Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahydro- imidazo/2,1-tj7chinazoliny, majacych zdolnosc hamowania dzialania fosfodiesterazy i dzialaja¬ cych inotropowo oraz przeciwprzerzutowo. Ibchodnymi tymi sa /2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimida- zo^2,1-b7chinazolinyloksy/-alkanokarbonamidy i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami.W publikacji F. Kienzle i inni, Eur. J. Med., 1982-17, Nr 6d, strony 547-556, omówio¬ no 1,5-dihydroimidazochinazolinony jako czynniki hamujace skupianie sie plytek krwi i infor¬ macje dotyczace tego zagadnienia sa równiez w japonskim opisie patentowym nr 54-163825 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407 • Riblikacje te dotycza zwiazków majacych dzialanie podobne do dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ale nie bedacych ich strukturalnymi analogami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, YL oznacza atom wodoru lub rodnik (C^-C^)alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, R, oznacza atom wodoru, rodnik (C-|-C^)alkilowy, rodnik fenylowy, rodnik benzylo¬ wy albo grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^)al- kilowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NR/^Ro, w którym R, i Rg sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki (O,-Cg)alkilowe, grupy hydroksyalkilowe o 1-6 atomach wegla i ich alifatyczne pochodne acylowe o 1-6 atomach wegla w grupie acylowej lub ich aromatyczne pochodne acylowe o 7-12 atomach wegla w grupie acylowej, rodniki (C-z-CU)cykloalkilowe, rodniki cykloalkiloalkilowe o 4-12 atomach wegla, 143 0102 143 010 rodniki fenylowe, nizsze rodniki fenyloalkilowe grupy morfolinylowe, jak równiez A moze ozna¬ czac grupy morfolinowe, piperydynylowe, perheksylenylowe, piroiidynylowe, tetrahydrochinoli- nylowe, tetrahydroizochinolinylowe, dekahydrochinolinylowe lub indolinylowe. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja w silnym stopniu fosfodiesteraze cyklicznego 3#,5*-AMPt to jest 3'f5*-wodorofosforanu adenozyny u ssaków, zwlaszcza z ludzi, dzieki czemu ograniczaja skupianie sie plytek krwi, powodowane przez ADP, to jest przez kwas adenozynodwufosforowy. Z tego tez wzgledu sa one uzyteczne przy zapobieganiu lub leczeniu róz¬ nych schorzen, zwiazanych ze skupianiem sie plytek krwi i zakrzepica, np. takich jak zakrze- pica wewnatrznaczyniowa, przy zapobieganiu zakrzepicy wiencowej, stanom przejsciowego nie¬ dokrwienia, zakrzepicy i trombocytopenii, jak równiez w przypadkach aktywacji plytek krwi, towarzyszacych stosowaniu przyrzadów protetycznych, np* sztucznych zastawek sercowych.Wiadomo, ze cykliczny AMP reguluje dzialanie wielu enzymów i posredniczy w dzialaniu róznych hormonów. Badania wykazaly* ze niedobór cyklicznego AMP lub nasilenie fosfodiesterazy cyklicznego AMP o wysokiej aktywnosci kojarzy sie z róznymi stanami chorobowymi. Jako inhibi¬ tory fosfodiesterazy cyklicznego 3',5 VAMP zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki lecznicze lub zapobiegawcze w przypadkach takich schorzen jak nadcisnie¬ nie, dychawica, cukrzyca, otylosc, zaburzenia w odpornosci, luszczyca, zapalenie, schorzenia sercowonaczyniowe, guzy przerzutowe, rak i nadczynnosc tarczycy. Pelny opis zwiazków hamujacych dzialanie fosfodiesterazy cyklicznego AMP mozna znalezc w nastepujacych publikacjach: S.M.Amer. "Cyclic Nucleotides As Targets Por Drug Design, wAdvances in Drug Research, tom 12, 1977, Academic Iress, Londyn, strony 1-38; I# Weinryh i inni, J. Riarm. Sci#, strony 1556-1567, (1972); S,M*Amer. i W.E. Kreighbaum, J. Riarm. Sci., tom 64, strony 1-37 (1975) oraz D.N.Harris i inni, Bizyme Inhibitors As Drugs, McMillan and Co., Ed.-M.Sandler, strony 127-146 (1980 )• Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez dzialanie inotropowe. Moga one wzmacniac sile skurczu miesnia sercowego, dzieki której komory sercowe moga pompowac krew do obiegu, totez sa one uzyteczne takze przy leczeniu niedomagan miesnia sercowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono tu za pomoca jednego tylko wzoru 1, ale gdy R^ w tym wzorze oznacza atom wodoru, wówczas zwiazki te moga wystepowac w róznych postaciach tautomerycznych, jak to uwidocznia schemat 1, na których dla uproszczenia pominieto podstawniki. Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich tych tautomerów.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci strukturalnych izo¬ merów, w których oksyalkiloamidowy lancuch boczny moze sie znajdowac w kazdej z 4 mozliwych pozycji pierscienia benzenowego, co na rysunku pokazano na pomoca kreski, która laczy ten pod¬ stawnik z pierscieniem benzenowym, nie wskazujac konkretnej pozycji w tym pierscieniu. Podstaw¬ nik lub podstawniki Y moga sie znajdowac w jednej lub w kilku pozostalych pozycjach pierscie¬ nia benzenowego.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez optyczne izomery zwiazków o wzorze 1, majacych srodek asymetrii, taki jak wystepujacy wtedy, gdy pozycje 3 i/albo 4 w 1,2,3,5-tetra- hydroimidazo^1,2-lj7chinazolinonie-2 maja podstawniki inne niz atom wodoru. Fbza tym, podstaw¬ nik A moze byc optycznie czynny, np. wtedy, gdy pochodzi od zwiazku cyklicznego, to jest zawiera np. grupe (+) lub (-)-dekahydrochinolinylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ,1 w postaci zwiazków optycznie czynnych lub w postaci racemicznych mieszanin i jezeli w nizej podanych opisach nie wskazano inaczej, to nalezy rozumiec, ze produktami w róznych etapach syntezy sa mieszaniny racemiczne.Zgodnie z wynalazkiem mozna jednak wytwarzac poszczególne izomery optyczne zwiazków o wzorze 1• W razie potrzeby mozna wytworzone zwiazki rozdzielac na ich optyczne antypody, sto¬ sujac znane metody rozdzielania (np. frakcjonowana krystalizacje) diastereoizomerycznych soli tych zwiazków z optycznie czynnymi kwasami. Erzykladami takich optycznie czynnych kwasów sa optycznie czynne postacie kwasu kamforosulfonowego-10, kwasu 2-bromokamforo- o£-sulfonowego,143 010 3 kwasu kamforowego, metoksyoctowego, winowego, Jablkowego, dwuacetylowinowego i pirolidyno- karboksylowego-5» Rozdzielone, diastereoizomerycznie czyste sole mozna nastepnie rozszczepiac znanymi sposobami, otrzymujac odpowiednie izomery optyczne zwiazków o wzorze 1.W opisie i w zastrzezeniach stosuje sie nizej podane okreslenia, które nalezy rozumiec nastepujaco.Okreslenie "rodnik (Oj-C^)alkilowy" oznacza nasycone, rozgalezione lub proste lancuchy weglowodorowe, zawierajace lacznie 1-6 atomów wegla, ft-zykladami sa tu rodniki takie Jak me¬ tylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, III-rzed.butylowy, n-pentylowy i n-hek- sylowy. Okreslenie "rodnik (Oj-C^)alki Iowy" jest równoznaczne z okresleniem "nizszy rodnik alkilowy" 1 oznacza np. rodniki takie Jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylowy, n- butylowy i III-rzed.butylowy. Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe o wzorze -0R, w którym R oznacza wyzej opisany nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie "grupa hydroksyalkilowa" oznacza grupy zawierajace po 1-6 atomów wegla i wo¬ doru oraz 1 atom tlenu, to Jest grupy alkoholowe, w których koncowy atom wegla jest zwiazany z amidowym atomem azotu, a grupa hydroksylowa znajduje sie przy innym atomie wegla, korzystnie w pozycji 0 • W grupach takich lancuch alkilowy jest w pelni nasycony i moze byc rozgaleziony, ale korzystnie jest lancuchem prostym i za wyjatkiem grupy hydroksylowej nie qta zadnych podstaw¬ ników. R?zykladami takich grup hydroksyalkilowyeh sa grupy takie jak 2-hydroksyetylowa, 3-hy- droksypropylowa, 4-hydroksybutylowa, 5-hydroksypentylowa i 6-hydroksyheksylowa« Zwiazki o wzorze 1 moga jednak zawierac jako podstawniki równiez grupy hydroksyalkilowe rózniace sie od wyzej opisanej grupy hydroksyalkilowej.Okreslenie "rodnik (C^-Cgjcykioalkilowy" oznacza nasycone pierscienie alifatyczne o 3-8 atomach wegla i zwiazane bezposrednio z atomem azotu, to jest bez posrednictwa jakichkol¬ wiek grup metylenowych. Przykladami sa tu rodniki takie jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy i cyklooktylowy.Okreslenie "nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-12 atomach wegla" oznacza takie podstawniki zwiazków o wzorze 1, które stanowia opisane wyzej rodniki (C,-Cg)cykloalkilowe, zwiazane z atomem azotu poprzez nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla. Przykladami sa tu rodniki takie jak cyklobutylometylowy, 4-cyklobutylobutylowy, cyklo- pentylometylowy, 4-cyklopentylobutylowy, cykloheksylometylowy, 4-cykloheksylobutylowy, cyklo- heptylometylowy i 4-cykloheptylobutylowy.Okreslenie "nizszy rodnik fenyloalkilowy" oznacza rodniki majace co najmniej jedna, a najwyzej 4 grupy metylenowe, z rodnikiem u? -fenylowym. W grupach tych lancuch weglowy jest prosty. Przykladami takich nizszych rodników fenyloalkilowyeh sa rodniki takie Jak benzylowy, fenyloetylowy, fenylopropylowy i fenylobutylowy.Okreslenie "chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub Jod. Rrzedrostki D- i L- sa tu stosowane dla okreslenia poszczególnych izomerów optycznych, majacych srodek asymetrii w pozycji 3 lub 4 w strukturze 1,2,3,5-tetrahydroimidazo^,1-tj/chinazolinonu-2.Okreslenie "grupa perheksylenylowa" oznacza podstawnik bedacy grupa dwucykloheksylo-2- -/2-piperydylo/-etylowa, znana z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 025 578i Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza sole, które zachowaly biologiczne wlasciwosci i zdolnosc zasady, a równezoesnie nie wykazuja innych cech, niepozadanych pod wzgledem biologicznym. Moga to byc sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, brornowodorowym, siarkowym, azotowym lub fosforowym, albo z kwasami orga¬ nicznymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jablkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migda¬ lowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i salicylowy.Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami traktujac zasade stechiometryczna iloscia odpowiedniego kwasu organicznego lub orga¬ nicznego. Zwykle rozpuszcza sie wolna zasade w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol i dodaje kwas, utrzymujac mieszanine w temperaturze okolo 0-100°C.Wytworzona sól addycyjna wytraca sie samorzutnie lub mozna ja wytracic rozpuszczalnikiem mniej polarnym. ¦4 143 010 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie pacjentom takimi sposobami, jakie sa stosowane przy podawaniu znanych inhibitorów fosfodiesterazy cyklicznego AMP* Do metod tych nalezy podawanie doustne, pozajelitowe i inne ukladowe, albo w postaci aerozoli• W zaleznosci od zamierzonej metody podawania zwiazki te maja postac srodków stalych, pólsta¬ lych lub cieklych, np. takicji jak tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, ciecze i za¬ wiesiny • Korzystnie stosuje sie te srodki w dawkach jednostkowych, umozliwiajacych podawanie pojedynczych, dokladnych dawek* Srodki te stosuje sie razem z farmakologicznymi nosnikami lub rozcienczalnikami i ewentualnie z dodatkiem innych substancji stosowanych w medycyniei Srodki do podawania doustnego przygotowuje sie mieszajac substancje czynna ze znanymi rozcienczalnikami dopuszczalnymi farmakologicznie, np. takimi jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodowy, talk, celuloza, glikoza, sacharoza i weglan magnezu* Kompozycje takie zawieraja 10-9596 a korzystnie 25-7096 wagowych substancji czynnej i maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków lub preparatów o opóznionym wyzwa¬ laniu czynnej substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie pozajeli¬ towe przewaznie przez wstrzykiwanie podskórne, domiesniowe lub dozylne* Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami w postaci cieklych roztworów lub zawiesin, albo w postaci produktów sta¬ lych, z których przed wstrzykiwaniem wytwarza si*e roztwór, zawiesine lub emulsje* Jako roz¬ cienczalniki stosuje sie np. wode, solanke, dekstroze, gliceryne i etanol. W razie potrzeby mozna tez stosowac dodatek malych ilosci nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak srodki zwilzajace, emulgujace i wplywajace na wartosc pH. Przykladami tych dodatków sa sub¬ stancje takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu i oleinian trójetanoloaminy. Mozna tez stosowac nowsze metody podawania pozajelitowego tych srodków przez wszczepianie preparatu o po¬ wolnym lub opóznionym wyzwalaniu substancji czynnej tak, aby utrzymac jej doprowadzanie na sta¬ lym poziomie* Metody takie sa omówione np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 710 795 i 3 773 919.Erzy wytwarzaniu preparatów w postaci czopków do podawania ukladowego stosuje sie znane substancje wiazace i nosniki, np* polialkilenoglikole lub trójglicerydy* Czopki takie wytwarza sie z mieszanin zawierajacych 0,5-1096, a korzystnie 1-296 wagowych czynnej substancji.Ilosc podawanej substancji czynnej zalezy oczywiscie od stanu pacjenta, stopnia nasile¬ nia schorzenia i sposobu podawania srodka, Jak równiez od tego czy podawany srodek ma hamowac skupianie sie plytek krwi, czy tez chodzi o niedomagania serca lub o hamowanie rozwoju guza* Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, R-, F*2 i R-r oznaczaja atomy wodoru i R^ oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, albo tez n oznacza liczbe 3 lub 4, TL, Rp i R/, oznaczaja atomy wodoru i R* oznacza rodnik (C.-C/-Alki¬ lowy, rodnik fenylowy, rodnik benzylowy, nizsza grupe hydroksyalkilowa, jak równiez optyczne izomery tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, R., R^ i R, oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i A oznacza grupe amidowa, w której azot jest podstawiony rodnikiem (C^-C^)alkilowym, grupa hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla i jej alifatyczne pochodne acylowe o 1-6 atomach wegla w grupie acylowej lub jej aromatyczne pochodne acylowe o 7-12 atomach wegla w grupie acylowej, albo azot jest podstawiony rodnikiem ( C,-CU )cykloalkilowym, nizszym rodnikiem cykloalkiloalkilowym o 4-12 atomach wegla, rodnikiem fenylowym lub nizszym rodnikiem alkilofenylowym morfolinytowym lub tez n oznacza grupeperheksylenylowa,( +)-dekahydrochinolinylowa, morfolinylowa, piperydynylowa, pirolidynylowa, tetrahydrochinolinylowa, tetrahydroizochinolinylowa lub indolinylowa. Szcze¬ gólnie korzystne wlasciwosci maja takze zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, R*, R2 i R^ oznaczaja atomy wodoru, R, oznacza rodnik (Oi-Cg)alkilowy, rodnik fenylowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa a A oznacza grupe amidowa, w której azot Jest podstawiony rodnikiem ((L-Cg)alkilowym lub rodnikiem (C,-CU)cykloalkilowym, jak równiez opty¬ czne izomery tych zwiazków*143 010 5 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R., Rp, R*, A i Y maja wyzej podane znaczenie, a R^ oznacza rodnik (Oj-Cg)alkilowy, poddaje sie kolejno reakcji z chlorowcocyjanem i z zasada, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R. oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek ten ewentualnie alkiluje sie, wytwarzajac zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik (Oj-Cg)alkilowy, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.Przebieg procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 ze zwiazków o wzorze 2 oraz wytwarza¬ nia zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 przedstawia schemat 2. Symbole w zwiazkach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie.Fenole o wzorze 3 sa zwiazkami znanymi. Rrzeprowadza sie je w estry o) -/formylonitro- fenylo/-oksyalkilowe o wzorze 5 dzialajac estrem co -chlorowcoalkilowym