DE1236523B

DE1236523B - Verfahren zur Herstellung von basischen Phenyl- und Naphthylaethern und -thioaethernund deren Salzen

Info

Publication number: DE1236523B
Application number: DES78054A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Kunz; Dr Haireddin Jacobi; Dr Konrad Koch
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH
Priority date: 1962-02-15
Filing date: 1962-02-15
Publication date: 1967-03-16
Also published as: US3309406A; DE1236523C2; FR5829M; BE691159A; NL6618113A; NL154722B; GB1147032A

Description

DEUTSCHES WTTWP PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

DeuiseiK.- Ki. _s 12 q - 32/01

Nummer, 1 236 523

Aktenzeichen: S 78054IV b/12 q

J 236 523 Anmeldetag: 15.Februar 1962

Auslegetag: 16. März 1967

Es ist bekannt, daß bestimmte basische Phenoxypropyläther antipyretische, analgetische und lokalanästhetische Eigenschaften besitzen (vgl. deutsche Patentschrift 228 205; E. Fourneau, J. Pharm. Chimie [7], 1, 1910, S. 55 bis 61, 97 bis 103 [referiert im Chemischen Zentralblatt, 1910, I, S. 1134]; V. Petrow, O. Stephenson und A.J.Thomas, J. Pharmacy Pharmacol., Bd. 8, 1956, S. 666; Y. M. Be as ley, V. Petrow und O. Stephen s ο η , a. a. O., Bd. 10, 1958, S. 47). ίο

Es wurde nun gefunden, daß basische Phenyl- und Naphthyläther und -thioäther der allgemeinen Formel

CH₃

I

R — X — CH₂ — CH — CH₂ -NH-C-CH₃

! I

OH CH₃

worin R ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Salze mit physiologisch indifferenten Säuren wertvolle coronardilatatorische Eigenschaften in Verbindung mit einer guten sedativen Wirkung besitzen. Außerdem besitzen einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ^-Rezeptorenblockerwirkung.

Es sind schon verschiedene Verbindungen mit coronardilatatorischer Wirksamkeit bekannt. Alle diese Verbindungen 'haben jedoch keine sedative Wirksamkeit, die bei der Behandlung herzkranker Patienten gleichzeitig erwünscht ist. Daher wurde allen vorbekannten Verbindungen gleichzeitig ein Sedativum der Barbituratklasse beigemischt. Zum ersten Mal wurde mit der vorliegenden Erfindung die Aufgabe gelöst, Verbindungen zu schaffen, die beide Wirksamkeiten aufweisen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kommen dazu noch die bekannten nachteiligen Eigenschaften der Barbiturate in Fortfall.

In den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I kann der Rest R beispielsweise einoder mehrfach durch Halogen, Alkyl- (gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), Halogenalkyl-, Alkoxy-, Carboxyl-, Carbonsäureamid-, Carbonsäureester-, Alkylcarbonyl-, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino- und/oder Phenylgruppen substituiert sein. Vorzugsweise kommen als Substituenten für R die Halogenatome und/oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen in Betracht. Der Rest X steht vorzugsweise für Sauerstoff.

Verfahren zur Herstellung von basischen Phenyl- und Naphthyläthern und -thioäthern und deren
Salzen

Anmelder:

Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz G. m. b. H.,
Monheim

Als Erfinder benannt:

Dr. Wilhelm Kunz,

Dr. Haireddin Jacobi, Monheim;

Dr. Konrad Koch, Wiesbaden-Biebrich

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Produkte der Formel I sowie deren Salzen mit physiologisch indifferenten Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) tert.-Butylamin mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel

R — X — CH₂ — CH — CH₂ II

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-X-CH₂-CH-CH₂-Hal III OH

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt;

b) l-tert.-Butylamino-2,3-oxydo-propan oder ein 1 - tert. - Butylamino - 2 - hydroxy - propan - halogenid-^) mit einem Phenol oder Naphthol der allgemeinen Formel

R-OH IV

umsetzt;

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-X-CH₂-CH-CH₂-NH₂ V OH

mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt;

709 519/552

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

R-X-CH₂-C-CH₂-NH-C-CH₃

CH₃

VI

reduziert, wobei in den Formeln II bis VI R und X die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I,

und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze mit physiologisch indifferenten Säuren überführt.

