Verbindungen des Typs I, welche durch die vorliegende Erfindung umfaßt
werden, sind folgende i. 3-Diäthylamino-i, x-diphenylpropyl-n-propylsulfon
2. 3-Dimethylamino-2-methyl-i, i-diphenylpropyln-butyl-sulfon
3. 4-[Piperidino-(i')]-i-(3"-äthoxyphenyl)-i-phenylbutyläthyl-sulfon:
4.: 3- [2'-Methylpiperidino-(z')]-i, =-bis-(4-methoxyphenyl)-propyl-cyclopentyl-sulfon
5. 5-Dimethylamino-i, z-diphenyl-n-pentyl-methyl-sulfon:
6. 9-[Morpholino-N-äthyl-(2') ]-fluorenyl-(9)-methylsulfon
7. 9-[2'-Dimethylaminopropyl- (z') ] -thioxanthenyl-(9)-äthyl-sulfon
B. 3- (Di-n-butylamino) -z, x-diphenylpropyl-cyclohexyl-sulfon
Die Verbindungen vom Typ (I) der Erfindung können durch verschiedene Methoden hergestellt
werden. Eine Methode kann durch folgende Reihe von Reaktionen wiedergegeben werden:
Bei der Reaktion I wird ein Diarylmethylthiol A mit einem Alkyl- bzw. Cycloalkylhalogenid
in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalialkoholat, Alkalitriphenylmethyl,
Natriumhydrid u. dgl., behandelt und bildet ein Sulfid C. Dieses Sulfid wird bei
der Reaktion II durch weiter unten erläuterte Methoden
oxydiert
und ergibt das entsprechende Sulfon D, das bei der Reaktion III mit einem tertiären
Aminoalkylhalogenid in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie
Natriumamid, Natriumhydrid, Phenyllithium u. dgl., kondensiert wird und das basische
Sulfon E ergibt.
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Zur Erläuterung dieser Methode sei die Herstellung von 3-Diäthylamino-i,
i-diphenylpropyl-äthyl-sulfon durch folgende Reaktionsstufen beschrieben: i. Diphenylmethylthiol
wird in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Natriumäthylat mit Äthyljodid behandelt
und ergibt Benzhydryl-äthylsulfid; 2. dieses Sulfid wird mit Wasserstoffperoxyd
oxydiert und ergibt das entsprechende Sulfon; 3. das gebildete Sulfon wird mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid
in Gegenwart von Natriumamid kondensiert und ergibt 3 ;Diäthylamino-i, i-diphenylpropyläthyl-sulfon
der Formel:
Beispiele dieser Art Merkaptane, wie sie hierin als Diarylmethylthiol bezeichnet
und mit A oben wiedergegeben sind, sind bekannt. So wurde Diphenylmethylthiol von
Staudinger und Steward (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 49,
igi8 [igi6]) durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff auf Diphenyldiazomethan hergestellt.
Es wurde gefunden, daß dieses Thiol durch eine geeignetere Methode, nämlich durch
Behandlung von Benzhydrylchlorid mit Thioharnstoff, hergestellt werden kann, wobei
sich das entsprechende Thiouronium-chlorid bildet, das dann leicht zu Diphenylmethylthiol
hydrolysiert wird. Es wurde gefunden, daB das Thiöuroniumsalz in reinem Zustand
isoliert werden kann; es ist jedoch vorzuziehen, das rohe Salz direkt nach der üblichen
Methode (vgl. »Organic Synthesis«, M, 36 [i94) zu hydrolysieren. Man ist auf diese
Weise in der Lage, ein ziemlich konstant siedendes hellblaues Öl zu erhalten, welches
auf Grund der jodometrischen Prüfung Benzhydrylmerkaptan in etwa 85"/oiger Reinheit
darstellt. Die Verunreinigungen bestehen wahrscheinlich aus dem entsprechenden Sulfid
und Diphenylmethan, wobei das letztere möglicherweise durch disproportionierende
Umlagerung während der Hydrolyse gebildet wird. Man stellt durch dieselbe analytische
Methode fest, daB das undestillierte Thiol einen Reinheitsgrad von etwa 75 °/" zeigt.
Die Verbindung ist in jedem Reinheitsgrad als Zwischenprodukt bei der Durchführung
der Erfindung geeignet. In ähnlicher Weise ist man bei Verwendung von anderen Diaryhnethylhalogeniden
in der Lage, die entsprechenden Merkaptane zu erhalten, welche zum weiteren Gebrauch,
selbst in nicht gereinigter Form, geeignet sind (vgl. die oben angegebene Reaktion
I), z. B. wird bei Verwendung von 9-Chlorfiuoren 9-Fluorenthiol erhalten.
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Bei der oben angegebenen Reaktion II wird die Oxydation des Sulfids
C zum entsprechenden Sulfon D leicht durch Verwendung für diesen ,Zweck gut geeigneter
Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Chromsäureanhydrid (Cr03), Kaliumpermanganat
usw., vollzogen (vgl. »Organic Chemistry of Sulfur« Suter, John Wiley & Sons,
Inc., Chapmän & Hall, Ltd., London, 1944, S. 66o bis 667).
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Bei der Durchführung der Reaktion III ist die Verwendung von Natriumamid
infolge seiner leichten Zugänglichkeit und seines niedrigen Preises vorteilhaft.
Als Reaktionsmedium ist Toluol bevorzugt, obwohl auch andere Lösungsmittel im Hinblick
auf das Gesagte dem Fachmann zur Verfügung stehen. Solche Lösungsmittel sind Benzol,
Xylol oder andere geeignete flüchtige, flüssige, inerte Kohlenwasserstoffe. Gewöhnlich
beginnt die leicht exotherme Reaktion bei etwa 8o° und wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches
unter RückfluB während weniger Stunden beendet. Das tertiäre Amino-alkylhalogenid
kann als solches oder in Form eines Säureadditionssalzes, z. B. als Hydrochlorid,
Sulfat usw., verwendet werden. Bei Benutzung eines Salzes ist ein zusätzliches Äquivalent
Natriumamid zu verwenden. Nachdem das überschüssige Kondensationsmittel zerstört
wurde, z. B. mit Äthanol, wird das basische Sulfon aus der Reaktionsmischung mit
verdünnter Salzsäure extrahiert. In vielen Fällen scheidet sich das Reaktionsprodukt
nach der Behandlung des sauren Extrakts mit einer verdünnten Base, wie wäßriger
Natriumhydroxydlösung, in kristalliner Form ab. Wenn das basische Sulfon nicht leicht
in fester Form erhalten werden kann, so ist es gewöhnlich möglich, es durch Umwandlung
in das Hydrochlorid oder ein anderes geeignetes Salz zu reinigen.