o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca. Oba skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach równomolowych lub do 2096 nadmiaru zwiazku o wzorze 6. Reakcje prowadzi sie w bezwodnym, dwupolarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, w obojetnej atmosferze. Jako rozpuszczalnik stosuje sie np. dwumetyloformamid, weglan propylenu, weglan etylenu, weglan dwuetylowy, weglan dwumetylowy lub tetranydrofuranf przy czym korzystny jest zwlaszcza dwumetyloformamid. Wskazane jest prowadzenie reakcji w roz¬ puszczalniku uprzednio wysuszonym i w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu. W celu wywolania reakcji stosuje sie dodatek slabej zasady w ilosci równomolowej lub w nadmiarze do 30& Te slaba zasada moze byc np. weglan metalu alkalicznego, korzystnie weglan potasowy. W temperatu¬ rze od pokojowej do 200°C reakcja trwa od 0,25 do 2 godzin, a korzystnie prowadzi sie ja w tem¬ peraturze okolo 100°C, w ciagu okolo 1 godziny. Produkt reakcji o wzorze 5 wyosobnia sie zna¬ nymi sposobami, korzystnie droga ekstrakcji za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika, po czym uzyskany produkt mozna oczyszczac dalej przez destylacje lub innymi sposobami.Przemiana estru o wzorze 5 w odpowiadajacy mu kwas o wzorze 6 polega na znanej reakcji zmydlania, przy uzyciu znanych srodków. Na przyklad, do alkoholowego roztworu estru dodaje sie malymi porcjami rozcienczony roztwór mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alka¬ licznego, prowadzac reakcje w temperaturze o-50°C w ciagu okolo 10-60 minut* Jako alkoholowy rozpuszczalnik stosuje sie np. metanol, etanol, propanol lub izopropanol, a korzystnie etanoli Jako zasade stosuje sie np. wodorotlenek sodowy, potasowy lub litowy, przy czym najkorzystniej¬ szy jest wodorotlenek sodowy. Stezenie dodawanej zasady wynosi 1n-6n, a korzystnie jest roz¬ poczynac reakcje przez dodawanie roztworu zasady o stezeniu 3n, w ilosci 1 czesc zasady na 4 czesci roztworu alkoholowego. Korzystnie Jest tez prowadzic reakcje w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut 1 nastepnie zobojetniac stezonym roztworem mocnego kwasu np. kwasu solnego, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i wyosobnia produkt ekstrahujac organicznym rozpuszczal¬ nikiem. Bd przekrystalizowaniu z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6.Przeprowadzanie zwiazku o wzorze 6 w chlorek kwasu o wzorze 7 jest reakcja znana. R- lega na tym, ze do roztworu kwasu o wzorze 6 w niepolarnym, biernym rozpuszczalniku, takim jak np. benzen lub toluen, z dodatkiem malej ilosci dipolarnego rozpuszczalnika aprotycznego, np. dwumetyloformamidu, dodaje sie srodek powodujacy wytwarzanie chlorku kwasowego, np. chlorek oksalilu, w ilosci wiekszej o okolo 25-7596, a korzystnie wiekszej o okolo 50#, od ilosci stechiometrycznej. W temperaturze 0-45°C reakcja trwa od okolo 15 minut do okolo 2 godzin, a korzystnie w temperaturze okolo 20°C w ciagu okolo 1 godziny. W wyniku tej reakcji, z zawiesiny kwasu uzyskuje sie roztwór chlorku kwasowego. Froduktu tego nie wyosobnia sie, lecz rozpusz¬ czalnik, w którym produkt ten jest rozpuszczony, odparowuje sie kilkakrotnie, zastepujac go rozpuszczalnikiem polarnym, np. eterowym, takim jak eter dwuetylowy lub korzystnie bezwodny tetranydrofuran.6 143 010 Chlorek kwasu przeprowadza sie w amid na drodze reakcji Schotten-Baumann,a polegajacej na tymf ze chlorek kwasu wkrapla sie mieszajac do ochlodzonej mieszaniny drugorzedowej aminy ze slaba zasada w wodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak ten, w którym rozpuszczony jest chlorek kwasu* Drugorzedowa amine trzeba stosowac w ilosci okolo 30% wiekszej od równo- molowej, a slaba zasade korzystnie w ilosci okolo 35% wiekszej od równomolowej. Jako slaba zasade stosuje sie tu np. weglany metali alkalicznych, zwlaszcza weglan sodowy. Podczas doda¬ wania chlorku kwasu do aminy mieszanine nalezy utrzymywac w temperaturze okolo 0°C, a po za¬ konczeniu wkraplania mozna usunac kapiel chlodzaca i prowadzic dalej reakcje w temperaturze 10-45°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcja dobiera konca po uplywie okolo 0,25-2 go¬ dzin, a przewaznie po uplywie okolo 1 godziny. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik organiczny, otrzymujac roztwór wodny, który ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym, odparowuje wyciag i przekrystalizowuje otrzymany amid z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, ewentualnie oczyszczajac produkt chromatograficznie przed krystalizacja.Inny sposób wytwarzania amidów polega na katalizowaniu procesu ich wytwarzania za po¬ moca 4-dwumetyloaminopirydyny (EMAP) w srodowisku bezwodnym i w obojetnej atmosferze. Roztwór chlorku kwasu w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak eter etylowy, dodaje sie do roztworu aminy w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, zawierajacym dodatek zasady, np. trój- alkiloaminy, a korzystnie trójetyloaminy. Amine stosuje sie w ilosci nieco wiekszej niz sto¬ sunek molowy do chlorku kwasu, a katalizator, to jest EMAP, w ilosci do okolo 10% w stosunku molowym do chlorku kwasu. Badczas dodawania chlorku kwasowego mieszanine utrzymuje sie w tem¬ peraturze od -10° do 10°C,a obojetna atmosfere uzyskuje sie korzystnie za pomoca suchego azotu* R zakonczeniu dodawania chlorku kwasu roztwór ogrzewa •¦sie do temperatury okolo 15-35 C, ko¬ rzystnie do temperatury pokojowej, po czym prowadzi sie reakcje w tej* temperaturze w ciagu okolo 0-5-4 godzin, korzystnie w ciagu 2 godzin.W celu przeprowadzenia aldehydu o wzorze 8 w keton o wzorze 10 9 w którym R,, oznacza rodnik alkilowy albo fenylowy, zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignarda lub ze zwiazkiem alkilolitowym i nastepnie utlenia wytworzony alkohol drugorzedowy o wzorze 9.Zwiazek o wzorze 8 dodaje sie do ochlodzonego roztworu eterowego zwiazku Grignarda, który sto¬ suje sie w 10% nadmiarze molowym w stosunku do aldehydu. Pd zakonczeniu dodawania mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1-4 godzin, a korzystnie okolo 2 godzin* Rozklad pochodnej halogenku magnezowego, w celu wytworzenia alkoholu o wzorze 9» prowadzi sie przez wkraplanie kwasu mineralnego, np. 25% roztworu kwasu siarkowego. Otrzymany roztwór zobojetnia sie slaba zasada i wyosobnia alkohol o wzorze 9* Utlenianie alkoholu o wzorze 9 prowadzi sie za pomoca silnie utleniajacego srodka i w takich warunkach, aby ograniczyc do minimum utlenianie grupy amidowej* Osiaga sie to, np. przez stosowanie kompleksowego zwiazku trcjtlenku chromu z pirydyna. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w srodowisku bezwodnym, w obojetnej atmosferze i w polarnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, nie reagujacym ze srodkiem utleniajacym, np. w chlorowcowanym weglowodorze. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze okolo 0-1000C w ciagu okolo 1-8 godzin, przy czym w celu przeprowadze¬ nia zadanej reakcji utleniania wystarcza 10% nadmiar molowy srodka utleniajacego w stosunku do alkoholu* Reakcje utleniani a korzystnie prowadzi sie metoda znana z publikacji J. C. Collins 1 inni, Tetrahedron Letters strona 3363, (1968)* V metodzie tej stosuje sie uklad zawierajacy kompleks trójtlenku chromu z pirydyna w srodowisku chlorowcowanego weglowodoru i reakcje pro¬ wadzi w rozpuszczalniku bezwodnym i w obojetnej atmosferze* Jako organiczny rozpuszczalnik ko¬ rzystnie stosuje sie np* chlorek metylenu, czterochlorek wegla lub chlorek etylenu, a jako suchy i obojetny gaz korzystnie stosuje sie azot* Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0-50°Ct w ciagu 0,5-5 godzin* Reakcja ta przebiega najkorzystniej w bezwodnym chlorku metylenu, w atmos¬ ferze suchego azotu 1 w temperaturze pokojowej trwa okolo 1 godzine* Aldehyd o wzorze 8 lub keton o wzorze 10 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 11 na dro¬ dze reakcji z estrem *L.