Die pharmakologischen Versuche mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden wie folgt durchgeführt:

1. Messung der Wirkung auf die Herzkranzgefäße

Die Versuche wurden an nach Langendorff isolierten spontan schlagenden Meerschweinchenherzen ausgeführt, die von der Aorta aus durchströmt wurden.

Perfusionsdruck
Perfusionslösung

25

. 85 cm H₂O

. 8,0 gNaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl₂ (wasserfrei), 1 g Glukose und 1 g NaHCO₃ auf 1000 ml Aqua bidest.

Die Lösung wurde mit Sauerstoff gesättigt und durch das Wasserbad auf 37 °C temperiert. Der Coronardurchfluß wurde nach der Methode von Oberdorf und Stephenson fortlaufend mit einem Druckverstärker registriert. Die Applikation der Testlösungen (maximal 0,5 ml) erfolgte durch

R₁-O-CH₂-CH- CH₂ OH

Injektion in die Perfusionsflüssigkeit kurz oberhalb der Aortenkanüle.

2. Bestimmung der sedativen Wirkung durch
Messung der Motilität

Als Versuchstiere wurden nüchterne Mäuse benutzt, die in Zylindergläsern in einem Beobachtungskasten saßen. Die Messungen erfolgten an jeweils vier Gruppen zu je drei Tieren täglich zur gleichen Zeit. Nach einer Adaption von einer Stunde erhielten die Tiere 1 mg/kg Pervitin subkutan und außer der Kontrollgruppe nach weiteren 15 Minuten die Testsubstanz ebenfalls subkutan. 15 Minuten post injectionem erfolgte die erste Auswertung der Motilität. Die Versuchsdauer betrug 1 Stunde, in der nach jeder Minute die in Bewegung befindlichen Tiere registriert wurden. Die erhaltenen Werte wurden dann zu »5-Minuten-Werte« zusammengefaßt und eine Dosis-Wirkungs-Kurve aufgestellt, die die Bestimmung der EDgo erlaubt, d. h. der Dosis, die die durch Pervitin stimulierte Motilität um 50% hemmt.

In der Tabelle wird die Wirkungsintensität in diesem Text mit +, ++ und + + + angegeben. + entspricht etwa der Wirkung von 500 γ Theophyllin, + + bedeutet, daß die Wirkung bis zu IOmal so stark ist wie die des Theophyllins, d. h., daß optimal 50 γ der Substanz so stark wirken wie 500 γ Theophyllin. + + + bedeutet, daß die Wirkung der Substanz mehr als IOmal so stark ist wie 500 γ Theophyllin.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die bei den pharmakologischen Versuchen erhaltenen Werte.

Die in der Tabelle 1 angeführten Produkte entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

CH₃

NH — C — CH₃ · HCl

CH₃

Tabelle

Ri	Wirkung am Langendorff-Herz	ED50 im Motilitätstest (Mäuse, set)
CH₃
+ + +	67,0 mg/kg
CH₃
+ +	78,0 mg/kg
CH₃
CH₃
+ +	22,5 mg/kg
CH(CH₃)₂

Ri	Wirkung am Langendorff-Herz	EDöo im Motilitatstest (Mäuse, set)
Cl-		+ +	8,0 mg/kg
OT
Cl-	<^	+ +	70,0 mg/kg
C Jti₃
Cl-			65,0 mg/kg
OCH₃
CH₂ = CH-CH₂-		+ + +	54,0 mg/kg
CH₃
Br-		+ + +	31,5 mg/kg
CH₃

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

46 g p-Bromphenylglycidäther und 15 g tert.-Butylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Destillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Benzol aufgenommen. Aus dieser benzolischen Lösung erhält man nach Einleiten von Chlorwasserstoff farblose Kristalle des l-(p-Bromphenyloxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorids, die aus Essigester umkristallisiert werden. Ausbeute: 59 g (87% der Theorie), F. 161 bis 163°C.