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Mit der oben als Reaktion III bezeichneten Kondensation besteht die
theoretische Möglichkeit der Bildung von zwei verschiedenen Typen von Kondensationsprodukten,
was davon abhängt, ob die eintretende tertiäre Aminoalkylgruppe das Diarylmethylwasserstoffatom
oder i a-Wasserstoffatom der Kohlenwasserstoffgruppe ersetzt. Diese zwei theoretischen
Möglichkeiten sind durch folgende Formeln wiedergegeben:
(Alkyl' bzw. Cycloalkyl' bedeutet Alkyl bzw. Cycloalkyl minus i
a-Wasserstoffatom.) Es wurden zwei verschiedene Beweise gefunden, aus denen eindeutig
hervorgeht, daß die obige Kondensation unter Bildung der basischen Sulfone vom Typ
(I) verläuft.
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Der eine Beweis umfaßt die Synthese einer Verbindung vom Typ (II')
und den Vergleich der Eigenschaften dieses basischen Sulfons mit denjenigen des
basischen Sulfons, welches durch Kondensation eines Diarylmethylkohlenwasserstoffsulfons
mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid hergestellt wurde. Es wurde Methylbenzhydryl-sulfon
mit 2-[Piperidino-(i')]-äthylchlorid kondensiert und so ein basisches Sulfon vom
Schmelzpunkt 122 bis i23° erhalten. Diese Verbindung konnte entweder Y oder Z sein.
Es erwies sich, daß das erhaltene basische Sulfon nicht die Verbindung Z war, und
es mußte deshalb die Verbindung Y sein, wie folgendes Argument darlegt. Es wurde
Benzhydryl-3-[piperidino-(i')]-progyl-sulfon Z, dessen Struktur bekannt ist, gemäß
folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt
Der letzte Reaktionsschritt wurde durch Behandlung des Zwischenproduktes Benzhydryl-3-chlorpropylsulfon
mit Piperidin durchgeführt. Das so erhaltene basische Sulfon schmilzt bei i2o bis
i21°. Trotz der nahe beieinanderliegenden Schmelzpunkte der beiden basischen Sulfone
ergibt sich beim Mischen der beiden Substanzen eine große Schmelzpunktdepression.
Deshalb muß das durch Behandlung von Benzhydrylmethylsulfon mit 2-[Piperidino-(i')]-äthylchlorid
erhaltene Produkt die Verbindung Y, d. h. 3-[Piperidino-(i')]-i, i-diphenyl-propylinethylsüFfon
sein.
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Eine andere Art des Beweises, daß durch Kondensation eines tertiären
Aminoalkylhalogenids mit einem DiarylmethylkohlenwasserstoffsulfonVerbindungen des
obenerwähnten Typs (I) gebildet werden, wird durch eine andere Methode ermöglicht,
welche weiter unten in Beispiel 3 C ausreichend beschrieben ist. Dort wird gezeigt,
daß ein durch die genannte Kondensation erhaltenes basisches Sulfon beim Abbau ein
tertiäres Amin ergibt, das nur von einem basischen Sulfon des Typs (I) und nicht
von einem solchen des Typs (II') stammen kann.
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Eine andere Art der Synthese der erfindungsgemäßen basischen Sulfone
vom Typ (I) wird durch das Verfahren, wie es in den folgenden Gleichungen wiedergegeben
ist, ermöglicht:
Eine Erläuterung dieser Herstellungsweise ist die Synthese von 4-Dimethylamino-i,
i-bis-(q.'-dimethylaminophenyl)-butyl-äthyl-sulfon. Dieses kann erhalten werden
durch Behandlung von Bis-(q.-dimethylaminophenyl)-carbinol mit Äthansulfinsäure
in Gegenwart, von verdünnter Säure, z. B. Salzsäure, wobei sich zuerst Bis- (q.-dimethylaminophenyl)-methyl-äthylsulfon
bildet (Reaktion IV) ; dieses Sulfon wird dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid
kondensiert (Reaktion III); das entstandene basische Sulfon hat die ° Formel:
Die als Zwischenprodukte auftretenden, mit D bezeichneten Sulfone können - auch
auf andere Weise hergestellt werden wie durch Behandlung eines Diarylmethylhalogenids
der Formel
mit einem Salz einer Alkyl- bzw. Cycloalkylsulfinsäure oder durch Behandlung eines
Diarylmethylhalogenids
mit einem Alkyl- bzw. Cycloalkyl-thiol, wobei sich ein Sulfid
bildet, das dann zum entsprechenden Sulfon oxydiert wird. Ein Beispiel für die erstere
Methode ist die Herstellung von Bis-(4-meihoxyphenyl)-methyl-npröpylsulfon aus Bis-
(4-methoxyphenyl) -methylchlorid und Natrium-n-propansulfinat.
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Einige spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen vom
Typ (II) sind folgende: r. 2-Diäthylaminoäthyl-benzhydrylsulfon (C,Hs)z C H-S 02-CHZ
CH, N (C2 H,)2 2. 4-Dimethylaminobutyl-bis- (4'-methoxyphenyl)-methyl-sulfon
3. 3-[Piperidiilo- (i') ] -propyl-g-fluorenyl-sulfon
4. 3-(Morpholino-N)-propyl-benzhydryl-sulfon:
5. 2 - (Di - n - butylaminoäthyl) - (3 - äthoxyphenyl)-phenylmethyl-sulfon :.
Es wurde gefunden, daß .bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen vom
Typ (II) die Methode, welche durch die folgenden . Reäktionsgleichungen dargestellt
ist, besonders zweckmäßig ist:
Bei der Reaktion I' wird ein Diaryhnethylthiol A mit einem Dihalogenalkan, das vorzugsweise
so beschaffen ist, daß die Halogengruppen verschieden sind, wie in der Verbindung
der Formel Br -Alkylen - Cl behandelt und ergibt das Sulfid B', das nachher bei
der Reaktion II' zu dem entsprechenden Sulfon C' oxydiert wird. Das Sulfon C' wird
dann mit einem aliphatischen sekundären Amin behandelt und ergibt das basische Sulfon
D'. Diese Methode wurde weiter oben bereits bei der Herstellung von Benzhydryl-3-[piperidino
(i') ]-propyl-sulfon beschrieben. Die Reaktionsbedingungen für die Reaktionen I'
und II' sind dieselben wie diejenigen, wie sie weiter oben für die Reaktion I bzw.
II beschrieben wurden. Bei der Reaktion III' wird das Chloralkylsulfon C' mit einem
niedrigermolekularen aliphatischen sekundären Amin behandeltundergibtdasgewünschtebasische
SulfonD'.
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Ein anderer Weg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
vom Typ (II) wird dadurch ermöglicht, daß man für das Dihalogenalkan in der Reaktion
I' ein Aminalkylhalogenid der Formel
verwendet. Hierbei wird ein basisches Sulfid der Formel
erhalten, welches leicht oxydiert wird und das basische Sulfon D' ergibt. Als Beispiel
für diese Methode sei die Alkylierung von Benzhydryl-merkaptan mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid
erwähnt, wobei Benzhydryl-2-diäthylaminoäthyl-sulfid gebildet wird, welches zu Benzhydryl-2-diäthylaminoäthyl-sulfon
oxydiert wird.