-aminokwasu* V procesie wedlug wynalazku mozna stosowac dowolne, nizsze estry alkilowe J. -aminokwasów pochodzenia naturalnego lub wytworzone droga syntezy* Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0-50° • a korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu 1-8 godzin, a zwlaszcza w ciagu 3-4 godzin* Rozpuszczalnikiem jest przewaznie rozpuszczalnik po¬ larny, np* alkohol* taki jak metanol, etanol lub propanol, w którym zwiazek wyjsciowy oraz sto-143 010 7 sowany ester sa rozpuszczalne. Korzystnie jest stosowac srodki usuwajace wode powstajaca w cza¬ sie reakcji, np* sita molekularne. Najpierw przygotowuje sie mieszanine reakcyjna, zawierajaca wyjsciowy zwiazek karbonylowy, ester aminokwasu w postaci soli addycyjnej z kwasem, w ilosci okolo 2 razy wiekszej od stosunku molowego oraz srodek chwytajacy wode, po czym do tej miesza¬ niny dodaje sie ester kwasu r^ -aminokarboksylowego w duzym nadmiarze molowym, wynoszacym okolo 6-10• Podczas dodawania estru roztwór utrzymuje sie zwykle w temperaturze okolo 10-30°C i po zakonczeniu dodawania estru dodaje sie cyjanoborowodorek bedacy srodkiem redukujacym* Srodek ten stosuje sie w stosunku 1-1,5 molowym wzgledem zwiazku karbonylowego* Reakcje prowadzi sie dalej w temperaturze 10-30 C, kozyrstnie w temperaturze pokojowej, w ciagu okolo 1-6 godzin, a zwlaszcza 3-4 godzin. Produkt reakcji mozna wyodrebnic, w celu okreslenia Jego charakterystyki, ale nie Jest to konieczne dla procesu i korzystnie usuwa sie tylko produkty stale, to jest sita molekularne i sole boranowe, po czym z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w organicznym rozpuszczalniku* Roztwór przemywa sie zasada i solanka, w celu usu¬ niecia zanieczyszczen, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc kieruje bezposrednio do nastepnego etapu procesu* Redukcje grupy nitrowej w zwiazku o wzorze 13 prowadzi sie korzystnie na drodze katali¬ tycznego uwodorniania, znanymi sposobami* Fbzostalosc otrzymana w poprzednim etapie procesu rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, np* w alkoholu, takim jak metanol lub etanol 1 prowadzi redukcje w obecnosci katalizatora w postaci przejsciowego metalu, który umozliwia selektywna redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej, bez naruszania grupy amidowej i pierscie¬ nia fenylowego* Takim katalizatorem jest korzystnie katalizator palladowy, zwlaszcza pallad na weglu, zawierajacy 10% wagowych palladu* Zwykle wystarcza 0,5-1,5 g takiego katalizatora* Alko¬ holowa mieszanine reakcyjna poddaje sie dzialaniu wodoru w temperaturze pokojowej i prowadzi reakcje az do pobrania 1 równowaznika wodoru, po czym odsacza sie katalizator i przesacz zawie¬ rajacy produkt uwodorniania o wzorze 2 poddaje dalszej reakcji* Cyklizacje aminy o wzorze 2 prowadzi sie za pomoca halogenku cyjanu, korzystnie bromku cyjanu* Do roztworu zawierajacego zwiazek o wzorze 2 podaje sie halogenek cyjanu w ilosci 5-109* wiekszej od równomolowej i otrzymany roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, korzystnie w ciagu okolo 16 godzin* Mieszanine reakcyjna traktuje sie na¬ stepnie roztworem mocnej zasady w temperaturze 0-50°C w ciagu okolo 0,5-4 godzin. Jako zasade korzystnie stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego, np* wodorotlenek sodowy lub potasowy, o stezeniu okolo 1n-6n, korzystnie 2n* W etapie tym zasade stosuje sie w stosunku równomolowym do ilosci halogenku cyjanu, uzytego w poprzedzajacym etapie* Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 2 godzin, przy czym zwykle produkt o wzorze 1 wytraca sie w postaci proszku* Jezeli produktem jest zwiazek o wzorze 1a, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie podane na wstepie, wówczas mozna go przeprowadzac w zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik alkilowy, rodnik ben¬ zylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa* W tym celu dziala sie na zwiazek o wzorze 1a srod¬ kami alkilujacymi 1 mocna zasada, taka jak III-rzed*butanolan potasowy lub wodorek sodowy w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetyloformamid.Optyczne izomery zwiazków o wzorze 1, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, lecz za wyjatkiem atomu wodoru, mozna wytwarzac opisanym wyzej sposobem, z tym jednak, ze karbonylowy zwiazek o wzorze 8 lub 10 trzeba poddawac reakcji z optycznie czynnym estrem kwasu «£ -amino¬ karboksylowego o wzorze NflUCHR^COORg* Otrzymuje sie wówczas zwiazki o wzorze 11 i nastepnie zwiazki o wzorze 2, w którym R, ma wspomniane tu znaczenie* Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzac w Ich sole addycyjne z kwasami, dzialajac stechiometrycznym nadmiarem odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorga¬ nicznego* Zwykle rozpuszcza sie wolna zasade o wzorze 1 w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol, dodaje kwas 1 utrzymuje mieszanine w temperaturze okolo 0-100°Ci Sól addycyjna wytraca sie samorzutnie lub wytraca sie ja przez dodanie mniej polarnego roz¬ puszczalnika*6 143 010 Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami mozna rozkladac na odpowiadajace im wolne zasady dzialajac stechiometrycznym nadmiarem odpowiedniej zasady, takiej Jak weglan potasowy lub wodorotlenek sodowy, zwykle w obecnosci wodnego rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 0-100°C* Wolna zasade wyosobnia sie w zwykly sposób, np* ekstrahujac organicznym rozpuszczal¬ nikiem* Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne sole tych zwiazków, wykorzystujac rózna rozpuszczalnosc soli, lotnosc lub moc kwasów, albo dzialajac zywicznym wymieniaczem jo¬ nów, o odpowiednim ladunku* Na przyklad, sól zwiazku o wzorze 1 poddaje sie dzialaniu malego nadmiaru stechiometrycznego kwasu o wartosci pKa nizszej od odpowiedniej wartosci kwasowego skladnika soli* frzemlane te prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika* W nizej podanych przepisach i przykladach zilustrowano wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku oraz produktów wyjsciowych, stosowanych w tym procesie* Wytwarzanie estrów kwasów C^-/7formylo-nitrofenylo/-oksy7a^^otorboksylowych o wzo¬ rze 5* Do roztworu 64,0 g aldehydu 5-hydroksy-2-nitrobenzoesowego i 86 ml 4-bromomaslanu ety¬ lowego w 300 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze suchego azotu 76,0 g weglanu potasowego 1 utrzymuje mieszanine w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny, po czym chlo¬ dzi 1 odparowuje rozpuszczalnik* Pozostalosc stanowiaca syrop o barwie brazowej miesza sie z 300 ml octanu etylu i 300 ml nasyconego roztworu wodnego weglanu sodowego 1 warstwe orga¬ niczna plucze dodatkowo 3 porcjami po 300 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego oraz 2 por¬ cjami po 300 ml solanki, po czym przesacza i odparowuje, otrzymujac syrop o barwie ciemno¬ brazowej* Produkt ten poddaje sie destylacji z uzyciem deflegmatora kulkowego (180°C, 27 Pa), otrzymujac 95 g estru etylowego kwasu 4-/2-chloro-3-formylo-4-nitrofenylo/-oksymaslowego w po¬ staci syropu o barwie Jasnozóltej, przechodzacej powoli w barwe ciemniejsza* Wytwarzanie kwasów o wzorze 6* Do roztworu 65 g 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslanu etylu w 400 ml etanolu dodaje sie malymi porcjami 100 ml 3n NaOH 1 po uplywie 30 minut miesza* nine o temperaturze pokojowej zakwasza sie stezonym kwasem solnym i odparowuje etanol* Po¬ zostaly roztwór wodny ekstrahuje sie 4 porcjami po 200 ml octanu etylu, polaczone wyciagi plu¬ cze 2 porcjami solanki po 200 ml, suszy nad Na2S0/l, przesacza i odparowuje* Stala pozostalosc o barwie zóltawej rozciera sie z eterem, otrzymujac 55 g kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/- -maslowego