Ci₃H₂₀BrNO₂ · HCl.
Berechnet ... N 4,13%, HCl 10,77%; gefunden ... N 4,15%, HCl 10,80%.

B e i s ρ i el 2

Illg o-Chlor-phenyl-glycidäther werden mit 45 g tert.-Butylamin 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert nach etwa 12 Stunden das 1 - (o - Chlorphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - tert. - butylamino-propan aus, das aus wenig Äther umkristallisiert wird. F. 85 bis 88⁰C

Ci₃H₂OClNO₂.
Berechnet ... N 5,43%;
gefunden ... N 5,40%.

Hydrochlorid: F. 140° C

Ci₃H₂₀ClNO₂ · HCl.
Berechnet ... N 4,76%, HCl 12,39%; gefunden ... N 4,73%, HCl 12,37%.

55

60

65

Beispiel 3

11 g l-(o -Chlor- phenoxy) - 2 - hydroxy - propylchlorid und 3,7 g tert.-Butylamin werden in 50 ml Äthanol gelöst und 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wurde der Rückstand in Benzol gelöst, und in diese Benzollösung wurde Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Konzentrieren der Lösung im Vakuum kristallisierte das l-(o-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid schnell aus. Es wurde zunächst aus Aceton, dann aus Isopropanol umkristallisiert. F. 139 bis 140°C.

Berechnet
gefunden

HCl 12,39%;
HCl 12,40%.

Beispiel 4

64,3 g o-Chlorphenol werden in 120 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 101 g l-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid und 65,0 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 500 ml absolutem Äthanol. Diese Mischung wird etwa 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum an einer Kolonne fraktioniert destilliert. Kp.0,03 135 bis 138°C.

Dieses l-(o-Chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan wird in Benzol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gewonnen. F. 139 bis 140° C

Ci₃H₂₀ClNO₂ · HCl. 294,22.

Berechnet ..·.. N 4,76%, HCl 12,39%;
gefunden ... N 4,72%, HCl 12,40%.

Die folgende Tabelle 2 zeigt weitere nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Basen und Salze.

7 8

Tabelle 2

Die Substanzen wurden fast ausschließlich über die Epoxydverbindung hergestellt. Allgemeine Formel für die in der Tabelle 2 aufgeführten Produkte:

CH₃

R-X-CH₂-CH-CH₂-NH-C-CH₃ OH CH₃

Summenformel

F.