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Es ist oft zweckmäßig, die erfindungsgemäßen basischen Sulfone der
Typen (I) oder (II) als wasserlösliche Hydrochloride zu isolieren und zu verwenden.
Natürlich dienen auch andere wasserlösliche Salze wie diejenigen anderer nicht toxischer
anorganischer Säuren, z. B. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Amidosulfonsäure u. dgl., und nichttoxischer organischer Säuren, z. B. Weinsäure,
Citronensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Ölsäure u. dgl., demselben
Zweck und fallen in den Bereich der Erfindung. Ferner fallen auch die quaternären
Salze der erfindungsgemäßen basischen Sulfone der Typen (I) und (II), welche aus
der Umsetzung der basischen Sulfone mit Estern anorganischer Säuren, z. B. Methyljodid,
Äthylbromid, Benzylchlorid u. dgl., abgeleitet werden, in den Bereich der Erfindung.
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Die folgenden Beispiele sollen spezielle Ausführungsformen der Erfindung
näher erläutern.
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Beispiel i A. Diphenylmethylthiol. Eine Lösung von 2549 Benzhydrylchlorid
und 97,5 g Thioharnstoff in 510 ccm Alkohol wird 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann wird eine Lösung von 76 g Natriumhydroxyd in 6oo ccm Wasser zugegeben
und das Erhitzen unter Rückfluß noch 2 Stunden fortgesetzt, während welcher Zeit
sich ein Maßrotes Öl abscheidet. Die Mischung wird gekühlt und die überstehende
wäßrige Schicht dekantiert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure
behandelt (io ccm konzentrierte Säure in ioo ccm Wasser) und mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird mit dem blaßroten Öl vereinigt, und die entstehende
Lösung wird getrocknet und destilliert und ergibt Zog g einer hellblauen Flüssigkeit,
welche hauptsächlich bei i35° und 1,5 mm siedet und die hauptsächlich aus Diphenylmethylthiol
(Benzhydrylmerkaptan) besteht.
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Das obige Verfahren kann auch besser unter Verwendung von Benzol anstatt
Äther für die Extraktion durchgeführt werden. Das Öl, welches nach der Entfernung
des Benzols durch Destillation zurückbleibt, ist gemäß der jodometrischen Prüfung
etwa zu 75 °/o Diphenylmethylthiol. Ein Teil wird destilliert, und die bei 122 bis
i25° und o,8 mm siedende Fraktion ergibt bei der Analyse Diphenylmethylthiol in
etwa 83°/jger Reinheit. Sowohl das destillierte als auch das nichtdestillierte Produkt
genügt zur weiteren Verwendung, wie sie unten im Beispiel i B beschrieben ist.
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Das obenerwähnte Verfahren kann auch durchgeführt werden, wenn man
eine äquivalente Menge Benzhydrylbromid an Stelle des entsprechenden Chlorids verwendet.
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Das Isothiouroniumsalz wird erhalten, wenn man eine Lösung von 365
g Benzhydrylchlorid und 137 g Harnstoff in 7io ccm Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann abkühlt. Es werden etwa 440 g (88 °/o) einer weißen, kristallinen,
festen Substanz, nämlich das Benzhydrylisothiouroniumchlorid, erhalten, welches
nach der Kristallisation aus Äthanol bei 1g6° schmilzt.
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B. Benzhydryl-äthylsulfon. Zu einer Lösung von Natriumäthylat, welches
aus 3,5 g Natrium und Zoo ccm absolutem Äthanol hergestellt wurde, werden
30 g Diphenylmethylthiol, das einen Reinheitsgrad von 75 % besitzt (s. Beispiel
i A), und 22,4g Äthyljodid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß gerührt
und dann in Eiswasser gegossen. Das Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische
Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum auf dem
Dampfbad entfernt. Um die Entfernung des überschüssigen
Äthyljodids
zu gewährleisten; wird zu dem rohen Konzentrat Äthanol zugegeben und die Lösung
nochmals konzentriert. Der Rückstand wird in 115 ccm Essigsäure gelöst, und 115
ccm einer 3o°/oigen Wasserstoffperoxylösung werden tropfenweise unter Rühren innerhalb
eines Zeitraums von etwa 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei So
bis g8° gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt
und dann auf Eis gegossen. Die sich abscheidende feste Substanz wird filtriert und
aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und ergibt etwa 25 g Benzhydryl-äthylsulfon,
F. = i35 bis z36°.
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C. 3 - [Piperidino - (i') ] - i, i - diphenylpropyl - äthyl-. sulfon.
Eine Mischung von 39 g Benzhydryl-äthylsulfon, 22,2 g 2-(Piperidino-N)-äthylchlorid
und 6 g Natriumamid in i5o ccm Toluol wird auf dem Dampfbad erhitzt. Bei 5o° erfolgt
eine spontane Reaktion, wobei die Temperatur auf 7o° steigt. Wenn die Ammoniakentwicklung
nachläßt, wird die Mischung q. -Stunden auf go° erhitzt. Die Suspension wird- abgekühlt,
und es werden einige Kubikzentimeter Äthanol zugegeben, um etwa nicht umgesetztes
Natriumamid zu zerstören. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen und dann mit zwei
ioo-ccm-Portionen io°/oiger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte
werden mit 3 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die überstehende Flüssigkeit
wird dann von dem Gummi abgegossen, welcher, sich beim Verreiben mit Äthanol verfestigt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol werden 23 g 3-[Piperidino-(i')]-i,
i-diphenylpropyl-. äthylsulfon erhalten, F. = 117,5 bis 11g° (korr.). Beispiel e
A. Benzhydryl-methylsulfon: Eine Lösung von 6o g Diphenylmethylthiol (Reinheitsgrad
etwa 83 °/o), 6,9 g Natrium und 18,g ccm Methyljodid in 300 ccm Äthanol
wird unter Rühren 3 Stunden unter Rück fluß erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation
im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen. Das Öl wird in Äther aufgenommen,
der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther durch
Destillation entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt die 31
g Hauptfraktiön, KP. 1,3 = 135°. Zu einer gerührten Lösung von 28,3 g dieses
Benzhydrylmethylsulfids in 78 ccm Essigsäure, welche bei 8o° gehalten wird, werden
tropfenweise 78 ccm 3o"/oiger Wasserstoffperoxydlösung innerhalb eines Zeitraums
von 30 Minuten gegeben. Nachdem noch weitere 30 Minuten gerührt wurde,
- wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die ausgefallene feste Substanz
durch Filtration gesammelt. Sie wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und
ergibt etwa 29 g Benzhydryl-methylsulfon, F. = 127 bis 128,5°.