o temperaturze topnienia 10 9-110°C* Wytwarzanie halogenków kwasowych o wzorze 7 oraz amidów o wzorze 8* Do zawiesiny 12,64 g kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego w 50 ml benzenu i 0,5 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie malymi porcjami 4,4) ml chlorku oksalllu i gdy kwas rozpusci sie calkowicie, wówczas miesza sie dalej w ciagu 30 minut, po czym odparowuje rozpuszczalnik* Rzostalosc o konsystencji gestego syropu rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i odparowuje, powtarzajac te czynnosci dwukrotnie. Nastepnie, pozostalosc stanowiaca surowy chlorek kwasu rozpuszcza sie w 50 ml tetrahydrofuranu i bez dalszego oczyszczania poddaje nastepnemu procesowi* Wytwarzanie arna idów o wzorze 8* Rroces ten prowadzi sie dwiema metodami* A* Do silnie mieszanego roztworu 29,5 ml N-metylo-N-cykloheksyloaminy i 28,8 g weglanu sodowego w 250 ml tetrahydrofuranu i 500 ml wody, ochlodzonego w kapieli lodowej do temperatury 0°C, wkrapla sie tetrahydrofuranowy roztwór chlorku kwasu 4-/3-formylo-5-nitrofenylo/-oksymaslowego, wytworzonego sposobem podanym w przepisie 3* R zakonczeniu wkraplania usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, przy czym odparowuje sie wiekszosc tetrahydrofuranu i wodny roztwór wytrzasa z 500 ml octanu etylu i 500 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego* Polaczone wyciagi organiczne plucze sie 2 porcjami po 20 ml nasyconego roz¬ tworu weglanu sodowego, 100 ml wody, 2 porcjami po 200 ml 1n HC1 i 2 porcjami po 200 ml solanki, po czym suszy nad Na2S0^ i odparowuje octan etylu. ftzostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-cykloheksylo-N-metyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 98-l00°C. Pozostalosc po ekstrakcji mozna ewentualnie oczyszczac chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, eluujac A0% roztworem octanu etylu w dwuchlorometanie.143 010 9 B» Roztwór chlorku kwasu 4-3/-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego w tetrahydrofuranie wkrapla sie do roztworu Go milimoli N-cykloheksylo-N-metyloamlnyf 9,0 ml trójetyloaminy i 0,6 g 4-dwumety- loaminopirydyny w 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i chlodzac w kapieli lodowej do temperatury 0°C* Nastepnie miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin i po usunieciu tetrahydrofuranu pozostalosc, miesza sie z 300 ml 1n Hd i 300 ml octanu etylu. Organiczna war¬ stwe plucze sie 2 porcjami po 100 ml 1n HC1, 3 porcjami po 100 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego i 2 porcjami po 100 ml solanki, suszy nad ffe^SO^, przesacza i odparowuje rzutowo octan etylu. Pozostalosc oczyszcza sie sposobem podanym wyzej przy opisywaniu metody A.Fbstepujac wyzej podanymi metodami i stosujac odpowiednie aminy drugorzedowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-cykloheksylo-N-hydroksyetyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 108-1lO°Cf NfN-dwucykloheksyloamid kwasu 4-/3-fo rmylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 107-10 8°Ct N-fenylo-N-metyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 72-73°C, N,N-dwubenzyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 76-77°C, N-dwufenylometylo-N-metyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze top¬ nienia 117-118°C, morfolinyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 10 6-107° Cf piperydynyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 98-99°Cf pirolidynyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 82-83°C, tetrahydrochinolinyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 95-96°C, tetrahydroizochinolinyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 99-lOO°C, indolinyloamid kwasu 4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/-maslowego o temperaturze topnienia 155-156°Cf Wytwarzanie zwiazków o wzorze 11, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy. Do tetrahydro- furanowego roztworu 120 milimoli metylowego zwiazku Grignarda, otrzymanego z zewnatrz lub swiezo wytworzonego z odpowiedniego halogenku i metalicznego magnezu, wkrapla sie roztwór 35 g zwiazku o wzorze 10 w 200 ml tetrahydrofuranu, po czym utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i traktuje nasyconym roztworem wodnym chlor¬ ku amonowego* R odparowaniu tetrahydrofuranu i ekstrakcji pozostalosci octanem etylu otrzymuje sie 30 g N-cykloheksylo-N-metylo-4-/3-/l-hydroksyetylo-l/-4-nitrofenylo/-oksybutyramidu# Wytwarzanie zwiazków o wzorze 10 • Do roztworu 60 ml bezwodnej pirydyny w 200 ml bezwod¬ nego dwuchlorometanu dodaje sie, mieszajac, 8 g bezwodnego trójtlenku chromu 1 miesza w atmos¬ ferze suchego azotu, w temperaturze okolo 200°C, w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór 27 g N-cykloheksylo-N-hydroksyetylo-4-^-/l-hydroksyetylo/-4-nitrofenoksx7-butyramidu w 150 ml bezwodnego dwuchlorometanu 1 miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut* Nastepnie dekan- tuje sie roztwór i oddzielona pozostalosc przemywa 2 porcjami po 100 ml bezwodnego eteru dwu- etylowego* Organiczne roztwory laczy sie, plucze je 2 porcjami po 200 ml wody, suszy nad bez¬ wodnym Na2S0Zf i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem* Fozostalosc przekrystali- zowuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-cykloheksylo-N-hydroksyetylo-4-/3-acetylo-4-nitrofe- noksy/-butyramid* Przyklad 1* !^/7-/N-cyklohek8ylo-N-metylobutyramido/-oksy-2-aminobenzylQ7-gli- cynian etylowy* Do roztworu 25 milimoli N-cykloheksylo-N-metylo-4-/3-formylo-4-nitrofenoksy/- -butyramidu, 6,95 g (50 milimoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny i 5,0 g sit molekular¬ nych 3 nm w 75 ml metanolu wprowadza sie za pomoca strzykawki 20,6 g (200 milimoli) estru ety¬ lowego glicyny, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 5 minut i nastepnie dodaje w jednym rzucie 0,95 g (15 milimoli) cyjanoborowodorku sodowego i miesza w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 3-4 godzin* Otrzymana mieszanine przesacza sie w celu oddzielenia sit molekular¬ nych, z przesaczu odparowuje metanol i pozostalosc rozpuszcza w 330 ml octanu etylowego* Roztwór10 143 010 plucze sie 2 porcjami po 100 ml 2n NaOH i 2 porcjami po 100 ml solanki, suszy, przesacza i od¬ parowuje, otrzymujac jako pozostalosc gesty syrop. Produkt ten stosuje sie w tej postaci do nastepnej fazy procesu, poniewaz otrzymany oleisty N-/7-/N-cykloheksylo-N-metylobutyramido/- -oksy-2-aminobenzylo7-glicynian etylowy rozklada sie podczas destylacji.Przyklad II. Wytwarzanie N,N-dwupodstawionego 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydro- imidazo^2,1-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramidu i zwiazków analogicznych^ A. ft?odukt otrzymany w postaci gestego syropu sposobem opisanym w przykladzie I rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego etanolu i uwodornia w obecnosci 1,0 g 1096 palladu na weglu az do chwili, gdy ustanie pochlanianie wodoru, co trwa okolo 4 godzin, po czym odsacza sie katalizator sto¬ sujac wkladke celitowa, która nastepnie przemywa sie 50 ml absolutnego etanolu.B. Polaczone przesacze po oddzieleniu katalizatora traktuje sie 3,20 g (30 milimoli) bromku cyjanu i otrzymany roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi, odparowuje etanol, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml etanolu, dodaje 5 ml (30 milimoli) 6n roztworu NaOH i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Wydzielony osad o barwie od bialawej do brazowawej odsacza sie i oczyszcza dalej przez przemywanie woda i odsaczenia, po czym suszy sie. Otrzymuje sie N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1 ^^^-te- trahydroimidazo/^l-bychirazolin^-yloksyZ-butyramid o temperaturze topnienia 243-244°C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 