Cl

H₃C

CH₃ CH₃

OCH₃

H₃CO

CF₃

Ci₃H₂INO₂ · HCl

Ci₃H₂₀FNO₂ · HCl

Ci₃H₂OClNO₂ · HCl

Ci₃H₂₀JNO₂ · HCl

Ci₄H₂₃NO₂ · HCl

Ci₄H₂₃NO₃ · HCl

Ci₄H₂₀F₃NO₂ · HCl

96 bis 98 ⁰C

119 bis 120°C

137 bis 139°C

156 bis 157°C

198 bis 201⁰C

188 bis 190°C

144 bis 146 ⁰C

141 bis 144°C

123 bis 125°C

142 bis 143 ⁰C

147 bis 148°C

154 bis 156°C

O₂N

NO₂

CONH₂

COCH₃

CH₂

CH

C =

Br

Br Br

Br

ei-/ V

Fortsetzung

10

Summenformel

Ci₃H₂₀N₂O₄ · HCl

Ci₄H₂₂N₂O₃ · HCl

Ci₅H₂₃NO₃ · HCl

Ci₉H₂₅NO₃ · HCl

C₂₀H₂₇NO₂ · HCl

C₂₂H₂₇NO₃ · HCl

Ci₃Hi₉Br₂NO₂ · HCl Ci₃Hi₉Br₂NO₂ · HCl Ci₃Hi₉BrClNO₂ · HCl

143 bis 145°C

185 bis 187°C

201 bis 203°C

156 bis 158°C

125 bis 126°C

152 bis 154°C

182 bis 184°C

198 bis 199°C

180 bis 181⁰C

189 bis 192° C

11

Fortsetzung

Suramenformel

CH₃

Cl
CH₃

CH₃

Ci₃Hi₉Cl₂NO₂ · HCl

Ci₃Hi₉Cl₂NO₂ · NCl

Ci₃Hi₉Cl₂NO₂ · HCl

Ci₇H₂₈BrNO₂ · HCl

Ci₉H₂₄BrNO₂ ■ HCl

C_mH₂₂CINO ₂ · HCl

Ci₄H₂₂ClNO₂ · HCl

C_wH₂₂ClNO₂ · HCl

Ci₄H₂₂ClNO₂ · HCl

Ci₅H₂₅NO₂ · HCl

175 bis 177°C

186 bis 188 ⁰C

181 bis 183°C

121 bis 124°C

163 bis 164° C

168 bis 170°C

125 bis 127°C

175 bis 178°C

220 bis 222°C

92 bis 94°C

13

Fortsetzung

14

H₃C CH₃

ö-

CH₃

H₃C

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ H

H₃C-C-CH₃

CH₃ CH₃

H₃C-C-CH₃

H₃C

CH₃

H₃C-C- CH₃

CH₃ OCH₃

HC

II

H₂C

Br

Simimenformel

Ci₅H₂₅NO₂ · HCl

Ci₅H₂₅NO₂ · HCl Ci₇H₂₉NO₂ · HCl Ci₈HgiNO₂ · HCl

Ci₈H₃INO₂ · HCl Ci₇H₂₇NO₃ · HCl

Ci₃Hi₈Br₃NO₂ · HCl

135 bis 137°C

193 bis 194° C

132 bis 134°C

152 bis 153°C

96 bis 98⁰C

163 bis 165°C

176 bis 178°C

133°C

172 bis 174°C

15 16

Fortsetzung

R	X	Summenformel	F.
CH₃
O	Ci₅H ₂₄BrNO₂ · HCl	188 bis 191⁰C
CH₃
CH₃
0	Ci₅H₂₄ClNO₂ · HCl	185 bis 187°C
CH?
CH₃
0	Ci₅H₂₄ClNO₂ · HCl	189 bis 191⁰C
CHs
CH₃ I
H₃C-C-CH₃
Cl-^^	O	Ci₇H₂₈CINO₂ · HCl	136 bis 137°C
CH₃
OCH₃
H₃CO —<f ^>—	O	Cieri ₂₇NO₅ · HCl	170 bis 171 °C
OCH₃
O	Ci₇H₂₃NO₂ · HCl	178 bis 180°C
W	O	Ci₇H₂₃NO₂ · HCl	IJZ UlS IJⁱJ \_
0	Ci₇N₂₇NO₂ · HCl	146 bis 148 °C
Br
O	Ci₇H ₂₂BrNO₂ · HCl	164 bis 167°C
S	Ci₃H₂INOS · HCl	116 bis 118°C

Claims

Fortsetzung

R X Summenformel F. br Λ-
x=s S CnH_2nBrNOS · HCl 166 bis 168 ⁰C X=/ S Cm&oCINOS · HCl 150 bis 152°C CH₃ Ö- S Ci₄H₂₃NOS · HCl 109 bis Ill⁰C CH₃ S Ci₄H₂₃NOS · HCl 120 bis 122° C H₃C ^Q- S Ci₄H₂₃NOS · HCl 140 bis 142 ⁰C

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen Phenyl- und Naphthyläthern und -thioäthern der allgemeinen Formel

CH₃ worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt;

b) l-tert.-Butylamino-2,3-oxydo-propan oder ein 1 - tert. - Butylamino - 2 - hydroxy - propanhalogenid-(3) mit einem Phenol oder Naphthol der allgemeinen Formel

R-X-CH₂-CH-CH₂ OH

NH·

C-CH₃ CH₃

R-OH

40

worin R ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Salzen mit physiologisch indifferenten Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) tert.-Butylamin mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel

umsetzt;

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R — X — CH₂

CHI

OH

■ CH₂ — NH₂

R-X-CH₂-CH-CH₂

π

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R — X — CH₂ — CH — CH₂ · OH

Hai III

55 mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt;
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

R-X- CH₂ -C- CH₂ -NH-C- CH₃

II I

O CH₃ VI

reduziert

und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze mit physiologisch indifferenten Säuren überführt