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B.3-[Piperidino-(i')]-i, i-diphenyl-propyl-methylsulfon. Diese Herstellung
wird gemäß den im Beispiel i C angegebenen Richtlinien durchgeführt, jedoch verwendet
man 36,g- g Benzhydryhmethylsulfon, 6 g Natriumamid und 22,2 g 2-(Piperidino-N-)-äthylchlorid
in 150 ccm Toluol und behandelt bei go° während q. Stunden. Das Produkt, 3-[Piperidino-(i')]-i,
i-diphenylpropylmethylsulfon, schmilzt nach dem Umkristallisieren von 36 g des rohen,
kristallinen Sulfons bei 122,6 bis i23,6° (korr.). Wenn eine Probe dieses basischen
Sulfons mit einer Probe von Benzhydryl-3-(piperidino-N)-propylsulfon vom F. = iig
bis i2o° (s. Beispiel 13 B) gemischt wird, so findet ein eindeutiges Schmelzen statt,
bevor die Temperatur io5° erreicht hat, wodurch die Verschiedenheit dieser beiden
Proben bewiesen ist.
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Wenn die obige Herstellung durchgeführt wird, jedoch mit 3-Dimethylamino-2-propylchlorid
an Stelle von 2-(Piperidino-N-)-äthylchlorid, so wird nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol 3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutyl-methylsulfon, F. = 148,6 bis 15o°
(korr.) erhalten.
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Beispiel 3 A. 3 -Dimethylamino - i, i - diphenyl - butyl - äthylsulfon.
Wenn eine Mischung von 39 g Benzhydryläthylsulfon, 6;3 g Natriumamid und
20 g 3-Dimethylamino-2-propylchlorid q. Stunden lang erhitzt und dann gemäß den
im Beispiel i C gegebenen Richtlinien aufgearbeitet wird, so scheidet sich das Hydrochlorid
des gewünschten Aminosulfons (etwa 27g) direkt aus dem sauren Extrakt ab. Durch
Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat erhält man das gereinigte Produkt, 3-Dimethylamino-i,
i-diphenylbutyl-äthylsulfon-hydrochlorid, F. = 205 bis 2o6,5° (korr.). Das
Filtrat vom Hydrochlorid wird basisch gemacht und die .sich abscheidende Base wie
oben in das Hydrochlorid umgewandelt und ergibt zusätzliche 8 g des Produktes.
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Die in dem vorhergehenden Absatz beschriebene Herstellung kann auch
durchgeführt werden unter Verwendung von Natriumhydrid als basischem Kondensationsmittel.
Im folgenden soll ein Beispiel dafür gegeben werden: Eine Mischung von 332 g Äthyl-benzhydrylsulfon
und 38,3 g Natriumhydrid in 128o ccm trockenem Benzol wird unter Rühren 26 Stunden
erhitzt. Dann werden 180 g 3-Dimethylamino-2-propylchlorid tropfenweise innerhalb
i Stunde zugegeben. Nach weiterem 5stündigem Erhitzen wird die Mischung abgekühlt,
und es werden 30 ccm Äthanol zugegeben, um das überschüssige Natriumhydrid
zu zerstören. Die Suspension wird- mit zwei 5oo-ccm-Portionen Wasser gewaschen und
dann mit 6oo ccm 2,5 n-Salzsäure geschüttelt. Ein Teil des Hydrochlorids des basischen
Produktes scheidet sich sofort ab. Die benzolische Schicht wird dekantiert und mit
Zoo ccm io°/,iger Salzsäure gewaschen. Die Säurefraktionen werden vereinigt und
auf 5° gekühlt. Das Salz, 3-Dimethylamino=i, i-diphenylbutyl-äthylsulfon-hydrochlorid,
wird gesammelt und mit ioo ccm 6n-Salzsäure gewaschen. Die vereinigten Säurefiltrate
ergeben ig g rohes 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon, nachdem sie
mit - Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht wurden. Die Hauptmenge des Hydrochloridsalzes
wird in 21 Wasser und 6oo ccm Äthanol gelöst, filtriert und mit 35 °/oiger Natriumhydroxydlösung
- basisch gemacht.
Die Suspension wird unter Rühren 1,12 Stunde
in Eis gekühlt und dann filtriert. Die Base wird gesammelt und mit der oben erhaltenen
rohen Ausbeute vereinigt, wobei die. Gesamtausbeute 236 g oder 54 °/o der
Theorie beträgt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden 196 g (45 °/o) 3-Dimethylamino-i,
i-diphenyl-butyl-äthylsulfon erhalten (dieses Produkt ist für die Verwendung bei
der in Beispiel 3 B beschriebenen Spaltung geeignet.) Eine analytische Probe wird
nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten, F. = 150,5 bis
15i,8° (korr.).
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Die Konzentration der Benzolfraktion ergibt eine Ausbeute von 97 g
(290/,) an Benzhydryl-äthylsulfon, das nicht reagiert hat.
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Die eben beschriebene Kondensation unter Verwendung von Natriumhydrid
kann auch durchgeführt werden, wenn man an Stelle von Benzol Toluol verwendet. Die
Mischung von Benzhydryl-äthylsulfon, trockenem Toluol und Natriumhydrid wird bei
i10° gehalten, bis die Wasserstoffentwicklung nachläßt (etwa 3 Stunden), dann wird
das 3-Dimethylamino-2-propylchlorid zugegeben und die Herstellung, wie oben beschrieben,
fortgesetzt.
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B. Spaltung von 3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutyl-äthylsulfon. Bei
der in Beispiel 3 A beschriebenen Herstellung wird ein racemisches Produkt erhalten.
Dieses kann in die zwei optisch aktiven Formen aufgespalten werden, wenn man sich
den Unterschied in der Löslichkeit des diastereoisomeren dextro-Bitartrats in wäßrigem
Aceton zunutze macht. Zuerst scheidet sich ein linksdrehendes Salz ab. Dieses ergibt
eine kristalline Base, welche in Aceton rechtsdrehend ist. Eine 2°/oige Lösung der
Base in reinstem Äthanol ergibt keine meßbare Drehung. Andererseits ist das Hydrochlorid
in wäßriger Lösung linksdrehend. Der Einfachheit halber soll das Sulfon, welches
linksdrehende Salze ergibt, als levo-Base bezeichnet werden. Das isomere Sulfon
wird aus den Filtraten des levo-Bitartrats nach der Behandlung mit Ammoniak und
anschließender Verdünnung erhalten. Es ist interessant, festzustellen, daß die aktiven
Basen und Hydrochloride niedriger schmelzen als die entsprechenden racemischen Substanzen,
levo-3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon und dessen Salze. Eine Lösung
von 196 g d,1-3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutyl-äthylsulfon (hergestellt nach Beispiel
3 A) in 3 1 Aceton wird zu einer Lösung von 88 g d-Weinsäure im gleichen Volumen
Wasser gegeben und dann 24 Stunden auf 5° gekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle
werden mit Zoo ccm kaltem 5o°/oigem Aceton und dann mit reinem Aceton gewaschen.
Nach dem Trocknen .bei 5o° werden 119 g (79 °/o) levo-3-Dimethylaminoi, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon-dextro-bitartrat
als Dihydrat erhalten, F. = 169 bis 171°.
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Die Filtrate werden mit 75 ccm konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch
gemacht, 1/2 Stunde bei io° gerührt und dann filtriert. Die feste Substanz, welche
die racemische Base darstellt, beträgt 50 g. Sie wird wie oben gespalten,
und es werden zusätzliche 21 g des levo-Sulfon-dextro-bitartrats erhalten. Die Ausbeute
an racemischer Base beträgt 22 g. Eine zweite Ausbeute ergibt zusätzliche 6 g an
levo-Salz. Die vereinigten Fraktionen an- praktisch reinem levo-Sulfon-dextro-bitartrat
betragen 146 g oder 96 °/o der Theorie. Es wird in 1200 ccm 5ö°/öigem, 3 g d-Weinsäure
enthaltendem Aceton gelöst und gekühlt. Die feste Substanz wird gesammelt und bei
5o° getrocknet und ergibt 136 g reines levo-Sulfon-dextrobitartrat-dihydrat, welches
durch 15stündiges Trocknen bei 85° in die wasserfreie Form umgewandelt wird. Das
wasserfreie levo-Sulfon-dextro-bitartrat schmilzt bei 171 bis 172,5° (korr.).
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Zugabe von Ammoniak zu dem Filtrat von der obigen Kristallisation
gestattet die Abscheidung von 4,7 g d, i-Base, F. = 145 bis 148°.
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Die levo-Silfonbase wird durch Auflösen von igi g reinem levo-Sulfon-dextro-bitartrat
in i8oo ccm 5o°/oigem Aceton und Alkalischmachen der Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 5° wird die feste Substanz gesammelt und getrocknet;
Gewicht 120 g. Sie wird aus 95°/oigem Äthanol umkristallisiert und ergibt levo -
3 - Dimethylamino - i, i - diphenyl - butyl - äthylsulfon, F. = iio bis iio,8° (korr.).
-
Das levo-Hydrochlorid wird durch Auflösen bei 8o° von 115 g der levo-Sulfonbase
in 250 ccm Wasser, das 35 ccm konzentrierte Salzsäure enthält, und anschließendes
Kühlen auf 5° hergestellt. Das Salz wird filtriert und bei 7o° bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet; Gewicht: 118 g. Es wird aus 700 ccm Aceton umkristallisiert und
ergibt iao g reines levo-3 - Dimethylamino - i, i - diphenyl - butyl - äthylsulfonhydrochlorid,
F. = 196 bis 197° (korr.).
-
dextro-3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutyl-äthylsulfon und dessen Salze.
Die vereinigten ammoniakalischen Filtrate, aus denen die gesamte racemische Base
entfernt wurde, werden auf 16 1 verdünnt und nach dem. Beginn der Kristallisation
gekühlt. Die sich abscheidende feste Substanz wiegt 6o g und schmilzt bei i06 bis
1i0°. Nach dem Umkristallisieren aus 140 ccm 95%igem Äthanol wird das reine dextro-3-Dimethylamino-i,
i-diphenyl-butyl-äthylsulfon -erhalten, F. = i10 bis iio,6° (korr.).
-
2o g der dextro-Sulfonbase werden in 4o ccm Wasser, .das 6 ccm Salzsäure
enthält, gelöst und gekühlt. Das dextro-Sulfon-hydrochlorid wird gesammelt und getrocknet,
21 g. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton beträgt das reine dextro-3-Dimethylamino-i,
i-diphenyl-butyl-äthylsulfon-hydrochlorid 15 g; F. = 196,8 bis 198° (korr.).
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Das dextro-Sulfon-dextro-bitartrat wird in 5o°/oigem Aceton aus äquimolaren
Mengen der dextro-Sulfonbase und d-Weinsäure hergestellt. Aus 5,3 g der Base werden
4,5 g reines dextro-3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon-dextro-bitartrat
erhalten, F. = 166 bis 169° (korr.).
-
Die Eigenschaften aller obenerwähnten, optisch aktiven Verbindungen
sind in der Tabelle zusammengestellt.
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C. Prüfung der Struktur des basischen Sulfons von Beispiel 3 A. Bei
der Kondensation von Benzhydryläthylsulfon mit 3-Dimethylamino-2-propylchlorid sind
zwei isomere Produkte möglich, was davon abhängt, ob die eintretende Aminoalkylgruppe
eine Umlagerung
| Verbindung ' F. ° C (korr.) , (a) 27 |
| _ |
| dextro-Sulfonbase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . iio bis .iio,6 - io (c = 2 0/0, in Aceton) |
| o (c = 2 °/o, in reinstem Äthanol) |
| 33,8 (c = 5 °/o@ in Wasser + HCl) ') |
| levo-Sulfonbase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . iio bis iio,8 + 12 (c = 2 0/0, in Aceton) |
| o (c = 2 0/0, in reinstem Äthanol) |
| - 31,6 (c = 5 %, in Wasser + H Cl) ') |
| dextro-Sulfonhydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . 196,8
bis- 198 +34,6 (c = 1,5 0/0, in Wasser) |
| levo-Sulfonhydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
bis 197 -36,4 (c = 5 0/0, in Wasser) |
| -32,6 (c = 1,5 0/0, in Wasser) |
| dextro-Sulfon-dextro-bitartrat . . .. . . . . . . . . 166 bis
169 +45 (c = 20J0, in 5o%igem wäBriyem |
| Methanol) |
| levo-Sulfon-dextro-bitartrat . . . . . . . . . . . . . . 171
bis 172,5 -22,5 (c = 2 0/0, in 50%igem wäßrig-m |
| Methanol) |
| i) 50/0ige Lösung der Base in Wasser plus äquivalente Menge
konzentrierte HCI. |
erfährt oder nicht. Diese zwei möglichen Isomeren sind3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon
I und 3-Dimethyl-amino-2-methyl-i, i-diphenylpropyl-äthyisulfon II der Formeln
Während -es möglich ist, daß diese beiden Isomeren in der Reaktion gebildet werden
können, wurde bis jetzt jedoch nur eine Verbindung in kristalliner Form aus der
Reaktionsmischung erhalten. Wie im folgenden gezeigt ist, besitzt die isolierte
Verbindung die Struktur I und geht aus einer Umlagerung während der Kondensation
hervor.
-
Die Strukturprüfung kann durch die folgenden zwei Gleichungen wiedergegeben
werden:
| (C6 H5)2 C CN |
| CH,CHN (CH,), III |
| CH, |
| NaNH2 |
| (COHJ2CH |
| CH,CHN(CH3)2 IV |
| CH, |
Das Nitril III wurde schon durch andere Methoden hergestellt und seine Struktur
geprüft (vgl. Schulz et a1. Journal of the American Chemical Society, 69, 188, 2454
[1947]; Easton et a1., ebenda, 69, 2941 [i947]). Wenn es mit überschüssigem Natriumamid
in siedendem Toluol erhitzt wird, wird die CN-Gruppe durch Wasserstoff ersetzt und
ergibt die Base IV (vgl. weiter unten die experimentellen Angaben), welche ein schön
kristallines Hydrochlorid bildet, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei
156 bis i58° schmilzt. Wenn das Sulfon I mit einem Raney-Nickel-Katalysator in Äthanol
unter RückfluB erhitzt wird, so findet an der S-C-Bindung Wasserstoffanlagerung
unter gleichzeitiger Abspaltung statt. Es wird ein hochsiedendes basisches Öl erhalten,
welches ein Hydrochlorid ergibt, das mit dem aus der Verbindung III hergestellten
identisch ist. Da bei keiner dieser beiden Abbaureaktionen die Seitenkette angegriffen
wird, so ist dies ein Beweis dafür, daB das aus dem Reaktionsgemisch des Beispiels
3 A isolierte basische Sulfon (Reaktion von Benzhydryl-äthylsulfon mit 3-Dimethylamino-2-propylchlorid)
3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon ist und die Struktur der Formel
I besitzt.
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Spaltung von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleronitril. Eine Mischung
von 27,8 g 4-Dimethylaminoz, 2-diphenylvaleronitril, 15,6 g Natriumamid und i5o
ccm trockenem Toluol wird 12 Stunden unter Rühren am - RückfluBkühler erhitzt. Das
überschüssige Natriumamid wird mit Äthanol zerstört und die Mischung dann. in Wasser
gegossen. Die toluolische Schicht wird mit verdünnter
Salzsäure
geschüttelt und der Säureextrakt dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch
gemacht. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und
der Rückstand in das Hydrochlorid umgewandelt, welches nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Aceton bei 156 bis z58° schmilzt (korr.): Diese Verbindung ist 3-Dimethylamino-i,
i-diphenylbutanhydrochlorid.
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Spaltung von 3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutyläthylsulfon. Das basische
Sulfonhydrochlorid, das in Beispiel 3 A durch Kondensation von Benzhydryläthylsulfon
mit 3-Dimethylamino-2-propylchlorid erhalten wurde, wird in die entsprechende Base
umgewandelt, indem das Salz in Wasser gelöst, das basische Sulfon mit verdünnter
Natriumhydroxydlösung freigesetzt, das Sulfon mit Äther extrahiert und der ätherische
Extrakt zur Trockne verdampft wird. io g dieses Sulfons werden in 300 ccm
Äthanol gelöst, und die entstehende Lösung wird unter Rückfluß mit annähernd Zoo
g Raney-Nickel-Katalysator 6 Stunden erhitzt. Das Metall wird dann entfernt und
das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ccm n-Hexan
aufgenommen und gekühlt. Die gummiartige feste Substanz, welche sich nicht löst,
wird durch Filtration entfernt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die Extrakte werden basisch gemacht und das freigesetzte Öl mit Äther extrahiert.
Nachdem die Ätherlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wird der
Äther durch Destillation entfernt und der Rückstand destilliert und ergibt 3 g eines
farblosen Öls, Kpi = 138 bis Z40°. Dieses wird in Äther gelöst und mit äthylalkoholischem
Chlorwasserstoff behandelt. Es scheidet sich ein Gummi ab, der sich beim Verreiben
mit Aceton verfestigt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das
Salz bei 155 bis Z57° (korr.) und erniedrigt nicht den Schmelzpunkt des durch
Spaltung von 4-Dimethylamino-2, 2-diphenylvaleronitril erhaltenen Hydrochlorids.
So stellt dieses Produkt auch 3-Dimethylamino-i, i-diphenylbutan-hydrochlorid dar.
Beispiel 4 3-Diäthylamino-i, i-diphenyl-propyl-äthylsulfonhydrochlorid. Wenn man
nach den in Beispiel i C angegebenen Richtlinien arbeitet, jedoch mit 22 g Benzhydryl-äthylsulfon,
3,4 g Natriumamid, 1Z,8 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid und 85 ccm trockenem Toluol,
so wird eine gummiartige Masse erhalten, welche in alkoholischem Chlorwasserstoff
aufgenommen wird. Das Hydrochlorid der Base (etwa io g) fällt beim Abkühlen aus.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther werden etwa 8 g 3 - Diäthylamino
- i, i - diphenyl - propyl - äthylsulfonhydrochlorid erhalten, F. = 166,5 bis i68°
(korr.). Beispiel 5 A. Fluoren-g-thiol. Eine Lösung von 52 g 9-Chlorfluoren und
21,2 g Thioharnstoff in 15o ccm Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
werden i8o ccm io°/Qiger Natriumhydroxydlösung zugegeben, und das Sieden wird noch
go Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 14 ccm Schwefelsäure in ioo ccm Wasser wird
zu der Mischung zugegeben, und die beim Abkühlen sich abscheidende festeSubstanz
wird filtriert und zweimal aus Methanol, das eine kleine Menge Essigsäure enthält,
umkristallisiert. Das entstehende Fluoren-g-thiol, das sich als glänzende weiße
Blättchen abscheidet, schmilzt bei 105 bis io6°.
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B. Fluorenyl-9-äthylsulfon. Etwa 2o g Fluoren-9-thiol werden in Zoo
ccm Äthanol, das 2,3 g Natrium und io,9 g Äthylbromid enthält, gelöst, und die entstehende
Lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die
sich abscheidende feste Substanz (etwa 2o g) wird gesammelt und in ioo ccm Essigsäure
gelöst. Zu der gerührten, bei 8o bis go° gehaltenen sauren Lösung werden tropfenweise
55 ccm 3o°/oiges Wasserstoffsuperoxyd gegeben. Das Erhitzen auf 95° wird noch
30 Minuten fortgesetzt, nachdem das ganze Peroxyd zugegeben wurde. Die Lösung
wird in Wasser gegossen, und die ausgefallene feste Substanz wird filtriert und
aus Äthanol umkristallisiert. Es werden etwa 9,2 g Fluorenyl-g-äthylsulfon erhalten,
F. etwa i68°. Dieses Sulfon kann aus Äthanol umkristallisiert werden, um eine analytisch
reine Probe zu bekommen.
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C. 9- [Piperidino-N-äthyl- (2') ]-fluorenyl-(9) -äthylsulfon-hydrochlorid.
Eine Mischung von 9,2 g Fluorenyl-(9)-äthylsulfon, 4,z g 2-(Piperidino-N)-äthylchlorid
und 1,5 g Natriumamid in 40 ccm Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem
man in der in Beispiel i C beschriebenen Weise verfährt, wird ein öliges Sulfon
erhalten, welches in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, der Äther durch Destillation entfernt und der Rückstand
mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt und ergibt das Hydrochlorid des 9-[Piperidino-N-äthyl-(2')]-fluorenyl-(9)-äthylsulfons,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 194,8 bis Z96,8° (korr.) schmilzt.
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Beispiel 6 i, i-Diphenyl-4-(piperidino-N-)-butyl-äthylsulfon. Eine
Mischung von 24,6 g Benzhydryläthylsulfon, 3,7 g Natriumamid, 15,4 g 3-(Piperidino-N)-propylchlorid
und ioo ccm Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden io ccm Äthanol
zugegeben, um einen etwaigen Überschuß von Natriumamid zu zerstören, und die Mischung
wird mit Wasser verdünnt. Die toluolische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter
Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht, wonach sich ein Öl abscheidet, das in Äther aufgenommen wird.
Nach dem Trocknen des ätherischen Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat wird
der Äther durch Destillation im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand mit
einer kleinen Menge Äther und Petroläther (n-Pentan) verrieben, bis eine Kristallisation
auftritt. Es werden 11,4 g Rohprodukt erhalten, welches nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol bei ii2 bis Z13,5° (korr.) schmilzt. Dieses Produkt ist i, i-Diphenyl-4-(piperidino-N)-butyl-äthylsulfon.
Wenn
i, i-Diphenyl-4-(piperidino-N-)-butyl-äthylsulfon mit Methylbromid behandelt wird,
so erhält man das entsprechende quatemäre Methylbromidderivat. Ähnlich wird bei
Verwendung von Benzylchlorid an Stelle von Methylbromid das entsprechende quaternäre
Benzylchloridderivat gebildet.
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Beispiel 7 A. Benzhydryl-n-propylsulfon. Zu einer äthanolischen Lösung
von Natriumäthylat (aus 4,6 g Natrium und Zoo ccm absolutem Äthanol) werden 40 g
Diphenylmethylthiol und 18,3 ccm (24,6 g) n-Propylbromid gegeben. Nach 3stündigem
Sieden unter Rückfluß wird das Äthanol durch Destillation entfernt, die zurückbleibende
Lösung in Wasser gegossen und die entstehende Mischung mit Äther extrahiert. Der
Äther wird durch Destillation entfernt, der Rückstand in Toluol aufgenommen und
das letztere durch Destillation entfernt.
-
Das entstandene Benzhydryl-n-propylsulfid wird in 75 ccm Essigsäure
gelöst, und 6o ccm 3o°/oige Wasserstoffsuperoxydlösung werden unter Rühren tropfenweise
innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten zugegeben, wobei man die Temperatur
des Reaktionsgemisches zwischen 8o und go° hält. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung
wird sie in Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, gut mit
Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert und ergibt etwa 38 g Benzhydryl.-n-propylsulfon,
F. = ilo bis 113°.
-
B. 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-n-propylsulfon-bitartrat. Eine
Mischung von 27,6 g Benzhydryln-propylsulfon, 12,5 g 2-Dimethylamino-i-propylchlorid,
6,o g Natriumamid und loo ccm trockenem Toluol wird auf etwa loo° erhitzt, wonach
eine exotherme Reaktion stattfindet, die einen Temperaturanstieg von etwa 6° verursacht.
Nach etwa: 15 Minuten klingt die exotherme Reaktion ab, und die Reaktionsmischung
wird noch weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung
wird Äthanol und Wasser zugegeben, um den Überschüß an Natriumamid zu zersetzen.
DietoluolischeSchichtwird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die
saure Schicht wird dann mit Äther extrahiert und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
basisch gemacht und ergibt eine gummiartige Masse, die in Chloroform aufgenommen
wird. Nach der Entfernung des Chloroforms durch Vakuumdestillation wird der Rückstand
in einer Lösung von io g Weinsäure in 2o ccm Wasser aufgenommen. Die entstehende
Lösung wird über Nacht in den Eisschrank gestellt. Das ausgefallene Salz wird filtriert
und einmal aus Wasser und zweimal aus Äthanol-Äther umkristallisiert und ergibt
3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-n-propylsulfonbitartrat, F. = 148,2 bis 151°
(korr.).
-
Beispiel 8 A. Benzhydryl-isopropylsulfon. Diese Herstellung wird im
wesentlichen wie die im Beispiel 7 A angegebene ausgeführt, jedoch verwendet man
1g,9 ccm Isopropyljodid an Stelle von 18,3 ccm n-Propylbromid, und das Erhitzen
unter Rückfluß findet an Stelle von 3 Stunden 5 Stunden lang statt. Das Benzhydrylisopropylsulfrd
wird gemäß den im Beispiel 7 A gegebenen Richtlinien oxydiert, und es werden so
35,8 g Benzhydryl-isopropylsulfon vom F. = igo bis 1g2° erhalten.
-
B_ 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-2-propylsulfon-bitartrat. Diese
Herstellung wird wie die im Beispiel 7B angegebene durchgeführt, jedoch verwendet
man Benzhydryl-isopropylsulfon an ,Stelle von Benzhydryl-n-propylsulfon. Das resultierende
basische Sulfon ist 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-2-propylsulfon-bitartrat.
-
Beispiel g 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-propyl-äthylsulfonhydrochlorid.
Diese Herstellung wird gemäß den im Beispiel 4 angegebenen Richtlinien durchgeführt,
jedoch verwendet man 26 g Benzhydryl-äthylsulfon, 14,4 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid,
log Natriumamid und loo ccm trockenes Toluol. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthylacetat (plus einer kleinen Menge von absolutem Äthanol) erhält man 3-Dirnethylamino-i,
i-diphenyl-propyläthylsulfon-hydrochlorid vom F. = 2o2,8 bis 2o4,8° (korr.).
-
. Beispiel io A. Benzhydryl-cyclopentylsulfon. Zu einer Lösung von
12o ccm absolutem Äthanol, die 4,6 g Natrium enthält, werden 4o g Diphenylmethylthiol
und dann 30 g Cyclopentylbromid gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter
Rühren 4 Stunden erhitzt und dann auf Eis und Wasser gegossen. Das halbfeste Material,
welches sich abscheidet, wird in Toluol aufgenommen und das Toluol durch Destillation
im Vakuum entfernt.
-
Das zurückgebliebene Benzhydryl-cyclopentylsulfid wird in 12o ccm
Essigsäure gelöst, und 7o ccm einer 3o°/oigen Wasserstoffperoxydlösung werden tropfenweise
unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von etwa 3o Minuten zugegeben, wobei man
die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 6o und 75° hält. Wenn die Zugabe des
Wasserstoffperoxyds beendet ist, wird die Reaktionsmischung noch weitere
30 Minuten auf 8o bis go° erhitzt und dann auf Eis und Wasser gegossen. Die
sich abscheidende feste Substanz wird filtriert und einmal aus Äthylacetat-Dioxan
und einmal aus Dioxan umkristallisiert und ergibt das Reaktionsprodukt, Benzhydryl-cyclopentylsulfon,
F. =1g3 bis 19g°.
-
Wenn die oben angegebene Herstellung durchgeführt wird, jedoch unter
Verwendung von Cyclohexylbromid an Stelle von Cyclopentylbromid, so ist das entstehende
Produkt Benzhydryl-cyclohexylsulfon.
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B. 3-Dimethylamino-i, i-diphenyl-butyl-cyclopentylsulfon. Wenn das
im Beispiel 6 angegebene Verfahren durchgeführt wird, jedoch unter Verwendung von
3o g Benzhydryl-cyclopentylsulfon, loo ccm trokkenem Toluol, io g Natriumamid und
16,2 g- 2-Dimethylamino-i-propylchlorid, so wird als Reaktionsprodukt 3-Dimethylamino-i,
i-diphenyl-butyl-cyclopenty1sulfon erhalten.
-
Wenn Benzhydryl-cyclohexylsulfon an Stelle von Benzhydryl-cyclopentylsulfon
bei dem obigen Verfahren verwendet wird, 'so erhält man als Reaktionsprodukt
3-Dimethylamino-i,
i-diphenyl-butyl-cyclohexylsulfon.
-
Beispiel ii A. Benzhydryl-isobutylsulfon. Diese Herstellung wird wie
die im Beispiel ioA beschriebene durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 27,4
g Isobutylbromid an Stelle von Cyclopentylbromid. Das resultierende Produkt, Benzhydryl-isobutylsulfon,
schmilzt bei 13o bis i31°, nachdem es aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurde.
-
B. 3-(Piperidino-N-)-i, i-diphenyl-propyl-isobutylsulfon. Diese Herstellung
wird wie im Beispiel i C beschrieben, durchgeführt, jedoch verwendet man 28,8 g
Benzhydryl-isobutylsulfon, io g Natriumamid, ioo ccm trockenes Toluol und 18,4 g
2-(Piperidino-N-)-äthylchlorid-hydrochlorid. Das entstehende Produkt ist 3-(Piperidino-N-)-i,
i-diphenylpropyl-isobutylsulfon. Beispiel 12 3-(Piperidino-N-)-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon.
16,49 2-(Piperidino-N-)-i-propylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Mischung
von 26 g Äthyl-benzhydrylsulfon, ioo ccm Toluol und 6 g Natriumamid bei 8o° zugegeben,
wonach die Temperatur rasch auf etwa i12° ansteigt. Das entstandene Reaktionsgemisch
wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gekühlt. Nachdem man Äthanol zur
Zerstörung von überschüssigem Natriumamid zugegeben hat, wird Wasser zugefügt, die
organische Schicht abgetrennt und mit 2o°/Qiger wäßriger Salzsäure extrahiert. Der
saure Extrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das
freigesetzte basische Produkt in Chloroform aufgenommen. Bei Entfernung des Chloroforms
durch Destillation im Vakuum verbleibt ein Rückstand, welcher in Benzol aufgenommen
wird, das danach durch Destillation im Vakuum entfernt wird. Beim Verreiben des
Rückstandes mit Äther bildet sich eine feste Substanz, welche filtriert, mit Äther
und dann mit n-Pentan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wird. Das resultierende
Produkt ist wahrscheinlich 3-(Piperidino-N-)-i, i-diphenyl-butyl-äthylsulfon, F.
16o =bis 161,6° (korr.) der Formel:
Die Struktur dieses basischen Sulfons wird durch einen analogen Strukturbeweis wie
derjenige des im Beispiel 3 beschriebenen isomeren 3-Dimethylaminoi, i-diphenyl-butyl-äthylsulfons
nachgewiesen.
-
Beispiel 13 A. Benzhydryl-3-chlörpropylsulfon. 40 g rohes Benzhydrylmerkaptan
wird zu einer kalten Lösung von 4,6 g Natrium in Zoo ccm absolutem Alkohol gegeben.
Diese Lösung wird auf 5° gekühlt und tropfenweise unter Rühren zu 314 g Trimethylen-co,
u)'-chlorbromid, das auf o° gekühlt ist, zugegeben. Es findet eine exötherme Reaktion
statt, die einen Temperaturanstieg auf 5o° zur Folge hat. Nach 3o Minuten langem
Rühren wird die Mischung auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Das Sulfid
wird in Toluol aufgenommen und das letztere durch Destillation im Vakuum bei 7o°
entfernt. Das Sulfid wird in ioo ccm Essigsäure gelöst und durch Zugabe von go ccm
3o°/oigem Wasserstoffperoxyd bei 8o° oxydiert. Nach 1stündigem Rühren wird die Mischung
mit Eiswasser verdünnt, das Sulfon filtriert und dann aus Alkohol umkristallisiert.
Das entstehende Produkt, Benzhydryl-3-chlorpropylsülfon, hat ein Gewicht von 37,7
g und schmilzt bei ii?, bis 113°.
-
B. Benzhydryl-3-(piperidino-N-)-propylsulfon. Eine Mischung von 32,2
g Benzhydryl-3-chlorpropylsulfon, 6o ccm Alkohol und 27 g Piperidin wird über Nacht
unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird durch Destillation im Vakuum entfernt und
der Rückstand mit verdünnter Salzsäure erwärmt. Die Mischung wird filtriert und
das Filtrat basisch gemacht. Das sich abscheidende Öl verfestigt sich beim Verreiben.
Es wird zweimal aus Alkohol umkristallisiert und ergibt ig g des gewünschten Produktes,
Benzhydryl-3-(piperidino-N-)-propylsulfon, F. = iig bis i2o°.
-
Wenn Benzhydryl-2-chloräthylsulfon (vgl. Beispiel 14A) an Stelle des
Benzhydryl-3-chlorpropylsulfons bei der obigen Herstellung verwendet wird, so ist
das entstehende Produkt Benzhydryl-2-(piperidino-N-)-äthylsulfon, F. = 118 bis iig°
(korr.).
-
Beispiel 14 A. Benzhydryl-2-chloräthylsulfon. Die Verbindung wird
gemäß der im Beispiel 13A beschriebenen Weise erhalten, ausgenommen, daß man 29
g Äthylenco, co'-chlorbromid an Stelle von 314 g Trimethylenchlorbromid verwendet.
Nach der Oxydation des rohen Sulfids mit 3o°/oigem Wasserstoffperoxyd in der vorher
hier beschriebenen Weise werden 31,2 g Benzhydryl-2-chloräthylsulfon erhalten, F.
= iog bis iio°.
-
B. Benzhydryl-2-dimethylaminoäthylsulfon. Eine Lösung von
30 g Benzhydryl-2-chloräthylsulfon in 150 ccm absolutem Äthanol wird
tropfenweise mit 115 ccm 1,73 n-Dimethylamin in absolutem Äthanol behandelt. Es
findet eine schwach exotherme Reaktion statt, und die Mischung wird 2 Stunden stehengelassen.
Die Lösung wird in Wasser gegossen und die feste Substanz gesammelt und aus verdünntem
Äthanol umkristallisiert. Dieses kristallisierte Produkt, Benzhydryl-2-diäthylaminoäthylsulfon
(27,8 g), schmilzt bei 114,8 bis 115,8° (korr.).
-
Wenn bei dem obigen Verfahren (vgl. Beispiel 14B) an Stelle von Dimethylamin
andere niedrigermolekulare aliphatische sekundäre Amine, wie Di-n-butylamin, Morphohn,
Piperidin, 2-Methylpiperidin, u. dgl., verwendet werden, so erhält man die folgenden
basischen
Sulfone: Benzhydryl-2-(di-n-butylamno)-äthylsulfon bzw. Benzhydryl-2-(morpholino-N-)-äthylsulfon
bzw. Benzhydryl-2-(piperidino-N-)-äthylsulfon bzw. Benzhydryl-2-(2-methylpiperidino-N-)-äthylsulfon
u. dgl.