11 N-cykloheksylo-N-/2-hydroksyetylo/-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-\27chinazolin-7-ylo- ksy/-butyramid o temperaturze topnienia 185-186°C, N-fenylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b7chinazolin-7-yloksy/-butyramid 6 temperaturze topnienia 223-224°C, N-cykloheksylo-N-/2-morfolinyloetylo/-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydro±midazo/2,1-tj7chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 115-117°C, N-cykloheksylo-N-n-butylo-4-/2-keto-'J ,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -tj7-chinazolin-7-yloksy/-bu- tyramid o temperaturze topnienia 17D-172°C, N-cykloheptylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-t*/chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid o temperaturze topnienia 226-228°C, N-cykloheksylo-N-/2-metoksyetylo/-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-ylo- ksy/-butyramid o temperaturze topnienia 186-187°C, N-benzylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-1^7chinazolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 232-234°C, * N,N-dwubenzylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramid o tem¬ peraturze topnienia 194-196°C, N, N-dwucykloheksylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -bychinazolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 242-244°C, morfolinylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-t7chinazolin-7-yloksy/-butyramid o tempe¬ raturze topnienia 288-290°C, piperydynylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj/chinazolin-7-yloksy/-butyramid o tempe¬ raturze topnienia 276-278°C, pirolidynylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-^chlnazolin-7-yloksy/-butyramid o tempe¬ raturze topnienia 278-280°C, perheksolenylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-c7chinazolin-7-yloksy/-butyramid o tem¬ peraturze topnienia 217-218°C, N-cyklooktylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/5,1-b7-chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid o temperaturze topnienia 234-235°C, N-cyklopentylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-l27chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid o temperaturze topnienia 262-263°C, N-cykloheksylo-N-izopropylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b7chinazolin-7-yloksy/-bu- tyramid o temperaturze topnienia 244-246°C, N-cykloheksylo-N-etylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-l27chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid o temperaturze topnienia 22o-221°C,143 010 11 tetrahydrochinolinylo-4-/2-keto-1,2f3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 2o3-2o4°C, tetrahydroizochinolinylo-4-/2-keto-1t2f3,5-tetrahydroinidazo/2f1-lj7chinazolin-7-yloksy/-bu- tyramid o temperaturze topnienia 216-218°C, indolinylo-4-/2-keto-1 f2t3t5-tetrahydroimidazo^2t1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyrainid o tempera¬ turze topnienia 264-266°C, ( + )-dekahydrochinolinylo-4V2-keto-1f2f3f5-tetrahydroimidazo/it1-l^chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid o temperaturze topnienia 218-22o°C, N-dwufenylometylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2 , 3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-bu¬ tyramid o temperaturze topnienia 232-234°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2f 3f 5-tetrahydroimidazo/2,1 -b7chinazolin-6-yloksy/-butyra- mid o temperaturze topnienia 256-258° Ct N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1f213,5-tetrahydroimidazo/2, 1-lj/chinazolin-8-yloksy/-butyra- mid o temperaturze topnienia 113-114°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2 f1-\Jchinazolin-9-yloksy/-butyra- mid o temperaturze topnienia 110-111°C, N-cykloheksylo-N-metylo-7-/2-keto-1 ,2, 3, 5-tetrahydroimidazo/2,1 -lj/chinazolin-7-yloksy/-enan- tamid o temperaturze topnienia 148-150°Cf N-cykloheksylo-N-metylo-2-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -fc7chinazolin-7-yloksy/-ace- tamid o temperaturze topnienia 237-239°C, N-cykloheksylo-N-metylo-5-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7*chinazolin-7-yloksy/-wale- ramid o temperaturze topnienia 2o6-2o8°C, oraz N-cykloheksylo-N-metylo-6-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -1j7chinazolin-7-yloksy/-kapro- namid o temperaturze topnienia 208-20 9°C* Przyklad IIIi Do roztworu 25 milimoli N-cykloheksylo-N-metylo-4-/3-formylo- -4-nitrofenoksy/-butyramidu, 7,0 g (50 milimoli) chlorowodorku estru metylowego D-seryny i 5,0 g 3 nm sit molekularnych w 75 ml metanolu dodaje sie 20,6 g (200 milimoli) estru metylo¬ wego D-seryny, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 5 minut i nastepnie dodaje sie w jednej porcji 0,95 g (15 milimoli) cyjanoborowodorku sodowego, po czym miesza sie w pokojowej tempe¬ raturze 3-4 godzin, odsacza wytracony osad i sita molekularne 1 z przesaczu odparowuje metanol* fbzostalosc rozpuszcza sie w 300 ml octanu etylu, plucze roztwór 2 porcjami po 100 ml 2n wo¬ dorotlenku sodowego i 2 porcjami po 100 ml solanki, suszy 1 odparowuje* Rzostalosc o konsy¬ stencji gestego syropu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego etanolu 1 uwodornia w obecnosci 1,0 g 10% palladu na weglu az do ustania pochlaniania wodoru, to jest okolo 4 godzin, po czym odsacza sie katalizator przez warstwe celitu, która nastepnie przemywa sie 50 ml absolutnego etanolu. Ftalaczone przesacze traktuje sie 3,20 g (30 milimoli) bromku cyjanu i otrzymany roz¬ twór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi i od¬ parowuje etanol* Rzostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodaje 5 ml (30 milimoli) 5n NaOH i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin* Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-D-hydroksymetylo-1,2,3,5-tetra- hydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramidu o temperaturze topnienia 218-219°C* Rstepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac zamiast estru metylowego D-seryny inne, optycznie czynne estry kwasów aminokarboksylowych, wytwarza sie nizej podane izomery optyczne zwiazków o wzorze 1: N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-hydroksymetylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -b7chinazo- lin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 219-220°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-metylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -lj/chinazolin-7-yloksy/- -butyramid o temperaturze topnienia 119-120°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-D-metylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-l37chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 120-121°C,12 143 010 ^cykloheksylO-l^metylo-4-/2-keto-3-D-etylo-1,2,3,5-tetrahydro^ -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 185-186°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-etylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/£, 1 -fc7chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 184-185°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-I77l -hydroksyetylo/-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 H^/china- zolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 211-212°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-Lr7l -hydroksyetylo/l ,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -lj7china- zolin-7-yloksj/-butyramid o temperaturze topnienia 210-211°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-D-izopropylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2 f 1 -Ijjchinazolin- -7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 178-179°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-izopropylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 -Tj7chinazolin- -7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 176-177°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-D-benzylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/5,1-l27chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 228-229°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-benzylo-1,2,3,5-tetrahydro±midazo/2,1 -\j7chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 228-229°C, N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-D-fenylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7- -yloksy/-butyaamid o temperaturze topnienia 201-202°C oraz N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-3-L-fenylo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 20l-2o2°Ci Przykl ad IV. Przyklad ten ilustruje przeksztalcanie zwiazków o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, w zwiazki o wzorze 1, w którym R, oznacza rodnik (Ct-Cg)alkilowy, ben¬ zylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa. Do roztworu ^cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5- -tetrahydroimidazo/5,1-l27chinazolin-7-yloksy/-butyramidu w bezwodnym dwumetyloformamidzie dodaje sie 1,05 równowaznika wodorku sodowego i miesza w temperaturze Go°C w ciagu 30 minut.Do otrzymanego homogenicznego roztworu wstrzykuje sie 1,1 równowaznika 1-bromobutanu, miesza w temperaturze 6o°C w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Ibzostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, roztwór plucze nasycona solanka, suszy i przesacza. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac N-cykloheksylo-N-metylo-4-/l-butylo-2-keto-1,2,3,5-tetrahydro- imidazo/2f 1 -lj7chlnazolin-7-yloksy/-butyramid.Przyklad Vi Przeprowadzanie wolnych zasad o wzorze 1 w sole. Do roztworu 1,0 g N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-buty- ramidu w 20 ml metanolu dodaje sie dwukrotny nadmiar w stosunku molowym 3# roztworu chloro¬ wodorku w metanolu, po czym dodaje sie porcjami eter dwuetylowy az do ustania procesu wytraca¬ nia sie osadu. Osad ten odsacza sie, przemywa eterem, suszy w powietrzu i przekrystalizowuje, otrzymujac chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-1^7- -chinazolin-7-yloksy/-butyramidu o temperaturze topnienia 232-234°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sole addycyjne z kwasami innych wolnych zasad o wzo¬ rze 1i Przykl ad Vii Przeprowadzanie soli zwiazków o wzorze 1 w wolne zasady. 1,0 g chlorowodorku N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2f 1 -lj7chinazolin- -7-yloksy/-butyramidu miesza sie z 50 ml eteru i do otrzymanej zawiesiny dodaje rozcienczony roztwór wodny weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od równomolowej, powadujac cal¬ kowite rozpuszczenie sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, plucze ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2f3,5- -tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramid w postaci wolnej zasady.Przyklad VII. Bezposrednie przeksztalcanie soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami w sole z innymi kwasamii 1,0 g octanu N,N-dwubenzylo-4-/2-keto-1,2f3,5-tetrahydro- imidazo/2,1-lj/chinazolin-7-yloksy/-butyraiDidu rozpuszcza sie w 50 ml wody, zawierajacej ste- chiometryczny równowaznik kwasu siarkowego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha. PDzostalosc143 010 13 miesza sie z etanolem, odsacza osad, suszy go w powietrzu i przekrystalizowuje z metanolu z acetonem, otrzymujac siarczan N,N-dwubenzylo-4-/2-keto-1,2,3f5-tetrahydroimidazo/2,1-b/- -chinazolin-7-yloksy/-butyramidUi W przykladach VIII-XII zilustrowano dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Przykl ad VIII, Ostre i opóznione dzialanie toksyczne N-cykloheksylo-N-metylo- -4-/2-keto-1,2,3t5-tetrahydroimidazo/2,1 -lj7chinazolin-y-loksy/-butyramidUi Bróby prowadzono z 3 grupami po 3 samce myszy Sim: (lC)fBR ° wadze ciala 20-24 g. Myszom podawano dootrzewnowo N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3»5-tetrahydroimidazo/2f 1 -b7chinazolin-7-yloksy/-buty- ramid w postaci wodnej zawiesiny (polisorbinian 80 ) i obserwowano smiertelne dzialanie ostre i opóznione tego zwiazku^ Wyniki podano nizej, przy czym pierwsza z liczb oznacza ostre, a druga oznacza opóznione dzialanie smiertelne.Dawka zwiazku Dzialanie smiertelne 1500 mg/kg 0/3 1000 mg/kg 0/3 500 mg/kg 0/3 Wyniki te swiadcza o tym, ze dawka LDcq badanego zwiazku podawanego dootrzewnowo jest wieksza niz 1500 mg/kg.W analogiczny sposób badano dzialanie tego samego zwiazku podawanego doustnie w posta¬ ci zawiesiny (polisorbinian 80)» Wyniki podano nizej.Dawka zwiazku Dzialanie smiertelne 1500 mg/kg 0/3 1000 mg/kg 0/3 500 mg/kg 0/3 Wyniki te swiadcza o tym, ze dawka LDc^ tego zwiazku podawanego doustnie jest równiez wieksza niz 1500 mg/kg.Przykl ad IX. Hamowanie dzialania fosofodiesterazy cyklicznego AMP oraz skupia¬ nia sie plytek krwi przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Rróby hamowania dzia¬ lania fosfodiesterazy cyklicznego AMP przez zwiazki o wzorze 1 prowadzono metoda Filburn i Karn, Analyt. Biochem., 52, str. 505-516 (1973)f stosujac jako substrat 1 uM cyklicznego AMP. Ludz¬ kie plytki fosfodiesterazy cyklicznego AMP pobierano od ludzi, wyosobniano je i przemywano przez odwirowywanie, po czym rozrywano przepony przez nastepujace kolejno zamrazanie i rozmra¬ zanie oraz rozpuszczanie pod zmniejszonym cisnieniem i oddzielanie rozpuszczalnego enzymu przez odwirowywanie przy duzej liczbie obrotów. Enzym w ilosciach podwielokrotnych przechowywano w temperaturze -20°C.Próby skupiania sie plytek prowadzono w ten sposób, ze krew gromadzono w rurkach zawie¬ rajacych cytrynian sodowy (30 mM) i osocze o duzej zawartosci oddzielano przez odwirowywanie.Proces skupiania sie sledzono metoda okreslania stopnia zmetnienia, opisana przez G.V.R. Born, Ji Fhysiol., Lond., 162, str. 67-68 (1962). Wyniki prób podano w tabeli 1 w porównaniu z dzia¬ laniem teofiliny, której dzialanie na fosfodiesteraze w plytkach ludzkiej krwi przyjeto Jako 1* W tabeli tej podano wartosci ICcq dj.a fosfodiesterazy z ludzkich plytek i wartosci IC25 ^a fosfodiesterazy z serc szczurów. Symbole stosowane w tej tabeli maja nastepujace znaczenie: a) oznacza sile dzialania w porównaniu z dzialaniem teofiliny, b) oznacza polozenie bocznego lancucha oksyalkiloamidowego w pierscieniu, c) oznacza zwiazki o wzorze 1, w którym Y, R., R^, R, i R^ oznaczaja atomy wodoru, zas A oznacza grupe NRyRg, w której R, i fU maja znaczenie podane w tabeli, d) oznacza zwiazki o wzorze 1, w którym Y, R^, R2 i R^ oznaczaja atomy wodoru, a R* oznacza grupe podana w nawiasach w kolumnie 1 tabeli.14 143 010 Tabela 1 Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego sercach szczurów AMP w plytkach ludzkich i w Zwiazek (c) *7 "8 N-metylo-N-cykloheksyl N-hydroksyetylo-N-cyklo- heksyl N-metylo-N-fenyl N-metylo-N-benzyl N,N-dwubenzyl N-metylo-N-dwufenylometyl N, N-dwucykloheksyl morfolinyl piperydynyl pirolidynyl tetrahydrochinolinyl - tetrahydroizochinolinyl indolinyl (+)-dekahydrochinollnyl perheksylenyl N-metylo-N-cykloheksyl N-metyl N-cykloheksyl N-metylo-N-cykloheksyl N-metylo-N-cykloheksyl N-metylo-N-cykloheksyl N-metylo-N-cykloheksyl N-meJylo-N-cykloheksyl i N-acetoksyetylo-N-cy- kloheksyl i N-izobutyroksyetylo- | N-cykloheksyl N-tróJmetyloacetoksyetylo- N-cykloheksyl i N-benzoksyetylo-N-cy- kloheksyl N-etylo-N-cykloheksyl ] N-izopropylo-N-cyklo- heksyl | N-/2-metoksyetylo/-N-cy- | kloheksyl N-cykloheksyl N-metylo-N-cykloheptyl i n ! 3 ! 3 I 3 | 3 ! 3 | 3 i 3 - ! 3 | 3 " ! 3 ...... ! 3 5 5 3 | 3 ; 1 4 5 6 5 »....^ —— 5 5 3 3 ...J 5 5 3 3 3 3 i i i i | Ibzycja (b) i ! 7 i 7 ! 7 ! 7 ! 7 |_ 7 ! 7 ^-_—--___-_—_ ! 7 ! . 7 i 7 i "7 r - ! 7 - _ (———————^ ! 7 )_....._.....M.J I 7 7 ................ 7 6 8 ................J 9 7 I. . 7 7 , 7 I I 7 ! 7 i 7 ! 7 1 1 Ludzkie ! plytki | IC^(nM) 12,5 i 12,5 | 26,0 ! 26,0 | 9,2 | 15,0 r_____._____ i 1600 i............. ! 260 j._........... | 3*0 ^............ j • 10,0 I "180 i" 76" | 13,5 | 1,8 j............. | 820 i............. : 4,6 i ! 12,0 i.............i ' 16,0 \ 2000 ; 150 I l_............I 1............. 10 i .. ... .. ..j _J,4 lij I 1f0 0,94 i""*———-| 1.5 | 1 1 3.2 J 1.3 i 72 I 1t0 j Serca szczurów , IC^g(nM) 260 ! 70 | 350 240 ! 60 L............F_£ f" "Ti ! 7000 L 1500 ^.—.........^ | 1700 I 160 i 520 r 260 ! 200 ! 36 4400 22 21 u...........^ 45 ............. ^........-..-j i i i "'~"io" I l 15 | I <10 i 180 ! <10 i Sila i ! dzialania ) ! (*) ! 21600 | 21600 | 10*00 j j 10400 J ! 29300 | j 18000 j ! I86000 | ! 169 i | 10*0 j | 794 "| ! 27000 j i 150° 1 i 3550 "1 ! 20000 ! | 146000 j ^............^ ! 330 J t.............4 i 58700 i i 1 ! 22500 S 1 16800 S ! 135 | ! I800 ! <2,7 I 193000 1 ^—— —.—| 1 245000 j 270000 ! 287000 j 180000 | 1 1 84000 { 1 208000 | 38000 1 I............J 270000 J143 010 15 c.d* tablicy 1 p:::::~::::i:~::~""_::3 i Izomery optyczne j N-cykloheksylo-N-metyl • (3-L-hydroksymetyl) f N-cykloheksylo-N-metyl i (3- D-hydroksymetyl) { N-cykloheksylo-N-metyl i (3-D-metyl) | -2~ i. 3 3 L. "i":i—:i2-:":—rmzszzzziZj i ' 7 ——i - —¦ ~- i 7 _JL L 1 1 i 27,5 [ 18,5 fZZr-5ZZ..ZZIZZZZZ§_"ZZZZZZl 90 72 L !±J_!L_ 9800 | 14600 [ i 50000 i Przyklad X* Inotropowe dzialanie zwiazków o wzorze 1* Psy rasy mieszanej znieczu¬ lono przez dotylne podanie soli sodowej pentabarbitalu w ilosci 33 ag/kg 1 wstrzykiwanie tego srodka w miare potrzeby? Cisnienie krwi psów zmierzono za pomoca przetwornika cisnienia typu Statham, wprowadzonego przez rurke od tetnicy udowej do tetnicy brzusznej* Liczbe skurczów serca na minute rejestrowano za pomoca kardiotachometru od II przewodu elektrokardiografu* Sile skur¬ czu prawego przedsionka mierzono za pomoca miernika cisnienia systemu Walton-Brodie, przylaczo¬ nego do prawego przedsionka po dokonaniu toraketomil sródmostkowej* Za pomoca respiratora sys¬ temu Harvard wentylowano pluca psów powietrzem pokojowym, doprowadzanym przez rurke do tchawicy* Psom przecinano dwustronnie nerw bledny* a po nacieciu brzucha wzdluz linii srodkowej* do dwu¬ nastnicy wszyto rurke* umozliwiajaca podawanie badanego zwiazku do dwunastnicy* zas do tyly udo¬ wej wprowadzono rurke umozliwiajaca podawanie izoproterenolu* Wszystkie dane rejestrowano za pomoca przyrzadu Beckman R611 Dynograph* W celu okreslenia reakcji psów na badane srodki* kazdemu psu podawano dozylnie w od¬ stepach póllogarytmicznych izoproterenol w dawkach od 0,007 do 2,1 pg/kg lub 6,67 Jig/kg* Ha¬ stepnle podawano do dwunastnicy badany zwiazek, zwykle w malej dawce, wynoszacej 2 mg/kg 1 na¬ stepnie zwiekszano dawke do 6,32 i/albo w razie potrzeby 20 mg/kg* W kilku przypadkach podawa¬ no te zwiazki w dawkach mniejszych, wynoszacych 0,316-3,16 mg/kg* wyniki prób podano w tabeli 2* Sa to wyniki szczytowe, podane w procentach w odniesieniu do maksymalnej wartosci dla izopro¬ terenolu* Tabela 2 Zwiazek N-cykloheksylo-N-metylo-4- /2-keto-1,2,3.5-tetrahydro- imidazo/2,1 -Ij/chinazolinyl- -7-oksy7-butyramld N-cykloheksylo-N-metylo-4- /2-keto-3-L-metylor1,2,2,5- tetrahydroimidazo/2,1-£/ t chinazolin-7-yloksy/-butyra- | mld ! i i i i T I I I I T I Dawka mg/kg 6,23 0,316 3,16 0,1 X i —r- i i i i i i i i i Sila sciskania prawego przed¬ sionka 44 N-cykloheksylo-N-Betylo-4- f ^-keto-S-D-netylojl^.J.S- j tetrahydroialdazo£2.1-b/ i chlnazolin-7-yloksy/-butyranid { 0,316 1.0 3,16 0,1* I 23 69 55 32 18 50 53 43 Liczba ude¬ rzen serca na 1 Minute. 40 11 44 58 55 18 48 72 73 Clsolenie krwi 96 j~ 54 94 97 r -_. 49 82 82 x/ oznacza dawki badanego zwiazku wprowadzane dozylnie* Przyklad XI. Przeciwprzerzutowe dzialanie na raka pluc Lewis'a (saaorzutnle przerzuty). Saalcoa myszy 057B1/6 o wadze ciala 16-18 g wstrzykiwano podskórnie poaiedzy pachwina 1 pacha po 0,2 al swiezo przyrzadzonej brzeczki nowotworowej 1 po uplywie 1 dnia rozpoczeto podawanie nyszon doustnie nosnika (0,5# karboksymetyloceluloze,), albo badanego zwiazku w postaci zawiesiny w 0,5Jf karboksy»etylozie i podawanie to kontynuowano co drugi dzien przez caly okres16 143 010 trwania próby* R uplywie 20-21 dni od podania nowotworu myszy zabijano, oznaczano wage pier¬ wszego nowotworu i pod mikroskopem dysekcyjnym ustalano liczbe przerzutów do pluc* Wyniki po¬ dano w tabeli 3* W tabeli tej znak m oznacza p *£ 0,05.T a b e 1 a 3 i Badany zwiazek i Fróba kontrolna N-cykloheksylo-N-metylo- 4-/2-keto-1,2,3,5-tetra- hydroimidazo/2.1 -lj/china- zolin-7-yloksy/-butyramid 5 mg/kg ¦+¦ Wielkosc pierwotnego nowotworu g ± S*E* 5,1 ±0,4 3,9 ±0,4* Liczba przerzutów do pluc (srednio) 28 10,5" Przyklad XII* Przeclwprzerzutowe dzialanie na czerniaka B-16* Samicom myszy C 57B1/6 o wadze ciala 16-18 g wstrzykiwano dozylnie 7,5 x 10 zdolnych do zycia komórek czer¬ niaka B-16-BL6 albo Bi6-PIO 1 po uplywie 1 dnia podawano .doustnie sam nosnik lub badany zwiazek i kontynuowano ten zabieg co drugi dzien* Pd uplywie 20-21 dni od wstrzykniecia czerniaka ozna¬ czano sposobem podanym w przykladzie XIV liczbe przerzutów do pluc* Wyniki podano w tabelach 4 15.T a b e 1 a 4 Wplyw badanego zwiazku na przerzuty czernika B16-B6 ¦ Badany zwiazek j Liczby przerzutów do pluc ! j { (srednio) i r """ 1 | Fróba kontrolna j 10 j i N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto- ! 3* j 1 1,2,3,5-tetrahydroimidazoZ2f1-^7 { j j chinazolin-7-yloksy/-butyramid i i i 5 mg/kg j j * oznacza p ^ 0,02* i T a b e 1 a 5 i r-—— —— ———-—--f | Badany zwiazek ! , 1 j Iróba kontrolna { N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto- } 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-ll7 j cninazolin-7-yloksy/-butyramid i 5 mg/kg Liczba przerzutów do pluc i ( srednio) j 23 ! 1.5" | I jbi oznacza P<0,1* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/5,1-^7chinazoliny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, FL oznacza atom wodoru lub rodnik (O.-C^)alkilowy, Rg oznacza atom wodoru, R, oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^)alkilowy, rodnik fenylowy lub benzylowy, albo grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, R^ oznacza atom wodoru, rodnik benzylowy, rodnik (C^-Cg)alkilowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe143 010 17 o wzorze NRyRy, w którym R» i Rg sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki (C^-C^)alkilowe, grupy hydroksyalkilowe o 1-6 atomach wegla i ich alifatyczne pochodne acylowe o 1-6 atomach wegla w grupie acyloweJ lub ich aromatyczne pochodne acylowe o 7-12 atomach wegla w grupie acylowej, rodniki (C,- CU )cykloalkilowe, rodniki cykloalkiloalkilowe o 4-12 atomach wegla, rodniki fenylowe, nizsze rodniki fenyloalkilowe, grupy morfolinowe Jak równiez A moze oznaczac grupy morfolinylowe, piperydynylowe, perheksylenylowe, pirolidynylowe, tetrahydrochi- nolinylowe, tetrahydroizochinolinylowe, dekahydrochinolinylowe lub indolinylowe, albo farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R., K^9 FU, A i Y maja wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza rodnik (C,|-Cg)alkilowy, lub tez optyczny izomer tego zwiazku, poddaje sie kolejno reakcji z chlorowcocyjanem i z zasada, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie alkuluje sie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik (C^-C/-)alkilowy, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na Jego optyczne izomery i/albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w Jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Wzór 1 ^C00R6 2 V NhrS Nzór 2143 010 W CHO ROOCCMtócHo NO, Wzór 3 Wz&4 WzórS NO, X0C(CH2)^cOCH0 H00C^)n°wCKD W#V7 NO, Wzór 6 Pi A0C(cWw.cm «t*0^_H 05 Wzór 8 Wzór9 N02 cd schematu 2 AOflCH Schemat 2 cd.Y Ri R2 R3 H IKXOOR< N02 /yzdr;/ 1 ADC(CH2)n0 A.N"Vo Y i nart Schenxit 2 R4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL