PL142960B1 - Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline - Google Patents
Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline Download PDFInfo
- Publication number
- PL142960B1 PL142960B1 PL1984253010A PL25301084A PL142960B1 PL 142960 B1 PL142960 B1 PL 142960B1 PL 1984253010 A PL1984253010 A PL 1984253010A PL 25301084 A PL25301084 A PL 25301084A PL 142960 B1 PL142960 B1 PL 142960B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sub
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahy- droimidazo/2,1-b/chinazoliny, majacych zdolnosc hamowania dzialania fosfodiesterazy i dzia¬ lajacych inotropowo oraz przeciwprzerzutowo. Pochodnymi tymi sa (2-keto-1,2,3,5-tetrahydro- imidazo/2,1-b/chinazolinyloksy)-alkanokarbonamidy i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W publikacji F. Kienzle i inni, Eur. J. Med., 1982-17f Nr 6d, strony 547-556 omó¬ wiono 1,5-dihydroimidazochinazolinony jako czynniki hamujace skupianie sie plytek kr*i i informacje dotyczace tego zagadnienia sa równiez w japonskim opisie patentowym nr 54-163825 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407. Riblikacje te dotycza zwiazków majacych dzialanie podobne do dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, ale nie bedacych ich strukturalnymi analogami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (C^-C^)alkilowy, Rg i R^ oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (Oj-Cg) alkilowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NReRg* w którym Re oznacza rodnik (C:,-Cg)cykloalkilowy i Rg oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, ze- stryfikowana alifatyczna grupa acylowa o 1-6 atomach wegla lub podstawiona aromatyczna gru¬ pa acylowa o 7-12 atomach wegla» Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja w silnym stopniu fosfodieste- raze cyklicznego 3'»5'-AMPto jest 3 **5 '-wodorofosforanu adenozyny u ssaków, zwlaszcza u ludzi, dzieki czemu ograniczaja skupianie sie plytek krwi, powodowane przez ADP, to jest2 142 960 przez kwas adenozynodwufosforowy. Z tego tez wzgledu sa one uzyteczne przy zapobieganiu lub leczeniu róznych schorzen, zwiazanych ze skupianiem sie plytek krwi i zakrzeplca, np. takich jak zakrzepica wewnatrznaczyniowa, przy zapobieganiu zakrzepicy wiencowej, stanom przejscio¬ wego niedokrwienia, zakrzepicy i trombocytopenii, jak równiez w przypadkach aktywacji plytek krwi, towarzyszacych stosowaniu przyrzadów protetycznych, np. sztucznych zastawek sercowych* Wiadomo, ze cykliczny AMP reguluje dzialanie wielu enzymów i posredniczy w dzialaniu róznych hormonów. Badania wykazaly, ze niedobór cyklicznego AMP lub nasilenie fosfodieste- razy cyklicznego AMP o wysokiej aktywnosci kojarzy sie z róznymi stanami chorobowymi. Jako inhibitory fosfodiesterazy cyklicznego 3',5"-AMP zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki lecznicze lub zapobiegawcze w przypadkach takich schorzen jak nad¬ cisnienie, dychawica, cukrzyca, otylosc, zaburzenia w odpornosci, luszczyca, zapalenie, schorzenia sercowonaczyniowe, guzy przerzutowe, rak i nadczynnosc tarczycy. F&lny opis zwiaz¬ ków hamujacych dzialanie fosfodiesterazy cyklicznego AMP mozna znalezc w nastepujacych publikacjach: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides As Targets Por Drug Design", Advances in Drug Research, tom 12, 1977 f Academic Press, Londyn, strony 1-38; I. Weinryh i inni, J. Fharm.Sci., strony 1556-1567f (1972); S.M. Amer i W.E. Kreighbaum, J. Hiarm. Sci., tom 64, strony 1-37 (1975) oraz D.N. Harris i inni, Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan and Co., Bd.-M.Sandler, strony 127-146 (1980).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez dzialanie inotropowe. Moga one wzmacniac sile skurczu miesnia sercowego, dzieki której komory sercowe moga pompowac krew do obiegu, totez sa one uzyteczne takze przy leczeniu niedomagan miesnia sercowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono tu za pomoca jednego tylko wzoru 1, ale gdy R, w tym wzorze oznacza atom wodoru, wówczas zwiazki te moga wystepowac w róznych postaciach tautomerycznych, jak to uwidocznia podany na rysunku schemat, na którym dla uproszczenia pominieto podstawniki. Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich tych tautomerów.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci strukturalnych izo¬ merów, w których oksyalkiloamidowy lancuch boczny moze sie znajdowac w kazdej z 4 mozliwych pozycji pierscienia benzenowego, co na rysunku pokazano za pomoca kreski, która laczy ten podstawnik z pierscieniem benzenowym, nie wskazujac konkretnej pozycji w tym pierscieniu.R)dstawnik lub podstawniki Y moga sie znajdowac w jednej lub w kilku pozostalych pozycjach pierscienia benzenowego.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez optyczne izomery zwiazków o wzorze 1, majacych srodek asymetrii, taki jak wystepujacy wtedy, gdy pozycje 3 i/albo 4 w 1,2,3,5- tetrahydr.oimidazo/2,1-b.7chinazolinonie-2 maja podstawniki inne niz atom wodoru. R)za tym, podstawnik A moze byc optycznie czynny, np. wtedy, gdy pochodzi od zwiazku cyklicznego, to jest oznacza np. grupe (+) lub (-)-dekahydrochinolinylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci zwiazków optycz¬ nie czynnych lub w postaci racemicznych mieszanin i jezeli w nizej podanych opisach nie wskazano inaczej, to nalezy rozumiec, ze produktami w róznych etapach syntezy sa mieszaniny racemiczne. Zgodnie z wynalazkiem mozna jednak wytwarzac poszczególne izomery optyczne zwiazków o wzorze 1• W razie potrzeby mozna wytworzone zwiazki rozdzielac na ich optyczne antypody, sto¬ sujac znane metody rozdzielania (np. frakcjonowana krystalizacje) diastereoizomerycznych soli tych zwiazków z optycznie czynnymi kwasami. Przykladami takich optycznie czynnych kwa¬ sów sa optycznie czynne postacie kwasu kamforosulfonowego-10, kwasu 2-bromokamforo-<* -sul¬ fonowego, kwasu kamforowego, metoksyoctowego, winowego, jablkowego, dwuacetylowinowego i pirolidynokarboksylowego-5« Rozdzielone, diastereoizomerycznie czyste sole mozna nastepnie rozszczepiac znanymi sposobami, otrzymujac odpowiednie izomery optyczne zwiazków o wzorze 1.142 960 3 W opisie i w zastrzezeniach stosuje sie nizej podane okreslenia, które nalezy ro¬ zumiec nastepujaco.Okreslenie "rodnik (C.-C,-)alk ilowy" oznacza nasycone, rozgalezione lub proste lan¬ cuchy weglowodorowe, zawierajace lacznie 1-6 atomów wegla. Przykladami sa tu rodniki Takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, Hl-rzed.butylowy, n-pentylowy i n-heksylowy. Okreslenie "rodnik (C.-C^)alkilowy" jest równoznaczne z okresleniem "nizszy rodnik alkilowy" i oznacza np. rodniki takie jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propy- lowy, n-butylowy i III-rzed.butylowy. Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe o wzorze -0R, w którym R oznacza wyzej opisany nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie "grupa hydroksyalkilowa" oznacza grupy zawierajace po 1-6 atomów wegla i wodoru oraz 1 atom tlenu, to jest grupy alkoholowe, w których koncowy atom wegla jest zwiazany z amidowym atomem azotu, a grupa hydroksylowa znajduje sie przy innym atomie wegla, korzystnie w pozycjiCJ. W grupach takich lancuch alkilowy jest w pelni nasycony i moze byc rozgaleziony, ale korzystnie jest lancuchem prostym i za wyjatkiem grupy hydroksylowej nie ma zadnych podstawników. Przykladami grup hydroksyalkilowyeh sa grupy takie jak 2-hydroksy- etylowa, 3-hydroksypropylowa, 4-hydroksybutylowa, 5-hydroksypentylowa i 6-hydroksyheksylowa.Zwiazki o wzorze 1 moga jednak zawierac jako podstawniki równiez grupy hydroksyalkilowe rózniace sie od wyzej opisanej grupy hydroksyalkilowej.Okreslenie "alifatyczne pochodne acylowe o 1-6 atomach wegla w grupie acylowej" ozna¬ cza estry, otrzymane przez zestryfikowanie grupy hydroksyalkilowej za pomoca dowolnego, ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego 1-6 atomów wegla. Przykladami takich kwasów sa kwasy takie jak mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, kapronowy oraz ich izomery. Rdobnie tez, okreslenie "aromatyczne po¬ chodne acylowe o 7-12 atomach wegla w grupie acylowej" oznacza grupy estrowe, wytworzone za pomoca kwasów arylokarboksyIowyeh o 7-12 atomach wegla, np. takich jak kwas benzoesowy, fenylooctowy, 3-fenylopropionowy, 4-fenylomaslowy i 6-fenylokapronowy.Okreslenie "rodnik (C,- CU )cykloalkilowy" oznacza nasycone pierscienie alifatyczne o 3-8 atomach wegla i zwiazane bezposrednio z atomem azotu, to jest bez posrednictwa jakich¬ kolwiek grup metylenowych. Przykladami sa tu rodniki takie jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy i cyklooktylowy. Okreslenie "chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Przedrostki D- i L- sa tu stosowane dla okreslenia po¬ szczególnych izomerów optycznych, majacych srodek asymetrii w pozycji 3 lub 4 w strukturze 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b7chinazolinonu-2.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza sole, które zachowaly biologiczne wlasciwosci i zdolnosc zasady, a równoczesnie nie wykazuja innych cech, niepozadanych pod wzgledem biologicznym. Moga to byc sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym lub fosforowym, albo z kwasami orga¬ nicznymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, Jab¬ lkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamo¬ nowy, migdalowy, metano sulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i salicylowyi Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami traktujac zasade stechiometryczna iloscia odpowiedniego kwasu organicznego lub orga¬ nicznego. Zwykle rozpuszcza sie wolna zasade w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol i dodaje kwas, utrzymujac mieszanine w temperaturze okolo 0-100°C* Wytworzona sól addycyjna wytraca sie samorzutnie lub mozna ja wytracic rozpuszczalnikiem mniej polarnym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie pacjentom takimi sposobami, jakie sa stosowane przy podawaniu znanych inhibitorów fosfodiesterazy cyklicznego AMP.Do metod tych nalezy podawanie doustne, pozajelitowe i inne ukladowe, albo w postaci aerozoli.W zaleznosci od zamierzonej metody podawania zwiazki te maja postac srodków stalych, pól-4 142 960 stalych lub cieklych, np. takich jak tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, ciecze i zawiesiny. Korzystnie stosuje sie te srodki w dawkach jednostkowych, umozliwiajacych po¬ dawanie pojedynczych, dokladnych dawek* srodki te stosuje sie razem z farmakologicznymi nosnikami lub rozcienczalnikami i ewentualnie z dodatkiem innych substancji stosowanych w medycynie.Srodki do podawania doustnego przygotowuje sie mieszajac substancje czynna ze zna¬ nymi rozcienczalnikami dopuszczalnymi farmakologicznie, np. takimi jak mannit, laktoza, skro¬ bia, stearynian magnezu, sacharynian sodowy, talk, celuloza, glikoza, sacharoza i weglan magnezu* Kompozycje takie zawieraja 10-9596, a korzystnie 25-70# wagowych substancji czynnej i maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków lub preparatów o opóznionym wyzwalaniu czynnej substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie poza- Jelitowo przewaznie przez wstrzykiwanie podskórne, domiesniowe lub dozylne. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami w postaci cieklych roztworów lub zawiesin, albo w postaci pro¬ duktów stalych, z których przed wstrzykiwaniem wytwarza sie roztwór, zawiesine lub emulsje.Jako rozcienczalniki stosuje sie np. wode, solanke, dekstroze, gliceryne i etanol. W razie potrzeby mozna tez stosowac dodatek malych ilosci nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak srodki zwilzajace, emulgujace i wplywajace na wartosc pH. Rrzykladami tych dodat¬ ków sa substancje takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu i oleinian trójetanoloaminy.Mozna tez stosowac nowsze metody podawania pozajelitowego tych srodków przez wszczepianie preparatu o powolnym lub opóznionym wyzwalaniu substancji czynnej tak, aby utrzymac Jej doprowadzanie na stalym poziomie* Metody* takie sa omówione np* w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 710 795 i 3 773 919• ftrzy wytwarzaniu preparatów w postaci czopków do podawania ukladowego stosuje sie znane substancje wiazace i nosniki, np. polialkilenoglikole lub trójglicerydy. Czopki takie wytwarza sie z mieszanin zawierajacych 0,5-10%, a korzystnie 1-2% wagowych czynnej substancji.Hosc podawanej substancji czynnej zalezy oczywiscie od stanu pacjenta, stopnia nasilenia schorzenia i sposobu podawania srodka* jak równiez od tego czy podawany srodek ma hamowac skupianie sie plytek krwi, czy tez chodzi o niedomagania serca lub o hamowanie rozwoju guza.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, FL , R~ i R, oznaczaja atomy wodoru i R# oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, jak równiez optyczne izomery tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, FL , R2 i R, oznaczaja atomy wodoru, R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i A oznacza grupe o wzorze NRcR^, w którym FU oznacza rodnik (C,-Cg)cykloalkilowy i R^ oznacza grupe hydroksyalkilowa zestryfikowana alifatyczna grupa acylowa.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym n, Rj, Rg, R*, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a A' oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re ma wyzej podane znaczenie i R^ oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, te grupe hydroksy- alkilowa estryfikuje sie srodkiem wprowadzajacym grupe acylowa o wzorze -c/0/X, w którym X oznacza rodnik alifatyczny o 1-6 atomach wegla lub rodnik aromatyczny o 7-12 atomach wegla.Jako srodek acylujacy korzystnie stosuje sie bezwodnik kwasu i reakcje prowadzi w srodo- wiisku pirydyny, w temperaturze pokojowej. R?odukt wyosobnia sie zwyklymi sposobami, np. przez odsaczenie wytworzonego osadu.Zwiazki o wzorze 2, bedace produktami wyjsciowymi, sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania jest podany w zgloszeniu nr P. 246224 opublikowanym w BUP Nr 18/85*142 960 5 Sposób wedlug wynalazku i wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad I. Mieszanine 207 mg (0,5 mmola) N-cykloheksylo-N-/2-hydroksyetylo/- -4-/2-keto-1 t2,3,5-tetrahydroimidazo/21-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramiduf 1 ml bezwodnika kwasu octowego, 1 ml pirydyny oraz 6 mg N,N-dwumetyloaminopirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym wlewa do wody i odsacza wydzielony osad. R wysuszeniu otrzymuje sie 150 mg N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4-/2-keto-1,2,3f5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7 -chinazolin-7-yloksy/-butyramidu o temperaturze topnienia 164-166° C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: N-cykloheksylo-N-izopropionyloksyetylo-4-/2-keto -1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 *b7chinazolin- -7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 154-155°C, N-cykloheksylo-N-butyryloksyetylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2f1-h/chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 152-153°C oraz N-cyklopentylo-N-benzoiloksyetylo-4-/2-keto-1,2,3»5-tetraJiydroimidazo/2,1-l2/chinazolin-7- yloksyZ-butyramid o temperaturze topnienia 94-95°C.Przykl ad II. ft*zeprowadzanie soli zwiazków o wzorze 1 w wolne zasady. 1,0 g chlorowodorku N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4-/2-keto-1,2,3t5-tetrahydroimidazo/"2,1 -tj/chi- nazolin-7-yloksy/-butyramidu miesza sie z 50 ml eteru i do otrzymanej zawiesiny dodaje roz¬ cienczony roztwór wodny weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej niz równomolowejt powoduje calkowite rozpuszczenie sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, plucze ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac N-cykloheksylo-N-acetoksyetylc- -4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramid w postaci wolnej zasady.Przyklad III. Bezposrednie przeksztalcenie soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami w sole z innymi kwasami. 1,0 g octanu r^-cyklohe^sylo-Jl-acetoksyetylo-4-/2-keto- -1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-li7chinazolin-7-yloksy/-butyramidu rozpuszcza siew 50 ml wocyf zawierajacej stechiometryczny równowaznik kwasu siarkowego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha. PDzostalosc miesza sie z etanolem, odsacza osad, suszy go w powietrzu i przekry- stalizowuje z metanolu z acetonem, otrzymujac siarczan N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4- -/2-keto-1,2,3-5-tetrahydroimidazo/2,1-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramidu• Przyklad IV. Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP oraz sku¬ piania sie plytek krwi przez zwiazki wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku. Próby hamowania dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP przez zwiazki o wzorze 1 prowadzono metoda Filburr i Kam, Analyt. Biochem. 52, str. 505-516 (1973), stosujac jako substrat 1 /uM cyklicznego AMP. Ludzkie plytki fosfodiesterazy cyklicznego AMP pobierano od ludzi, wyosobniano je i przemywano przez odwirowywanie, po czym rozrywano przepony przez nastepujace kolejno zamra¬ zanie i rozmrazanie oraz rozpuszczanie pod zmniejszonym cisnieniem i oddzielanie rozpusz¬ czalnego enzymu przez odwirowywanie przy duzej liczbie obrotowi Bizym w ilosciach podwie- lokrotnych przechowywano w temperaturze -20 C.Rróby skupiania sie plytek prowadzono w ten sposób, ze krew gromadzono w rurkach za¬ wierajacych cytrynian sodowy (30 mM) i osocze o duzej zawartosci oddzielano przez odwirowy¬ wanie, iroces skupiania sie sledzono metoda okreslania stopnia zmetniania, opisana przez G.V.R. Born, J. Riysiol., Lond., 162, str. 67-68 (1962). Wyniki prób podano w tabeli w po¬ równaniu z dzialaniem teofiliny, której dzialanie na fosfodiesteraze w plytkach ludzkiej krwi przyjeto jako 1. W tabeli tej podano wartosc ICc0 dla fosfodiesterazy z ludzkich plytez. i wartosci IC^c dla fosfodiesterazy z serc szczurów. Symbole stosowane w tej tabeli maja nastepujace znaczenie: v6 142 960 a) oznacza sile dzialania w porównaniu z dzialaniem teofiliny, b) oznacza polozenie bocznego lancucha oksyalkiloamidowego w pierscieniu, c) oznacza zwiazki o wzorze 1, w którym Y, Fl^ f 1^, FU i R^ oznaczaja atomy wodoru, zas A ma znaczenie podane w tabeli.Tabela Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP w plytkach ludzkich i w sercach szczurów Zwiazek (c) A Pozycja (b) Ludzkie plytki IC50 (nM) i Serca } j szczurów •25 i IC,B (nM) -4- Sila dzialania (a) | N-acetoksyetylo-N-cykloheksyl | 3 t N»izotoutyroksyetylo-N-cyklo- I heksyl 3 7 j h- I I N^tróJmetylo acetoksyetylo- -N-cykloheksyl N-benzoksyetylo-N-cykloheksyl N-/2-metoksyetylo/-N-cykloheksyl 1t* 1,0 193 000 245 000 .. - .............. ....... ^ i i -?- i i i i T— I 7 ! I 0,94 1*3 i i | 270 000 j 287 000 i <10 | 208 000 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tj/chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-C^Jalkilowy, Rg i R* oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (0|-Cg)alki- lowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C-j-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re oznacza rodnik (C,-Cg )cykloalkilowy i Rg oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, zestryfikowana alifatyczna grupa acylowa o 1-6 atomach wegla, albo zestryfikowana aromatyczna grupa acylowa o 7-12 atomach wegla, albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym n, FL, Rg, R,, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a A" oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re ma wyzej podane znaczenie i Rg ounacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, te grupe hydroksyalkilowa estryfikuje sie za pomoca srodka wprowadza¬ jacego grupe acylowa o wzorze -C/o/X, w którym X oznacza rodnik alifatyczny o 1-6 atomach wegla lub rodnik aromatyczny o 7-12 atomach wegla, po czym zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnej Zasady, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego izomery optyczne*142 960 A0C(CH2)n0v R0?^H -0 Wzórl A0C(CH2)n0 RjRP^H Y i R« co Schemat PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tj/chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-C^Jalkilowy, Rg i R* oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (0|-Cg)alki- lowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C-j-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re oznacza rodnik (C,-Cg )cykloalkilowy i Rg oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, zestryfikowana alifatyczna grupa acylowa o 1-6 atomach wegla, albo zestryfikowana aromatyczna grupa acylowa o 7-12 atomach wegla, albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym n, FL, Rg, R,, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a A" oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re ma wyzej podane znaczenie i Rg ounacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, te grupe hydroksyalkilowa estryfikuje sie za pomoca srodka wprowadza¬ jacego grupe acylowa o wzorze -C/o/X, w którym X oznacza rodnik alifatyczny o 1-6 atomach wegla lub rodnik aromatyczny o 7-12 atomach wegla, po czym zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnej Zasady, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego izomery optyczne*142 960 A0C(CH2)n0v R0?^H -0 Wzórl A0C(CH2)n0 RjRP^H Y i R« co Schemat PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/467,125 US4490371A (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL253010A1 PL253010A1 (en) | 1985-09-10 |
| PL142960B1 true PL142960B1 (en) | 1987-12-31 |
Family
ID=23854465
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984253009A PL142959B1 (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline |
| PL1984246224A PL143010B1 (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline |
| PL1984253010A PL142960B1 (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984253009A PL142959B1 (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline |
| PL1984246224A PL143010B1 (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4490371A (pl) |
| EP (1) | EP0116948B1 (pl) |
| JP (1) | JPS59155383A (pl) |
| KR (1) | KR840007727A (pl) |
| AT (1) | ATE49210T1 (pl) |
| AU (1) | AU572118B2 (pl) |
| CA (1) | CA1253862A (pl) |
| DE (1) | DE3480925D1 (pl) |
| DK (1) | DK70784A (pl) |
| ES (3) | ES8604226A1 (pl) |
| FI (1) | FI78097C (pl) |
| GR (1) | GR79543B (pl) |
| HU (1) | HU189886B (pl) |
| IL (1) | IL70964A (pl) |
| NO (1) | NO164476C (pl) |
| NZ (1) | NZ207156A (pl) |
| PL (3) | PL142959B1 (pl) |
| PT (1) | PT78106B (pl) |
| SU (2) | SU1349700A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA841122B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593029A (en) * | 1984-02-15 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| IL74349A (en) * | 1984-02-15 | 1988-07-31 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8514207D0 (en) * | 1985-06-05 | 1985-07-10 | Pfizer Ltd | Cardiac stimulants |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US4761416A (en) * | 1986-07-25 | 1988-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds |
| US4739056A (en) * | 1986-11-26 | 1988-04-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds |
| NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| ATE141791T1 (de) | 1991-07-05 | 1996-09-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| JP2006509790A (ja) * | 2002-11-27 | 2006-03-23 | アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド | 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物 |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| WO2008030651A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| FR2910001B1 (fr) * | 2006-12-18 | 2009-03-20 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2010099323A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalization of pharmaceutical compounds |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法 |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| FI59246C (fi) * | 1974-06-24 | 1981-07-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin |
| US4313947A (en) * | 1974-06-24 | 1982-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use |
| IE46852B1 (en) * | 1977-06-10 | 1983-10-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| FR2512674B1 (fr) * | 1981-09-16 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives |
| IL74349A (en) * | 1984-02-15 | 1988-07-31 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-02-16 US US06/467,125 patent/US4490371A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-15 NZ NZ207156A patent/NZ207156A/en unknown
- 1984-02-15 ES ES529749A patent/ES8604226A1/es not_active Expired
- 1984-02-15 AT AT84101551T patent/ATE49210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 FI FI840603A patent/FI78097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 ZA ZA841122A patent/ZA841122B/xx unknown
- 1984-02-15 GR GR73806A patent/GR79543B/el unknown
- 1984-02-15 KR KR1019840000702A patent/KR840007727A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-02-15 DE DE8484101551T patent/DE3480925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-15 SU SU843706049A patent/SU1349700A3/ru active
- 1984-02-15 PT PT78106A patent/PT78106B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 JP JP59027991A patent/JPS59155383A/ja active Pending
- 1984-02-15 DK DK70784A patent/DK70784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-15 PL PL1984253009A patent/PL142959B1/pl unknown
- 1984-02-15 HU HU84593A patent/HU189886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PL PL1984246224A patent/PL143010B1/pl unknown
- 1984-02-15 NO NO840551A patent/NO164476C/no unknown
- 1984-02-15 PL PL1984253010A patent/PL142960B1/pl unknown
- 1984-02-15 EP EP84101551A patent/EP0116948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-15 IL IL70964A patent/IL70964A/xx unknown
- 1984-02-15 CA CA000447497A patent/CA1253862A/en not_active Expired
- 1984-02-15 AU AU24605/84A patent/AU572118B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544203A patent/ES8603879A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES544202A patent/ES8603878A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-10-08 SU SU864028265A patent/SU1493109A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL142960B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline | |
| LU86406A1 (fr) | Imidazoquinoleines antithrombogenes cardiotoniques | |
| AU2691600A (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
| AU708167B2 (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| JPH0641466B2 (ja) | ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| EP1560826B1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1558612B1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU191316B (en) | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them | |
| EP0452204B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| NO175097B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner | |
| EP0575425B1 (de) | VERWENDUNG VON OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOL- UND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOL-DERIVATEN ALS ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL SOWIE NEUE OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOL-DERIVATEN | |
| JPH11507959A (ja) | ４’―トリフルオロメチルビフェニル―２―カルボン酸［２―（２ｈ―［１，２，４］トリアゾール―３―イルメチル）―１，２，３，４―テトラヒドロ―イソキノリン―６―イル］―アミドを調製する方法及びそのための中間体 | |
| CA2513059A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2014096093A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d'alzheimer | |
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| US3423421A (en) | Substituted dihydro-11h-isoindolo(2,1-a) benzimidazol - 11 - ones and related compounds | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| EP0296048A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0705261A1 (fr) | Naphtyridines antiproliferatives | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0373061A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0281471B1 (fr) | Nouveaux acétamides dérivés de la dihydro-2,3 phényl-3 benzofurannone-2, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |