PL142959B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline Download PDF

Info

Publication number
PL142959B1
PL142959B1 PL1984253009A PL25300984A PL142959B1 PL 142959 B1 PL142959 B1 PL 142959B1 PL 1984253009 A PL1984253009 A PL 1984253009A PL 25300984 A PL25300984 A PL 25300984A PL 142959 B1 PL142959 B1 PL 142959B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sub
alkyl
formula
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL1984253009A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253009A1 (en
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
Robert Alvarez
John J Bruno
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL253009A1 publication Critical patent/PL253009A1/xx
Publication of PL142959B1 publication Critical patent/PL142959B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 88 07 30 142959 InL Cl.4 007D 487/04 Twórcy wynalazku: Gordon H. Jones, Michael (?• Venuti, Robert Alvarez, John J, Bruno Uprawniony z patentu: Syntex (USA) Inc., F^lo Alto (Stany Zjednoczone Ameryki) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1,2,3,5-TETRAHYDROIMIDAZO /2,1-b/ CHINAZOLINY Frzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2f3,5-tetrahy- droimidazo/2,1-ta/chinazolinyf majacych zdolnosc hamowania dzialania fosfodiesterazy i dzia¬ lajacych inotropowo oraz przeciwprzerzutowo. Fbchodnymi tymi sa (2-keto-1 ^^^-tetrahy- droimidazo/iljl-b^chinazolinyloksyj-alkanokarbonamidy i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W publikacji F. Kienzle i inni, Euri J. Medi, 1982-17, Nr 6d, strony 547-556 omó¬ wiono 1f5-dihydroimidazochinazolinony jako czynniki hamujace skupianie sie plytek krwi i informacje dotyczace tego zagadnienia sa równiez w japonskim opisie patentowym nr 54-163825 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407. Rablikacje te dotycza zwiazków majacych dzialanie podobne do dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, ale nie bedacych ich strukturalnymi analogami; Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, R-, K^t R,, R^ i Y oznaczaja atomy wodoru i A oznacza grupe o wzorze -NFURg, w którym Re oznacza atom wodoru lub rodnik (C,-Co)cykloalkilowy i fy- ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik ( O.-Cg)alkilowy. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja w silnym stopniu fosfodieste- raze cyklicznego 3',5'-AMP, to jest 3',5 '-wodorofosforami adenozyny u ssaków, zwlaszcza u ludzi, dzieki czemu ograniczaja skupianie sie plytek krwi, powodowane przez ADP, to jest przez kwas adenozynodwufosforowy. Z tego tez wzgledu sa one uzyteczne przy zapobieganiu lub leczeniu róznych schorzen, zwiazanych ze skupianiem sie plytek krwi i zakrzepica, np# takich jak zakrzepica wewnatrznaczyniowa, przy zapobieganiu zakrzepicy wiencowej, stanom przejscio¬ wego niedokrwienia, zakrzepicy i trombocytopenii, jak równiez w przypadkach aktywacji plytek krwi, towarzyszacych stosowaniu przyrzadów protetycznych, np« sztucznych zastawek sercowych*2 142 959 Wiadomo, ze cykliczny AMP reguluje dzialanie wielu enzymów i posredniczy w dzialaniu róznych hormonów. Badania wykazaly, ze niedobór cyklicznego AMP lub nasilenie fosfodieste- razy cyklicznego AMP o wysokiej aktywnosci kojarzy sie z róznymi stanami chorobowymi i Jako inhibitory fosfodiesterazy cyklicznego 3%5*-AMP zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki lecznicze lub zapobiegawcze w przypadkach takich schorzen jak nad¬ cisnienie, dychawica, cukrzyca, otylosc, zaburzenia w odpornosci, luszczyca, zapalenie, schorzenia sercowonaczyniowe, gruzy przerzutowe, rak i nadczynnosc tarczycy* Pelny opis zwiazków hamujacych dzialanie fosfodiesterazy cyklicznego AMP mozna znalezc w nastepujacych publikacjach: S.M. Amer. "Cyclic Nucleotides As Tarhets For Drug Design", Advances in Drug Research, tom 12, 1977» Academic Press, Londyn, Strony 1-38; I. Weinryh i inni, J. Riarm.Sci., strony 1556-1567f (1972); S*M* Amer. i W*E. Kreighbaura, J. Riarnu Sci*, tom 64, strony 1-37 (1975) oraz D.N* Harris i inni, Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan and Co., Ed.-M* Sandler, strony 127-146 (1980) i Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez dzialanie inotropowe.Moga one wzmacniac sile skurczu miesnia sercowego, dzieki której komory sercowe moga pompo¬ wac krew do obiegu, totez sa one uzyteczne takze przy leczeniu niedomagan miesnia sercowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono tu za pomoca jednego tylko wzoru 1, ale zwiazki te moga wystepowac w róznych postaciach tautomerycznych, jak to uwidocznia schemat 1, na którym dla uproszczenia pominieto podstawniki* Sposób wedlug wy¬ nalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich tych tautomerów* Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci strukturalnych izo¬ merów, w których oksyalkiloamidowy lancuch boczny moze sie znajdowac w kazdej z 4 mozliwych pozycji pierscienia benzenowego, co na rysunku pokazano za pomoca kreski, która laczy ten podstawnik z pierscieniem benzenowym, nie wskazujac konkretnej pozycji w tym pierscieniu* W opisie i w zastrzezeniach stosuje sie nizej podane okreslenia, które nalezy ro¬ zumiec nastepujaco* Okreslenie "rodnik (C^-C^)alkilowy" oznacza nasycone, rozgalezione lub proste lan¬ cuchy weglowodorowe, zawierajace lacznie 1-6 atomów wegla* Przykladami sa tu rodniki takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, IIl-rzed*butylowy, n-penty- lowy i n-heksylowy.Okreslenie "rodnik (C^-Cojcykloalkilowy" oznacza nasycone pierscienie alifatyczne o 3-8 atomach wegla i zwiazane bezposrednio z atomem azotu, to jest bez posrednictwa jakich¬ kolwiek grup metylenowych. Przykladami sa tu rodniki takie jak cykiopropylowy, cyklobuty- lowy, cyklopentyIowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy i cyklooktylowy* Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza sole, które zachowaly biologiczne wlasciwosci i zdolnosc zasady, a równoczesnie nie wykazuja innych cech, niepozadanych pod wzgledem biologicznym* Moga to byc sole z kwasami nieorga¬ nicznymi, np- z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jablkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzo¬ esowy, cynamonowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i sa¬ licylowy.Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami traktujac zasade stechiometryczna iloscia odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Zwykle rozpuszcza sie wolna zasade w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol i dodaje kwas, utrzymujac mieszanine w temperaturze okolo 0-100°C. Wytworzona sól addycyjna wytraca sie samorzutnie lub mozna ja wytracic rozpusz¬ czalnikiem mniej polarnym*142959 3 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie pacjentom takimi sposobami, jakie sa stosowane przy podawaniu znanych inhibitorów fosfodiesterazy cyklicznego AMP. Do metod tych nalezy podawanie doustne, pozajelitowe i inne ukladowe, albo w postaci aerozoli* W zaleznosci od zamierzonej metody podawania zwiazki te maja postac srodków stalych, pól¬ stalych lub cieklych, np* takich jak tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, ciecze i zawiesiny. Korzystnie stosuje sie te srodki w dawkach jednostkowych, umozliwiajacych poda¬ wanie pojedynczych, dokladnych dawek. Srodki te stosuje sie razem z farmakologicznymi nos¬ nikami lub rozcienczalnikami i ewentualnie z dodatkiem innych substancji stosowanych w me¬ dycynie.Srodki do podawania doustnego przygotowuje sie mieszajac substancje czynna ze znany¬ mi rozcienczalnikami dopuszczalnymi farmakologicznie, np. takimi jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodowy, talk, celuloza, glikoza, sacharoza i weglan magnezu* Kompozycje takie zawieraja 10-95%* a korzystnie 25-70% wagowych substancji czynnej i maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków lub preparatów o opóznio¬ nym wyzwalaniu czynnej substancji* Freparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie poza- jelitowo przewaznie przez wstrzykiwanie podskórne, domiesniowe lub dozylne* Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami w postaci cieklych roztworów lub zawiesin, albo w postaci produktów stalych, z których przed wstrzykiwaniem wytwarza sie roztwór, zawiesine lub emulsje. Jako rozcienczalniki stosuje sie np* wode, solanke, dekstroze, gliceryne i etanol* W razie potrzeby mozna tez stosowac dodatek malych ilosci nietoksycznych substancji pomoc- nicznych, takich jak srodki zwilzajace, emulgujace i wplywajace na wartosc pH. Przykladami tych dodatków sa substancje takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu i oleinian trój- etanoloaminy. Mozna tez stosowac nowsze metody podawania pozajelitowego tych srodków przez wszczepianie preparatu o powolnym lub opóznionym wyzwalaniu substancji czynnej, tak, aby utrzymac Jej doprowadzanie na stalym poziomie. Metody takie sa omówione np. w opisach pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 710 795 i 3 773 919* Przy wytwarzaniu preparatów w postaci czopków do podawania ukladowego stosuje sie znane substancje wiazace i nosniki, np* polialkilenoglikole lub trójglicerydy. Czopki takie wytwarza sie z mieszanin zawierajacych 0,5-10%, a korzystnie 1-2% wagowych czynnej sub¬ stancji.Hosc podawanej substancji czynnej zalezy oczywiscie od stanu pacjenta, stopnia nasilenia schorzenia i sposobu podawania srodka, jak równiez od tego czy podawany srodek ma hamowac skupianie sie plytek krwi, czy tez chodzi o niedomagania serca lub o hamowanie rozwoju guza.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, FL., F^, FU, F^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HNFUR^, w którym Ft i R^ maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól z kwasem.Jak uwidoczniono na schemacie 2, zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez alkilowanie zwiazków o wzorze 3, w którym FL , FU, R,, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie* Zwiazki o wzorze 3 sa znane np* z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407. Proces4 142 959 alkilowania prowadzi sie korzystnie dzialajac na zwiazek o wzorze 3 estrem kwasu cD -bromo- alkanokarboksylowegof uzytym w niewielkim nadmiarze i reakcje prowadzi sie w srodowisku dipolarnego rozpuszczalnika, np« dwumetyloformamidu. Zwiazek o wzorze 2, otrzymany w postaci estru alkilowego (r' oznacza rodnik alkilowy), korzystnie przeprowadza sie w odpowiadajacy mu kwas o wzorze 2a, w którym R|, Rg, R*, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie. Zmydlanie grupy estrowej prowadzi sie znanymi metodami, np* dzialajac mocna zasada, ewentualnie w nie¬ co podwyzszonej temperaturze* Zwiazki o wzorze 2a przeprowadza sie w amidy o wzorze 1 droga kondensacji, która mozna prowadzic w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 0-40°C. Na przyklad, zwiazek o wzorze 2a i 1096 nadmiar molowy 1-hydroksybenzo- triazolu rozpuszcza sie w srodowisku reakcyjnym i nastepnie dodaje dwualkilokarbodwuimid, korzystnie dwuizopropylokarbodwuimid. fb uplywie 0,25-2 godzin, a zwlaszcza po uplywie 1 godziny, dodaje sie N-metylocykloheksyloamine (20?6 nadmiar molowy) i N-metylomorfoline (2096 nadmiar molowy) i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy i Nie podstawione amidy o wzorze 1 mozna wytwarzac na drodze reakcji estru alkilowego o wzorze 2 (R' oznacza rodnik alkilowy) z amoniakiem lub inna amina pierwszorzedowa, nasy¬ cajac roztwór estru parami aminy lub dodajac roztwór aminy w polarnym rozpuszczalniku, w ilosci 5-równowazników i prowadzac proces w temperaturze okolo 100-200°C, niekiedy w na¬ czyniu zamknietym, pod zwiekszonym cisnieniem* W podanych nizej przykladach zilustrowano wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku oraz produktów wyjsciowych, stosowanych w tym procesie, jak równiez przed¬ stawiono korzystne wlasciwosci zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. l^cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/ /2f1-bychinazolin-7-yloksy/-butyramidi A. Do roztworu 2,6 g 7-hydroksy-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tl/chinazolinonu-2, wytworzone¬ go sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407 i 1,72 ml 4-bromomaslanu etylowego w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,86 g weglanu potasowego i mieszanine te utrzymuje w zamknietym naczyniu, w atmosferze azotu, w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin.- Nastepnie chlodzi sie mieszanine, wlewa do 100 ml wody i odsacza wytraco¬ ny osad. R) przekrystalizowaniu z dwumetyloformamidu z woda otrzymuje sie 3,24 g estru etylowego kwasu 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tl/chinazolinylo-7/-oksymaslowego o temperaturze topnienia 243-244°Ci B. Do ozrtworu 3,2 g (10 milimoli) estru etylowego kwasu 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimi- dazo/2,1-b«7-chinazolinylo-7/-oksymaslowego i 6,44 g (20 milimoli) bromku tetra-N-butyloamo- niowego w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,5 g KOH w 5 ml wody, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym dodaje sie 25 g 3 nm sit molekularnych i pozostawia mieszanine na okres 3 dni. Nastepnie dodaje sie 2,6 ml (20 milimoli) N-metylocykloheksylo- aminy i 10 g (25 milimoli) fosfonianu bis/o-nitrofenylo/-fenylu i wytrzasa mieszanine w ciagu 24 godzin, po czym przesacza przez celit i z przesaczu odparowuje dwumetyloformamid pod silnie obnizonym cisnieniem* Pozostalosc rozciera sie z mieszanina 3% wodorotlenku amonowego i etanolu (1 :1 ), odsacza osad, przemywa go etanolem i suszy, otrzymujac N-cyklo- heksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroiraidazo/2,1-bychinazolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 243-244°C.Przyklad II. N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2',3,5-tetrahydroimidazo/ /2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramid.A. Do zawiesiny 65 g estru etylowego kwasu 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-u/chi- nazolinylo-7-/-oksymaslowego w 1000 ml etanolu dodaje sie malymi porcjami 100 ml 3n NaOH i po uplywie 30 minut mieszanine reakcyjna o temperaturze pokojowej zakwasza sie stezonym kwasem solnym. Wytracony gesty osad odsacza sie i suszy, otrzymujac z wydajnoscia równa teoretycznej kwas 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-bj7chinazolinylo-7/-oksymaslowy o temperaturze topnienia 300°Ci142 959 5 B. Do roztworu 3,44 g kwasu 4-/2-keto-1,2t3,5-tetrahydroimidazo/2f1-li7chinazolin-7-yloksy/-ma¬ slowego i 1,5 g 1 -hydroksybenzotriazolu w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu o temperaturze pokojowej dodaje sie 1,39 g dwuizopropylokarbodwuimidu, a po uplywie 1 godziny dodaje sie roztwór 1,56 ml N-metylocykloheksyloaininy i 1,32 ml N-metylomorfoliny w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej w po czym rozciencza woda, odsacza wytworzony osad i suszy go nad P^Oc* otrzymujac N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/S,1 -tj7chinazolin-7-yloksy/-bu- tyramid.Przyklad III. /2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-l^chinazolin-7-yloksy/- -butyramid. 50 ml glikolu etylenowego nasyca sie gazowym amoniakiem w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie 3,2 g estru etylowego kwasu 4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-ta7china- zolin-7-yloksy/-maslowego i otrzymana zawiesine umieszcza sie w stalowym autoklawie i utrzy¬ muje w temperaturze 200°C w ciagu 3 dni* Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odsacza osad, przemywa go metanolem i suszy, otrzymujac /2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tl7chinazo- lin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 280-282°C.W analogiczny sposób, stosujac zamiast amoniaku cykloheksyloamine, otrzymuje sie N-cykloheksylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 255-256°Ci Przyklad IV. Irzeprowadzanie wolnych zasad o wzorze 1 w sole. Do roztworu 1,0 g N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tj/chinazolin-7-yloksy/- -butyramidu w 20 ml metanolu dodaje sie dwukrotny nadmiar w stosunku molowym 3% roztworu chlorowodoru w metanolu, po czym dodaje sie porcjami eter dwuetylowy az cio ustania procesu wytracania sie osadu* Osad ten odsacza sie, przemywa eterem, suszy w powietrzu i przekry- stalizowuje, otrzymujac chlorowodorek N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydro- imidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramidu o temperaturze topnienia 232-234°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sole addycyjne z kwasami innych wolnych zasad o wzorze 1.Przyklad V* Przeprowadzanie soli zwiazków o wzorze 1 w wolne zasady. 1,0 g chlorowodorku N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tj/chinazo- lin^^yloksyZ-butyramidu miesza sie z 50 ml eteru i do otrzymanej zawiesiny dodaje rozcien¬ czony roztwór wodny weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od równomolowej, powo¬ dujac calkowite rozpuszczenie sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, plucze ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac N-cykloheksylo-N-metylo-4- -/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-t^chinazolin-7-yloksy/-butyramid w postaci wolnej zasady.Przyklad VI. Ostre i opóznione dzialanie toksyczne N-cykloheksylo-N-metylo- -4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-li7chinazolin-7-yloksy/-butyramidu. Próby prowa¬ dzono z 3 grupami po 3 samce myszy Sim: (lCR)fRo o wadze ciala 20-24 g. Myszon podawano dootrzewnowo N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-ti7chinazolin- -7-yloksy/-butyramid w postaci wodnej zawiesiny (polisorbinian 80) i obserwowano smiertelne dzialanie ostre i opóznione tego zwiazku* Wyniki podano nizej, przy czym pierwsza z liczb oznacza ostre, a druga oznacza opóznione dzialanie smiertelne* iwka zwiazku 1500 mg/kg 1000 mg/kg 500 mg/kg Dzialanie smiertelne 0/3 0/3 0/3 Wyniki te swiadcza o tym, ze dawka LDkn badanego zwiazku podawanego dootrzewnowo jest wieksza niz 1500 mg/kg.142 959 W analogiczny sposób badano dzialanie tego samego zwiazku podawanego doustnie w po¬ staci zawiesiny (polisorbinian 80).Wyniki podano nizej Dawka zwiazku Dzialanie smiertelne 1500 mg/kg 0/3 1000 mg/kg 0/3 500 mg/kg 0/3 Wyniki te swiadcza o tym, ze dawka LEbQ tego zwiazku podawanego doustnie jest równiez wieksza niz 1500 mg/kg.Przyklad VII. Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP oraz sku¬ piania sie plytek krwi przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Iróby hamowania dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP przez zwiazki o wzorze 1 prowadzono metoda Filburn i Karn, Analyt. Biochem., 52, str. 505-516 (1973), stosujac jako substrat 1 /jM cyklicznego AMP* Ludzkie plytki fosfodiesterazy cyklicznego AMP pobierano od ludzi, wyosobniano je i przemywano przez odwirowywanie, po czym rozrywano przepony przez nastepujace kolejno zamra¬ zanie i rozmrazanie oraz rozpuszczanie pod zmniejszonym cisnieniem i oddzielanie rozpusz¬ czalnego enzymu przez odwirowywanie przy duzej liczbie obrotów. Bizym w ilosciach podwielo- krotnych przechowywano w temperaturze -20°C.Rróby skupiania sie plytek prowadzono w ten sposób, ze krew gromadzono w rurkach zawierajacych cytrynian sodowy (30 mM) i osocze o duzej zawartosci oddzielano przez odwiro¬ wywanie. Proces skupiania sie sledzono metoda okreslania stopnia zmetnienia, opisana przez G.V.R. Born, J. Jhysiol., Lond., 162, str. 67-68 (1962). Wyniki prób podano w tabeli 1 w po¬ równaniu z dzialaniem teofiliny, której dzialanie na fosfodiesteraze w plytkach ludzkiej krwi przyjeto jako 1. W tabeli tej podano wartosc ICcq dla fosfofiesterazy z ludzkich plytek i wartosci IC25 d"La fosfociies"terazy z serc szczurów. Symbole stosowane w tej tabeli maja nastepujace znaczenie: a) oznacza sile dzialania w porównaniu z dzialaniem teofiliny, b) oznacza polozenie bocznego lancucha oksyalkiloamidowego w pierscieniu, c) oznacza zwiazki o wzorze 1, w którym Y, FL , R^i R, i R^ oznaczaja atomy wodoru, zas A ma znaczenie podane w tabeli Tabela 1 Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP w plytkach ludzkich i w sercach szczurów i Zwiazek (c) | i A I i 1 | N-metylo-N-cykloheksyl 1 N-metylo-N-cykloheksyl ^-metylo-N-cykloheksyl n | PDzycja (b) 1 1 1 1 ' 3 f 7 1 u I | —f l , N-metylo-N-cykloheksylj 5 1 N-metylo-N-cykloheksyl1 6 j N-metylo-N-cykloheksylj 3 j N-metylo-N-cykloheksyl 1 3 L—.—-.--.————————-J i 1 ™——————— + 1 N-metylo-N-cykloheksyl j N-etylo-N-cykloheksyl 7 7 7 7 6 8 L J 3 i 9 L l j 3 f 7 | N-izopropylo-N-cyklo- { | | heksyl } 3 j 7 | N-cykloheksyl } 3 ! 7 1 ^metyl L-L i l J ludzkie plytki IC50 (nM) 12,5 820 4,6 12,0 16,0 2000 150 104 [ _| Serca szczu* rów iIC25 (nM) 260 ! 4400 22 21 45 ———.__. 1,5 J <10 ] 3,2 i- —- 72 ! ! Sila | . dzialania ! !(.) i ! | I j 21600 | 330 J 58700 j 22500 J 16800 1 135 | 1800 | 2,7 j 180000 J 1 1 15 I 84000 j 180 | 38000 } 1,0 ! 10 I 270000 I142 959 7 Przyklad VIII* Inotropowe dzialanie zwiazków o wzorze 1* Psy rasy mieszanej znieczulono przez dozylne podanie soli sodowej pentabarbitalu w ilosci 35 mg/kg i wstrzyki¬ wanie tego srodka w miare potrzeby* Cisnienie krwi psów zmierzono za pomoca przetwornika cisnienia typu Statham, wprowadzonego przez rurke od tetnicy udowej do tetnicy brzusznej* Liczbe skurczów serca na minute rejestrowano za pomoca kardiotachometru od II przewodu ele¬ ktrokardiografu* Sile skurczu prawego przedsionka mierzono za pomoca miernika cisnienia systemu Walton-Brodie, przylaczonego do prawego przedsionka po dokonaniu torakotomii sród- mostkowej* Za pomoca respiratora systemu Harvard wentylowano pluca psów powietrzem pokojo¬ wym, doprowadzanym przez rurke do tchawicy* Psom przeciano dwustronnie nerw bledny, a po nacieciu brzucha wzdluz linii srodkowej, do dwunastnicy wszyto rurke, umozliwiajaca podawa¬ nie badanego zwiazku do dwunastnicy, zas do zyly udowej wprowadzono rurke umozliwiajaca po¬ dawanie izoproterenolu* Wszystkie dane rejestrowano za pomoca przyrzadu Beckman R611 Dy- nograph* W celu okreslenia reakcji psów na badane srodki, kazdemu psu podawano dozylnie w odstepach póllogarytmicznyeh izoproterenol w dawkach od 0,007 do 2,1 jug/kg lub 6,67yug/kg* Nastepnie podawano do dwunastnicy badany zwiazek, zwykle w malej dawce, wynoszacej 2 mg/kg i nastepnie zwiekszano dawke do 6,32 i/albo w razie potrzeby 20 mg/kg* W kilku przypadkach podawano te zwiazki w dawkach mniejszych, wynoszacych 0,316-3,16 mg/kg. Wyniki prób podano w tabeli 2. Sa to wyniki szczytowe, podane w procentach w odniesieniu do maksymalnej war¬ tosci dla izoproterenolu* Tabela 2 , Zwiazek N-cykloheksylo-N-metylo- -4-/2-keto-1.2,3,5-tetra- hydro imidazoZS ,1 -by chi- nazolinyl-7-oksy/-bu- tyramid -T i Dawka mg/kg 2 . 6,23 ] | Sila i sciska- | nia pra i wego przed¬ sionka 48 44 iLiczba {uderzen - serca i 30 | 40 ! Cisnie- j { nie krwi j ¦i ! ! 25 | } 96 j Przyklad IX* Frzeciwprzerzutowe dzialanie na raka pluc Lewis'a (samorzutne przerzuty)* Samicom myszy C57B1/6 o wadze ciala 16-18 g wstrzykiwano podskórnie pociedzy pachwina i pacha po 0,2 ml swiezo przyrzadzonej brzeczki nowotworowej i po uplywie 1 dnia rozpoczeto podawanie myszom doustnie nosnika (0,5% karboksymetyloceluloze), albo badanego zwiazku w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylozie i podawanie to kontynuowano co drugi dzien przez caly okres trwania próby* R uplywie 20-21 dni od podania nowotworu myszy za¬ bijano, oznaczano wage pierwszego nowotworu i pod mikroskopem dysekcyjnym ustalano liczbe przerzutów do pluc* Wyniki podano w tabeli 3* W tabeli tej znak x oznacza p<0,05* Tabela 3 Badany zwiazek Próba kontrolna N-cykloheksylo-N-metylo- -4-/2-keto-1.2,3,5-tetra- hydroimidazo/2.1 -tychina- zolin-7-yloksy/-butyramid 5 mg/kg Wielkosc pierwotnego nowotworu g + S*E* i 5,1 +0,4 j 3,9 + 0,4 * | i i Liczba prze- j rzutów do pluc (srednio) 28 10,58 142 959 Przyklad X* Przeciwprzerzutowe dzialanie na czerniaka B-16* Samicom myszy C 57B1/6 o wadze ciala 16-18 g wstrzykiwano dozylnie 7,5 x 10 zdolnych do zycia komórek czerniaka B-16-BL6 albo BI6-FI0 i po uplywie 1 dnia podawano doustnie sam nosnik lub bada¬ ny zwiazek i kontynuowano ten zabieg co drugi dzien* Po uplywie 20-21 dni od wstrzykniecia czerniaka oznaczano liczbe przerzutów do pluc* Wyniki podano w tabelach 4 i 5, Tabela 4 Wplyw badanego zwiazku na przerzuty czerniaka 616-B6 w- i Badany zwiazek Liczba przerzutów do pluc (srednio) —•- Próbakontrolna i 10 N-cykloheksylo-N-metylo-4-/2-keto- i 1f2*3.5-tetrahydroimidazo/2,1-lj/ j chinazolin-7-yloksy/-butyramid j 5mg/kg i ii oznacza p40,02.,K- Tabela 5 Wplyw badanego zwiazku na przerzuty czerniaka BI6-PIO Badany zwiazek Rróba kontrolna | N-cykloh«ksylo-JMnetylo-W2-keto- j 112#3,5-tetrahydroimidazo/2f1-b7 j chinazolin-7-yIoksy/-butyramid j_ 5«g/kg xx oznacza p ^0,1.Liczba przerzutów do pluc (srednio) 23 1.5 KX PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3*5-tetrahydroimidazo/2,1-h7chinazoliny o ogólnym wzorze 1t w którym R^ , Rg* R,, R^ i Y oznaczaja atomy wodoru, n oznacza liczbe calkowita 1-6 i A oznacza grupe o wzorze -NRcR^t w którym Re oznacza atom wodoru lub rodnik (C,-C«)cykloalkilowy i R, oznacza atom wodoru lub rodnik (C-.-Cg)alkilowy, albo farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, Rj, Rg, R** R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze HNReRg* w którym R^ i Rg maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany w postaci wolnej zasady zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo wytworzona farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 z kwasem ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem*142 959 AOC(CH2)rp R, R2R3 H Y tr-y R4 Wzór / RtXDC(CH2)rPx R{ft%,H =0 Y ^isnisr /7rtfr N N' A, -0 v H H 0 «** Schemat 1142 959 , ^ HO R4.R2^H Y 'N^l/ Wzór 3 «4 R'OOC(CHJnPv R43^ Y Wzór 2 N Vo H00C(CH2)n0x Rjjfe^H IM -0 R< W;tfr 2a AOC(C^)rAJ\£z^H Schemat Z Wzórl Ra Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cenai 20 zl PL PL
PL1984253009A 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline PL142959B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/467,125 US4490371A (en) 1983-02-16 1983-02-16 N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253009A1 PL253009A1 (en) 1985-09-10
PL142959B1 true PL142959B1 (en) 1987-12-31

Family

ID=23854465

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253010A PL142960B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline
PL1984253009A PL142959B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline
PL1984246224A PL143010B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253010A PL142960B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984246224A PL143010B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4490371A (pl)
EP (1) EP0116948B1 (pl)
JP (1) JPS59155383A (pl)
KR (1) KR840007727A (pl)
AT (1) ATE49210T1 (pl)
AU (1) AU572118B2 (pl)
CA (1) CA1253862A (pl)
DE (1) DE3480925D1 (pl)
DK (1) DK70784A (pl)
ES (3) ES8604226A1 (pl)
FI (1) FI78097C (pl)
GR (1) GR79543B (pl)
HU (1) HU189886B (pl)
IL (1) IL70964A (pl)
NO (1) NO164476C (pl)
NZ (1) NZ207156A (pl)
PL (3) PL142960B1 (pl)
PT (1) PT78106B (pl)
SU (2) SU1349700A3 (pl)
ZA (1) ZA841122B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193409B (en) * 1984-02-15 1987-10-28 Syntex Inc Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
EP0593567B1 (de) 1991-07-05 1996-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
WO2004050657A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2910001B1 (fr) * 2006-12-18 2009-03-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010099323A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalization of pharmaceutical compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
HU193409B (en) * 1984-02-15 1987-10-28 Syntex Inc Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides

Also Published As

Publication number Publication date
IL70964A (en) 1987-08-31
JPS59155383A (ja) 1984-09-04
KR840007727A (ko) 1984-12-10
ES8603878A1 (es) 1986-01-16
PL142960B1 (en) 1987-12-31
PL253009A1 (en) 1985-09-10
ATE49210T1 (de) 1990-01-15
SU1493109A3 (ru) 1989-07-07
PL246224A1 (en) 1985-08-27
FI840603A (fi) 1984-08-17
FI78097B (fi) 1989-02-28
ES544202A0 (es) 1986-01-16
PT78106B (en) 1986-06-02
NO164476B (no) 1990-07-02
PL143010B1 (en) 1987-12-31
AU2460584A (en) 1984-08-23
ES8603879A1 (es) 1986-01-16
ZA841122B (en) 1985-09-25
ES8604226A1 (es) 1986-02-01
FI78097C (fi) 1989-06-12
CA1253862A (en) 1989-05-09
FI840603A0 (fi) 1984-02-15
EP0116948A3 (en) 1984-12-19
NO164476C (no) 1990-10-10
AU572118B2 (en) 1988-05-05
DE3480925D1 (de) 1990-02-08
GR79543B (pl) 1984-10-30
PT78106A (en) 1984-03-01
NZ207156A (en) 1987-07-31
IL70964A0 (en) 1984-05-31
ES544203A0 (es) 1986-01-16
EP0116948A2 (en) 1984-08-29
DK70784A (da) 1984-08-17
DK70784D0 (da) 1984-02-15
ES529749A0 (es) 1986-02-01
HU189886B (en) 1986-08-28
PL253010A1 (en) 1985-09-10
NO840551L (no) 1984-08-17
US4490371A (en) 1984-12-25
SU1349700A3 (ru) 1987-10-30
EP0116948B1 (en) 1990-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL142959B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline
RU2024521C1 (ru) Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
EP0171372B1 (en) Sulphenamides, processes for their preparation and their use in the manufacture of pharmaceutical preparations
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
SK3992001A3 (en) Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof
HU208811B (en) Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent
IE871046L (en) N-(2-aminophenyl)-benzamides.
US4732916A (en) Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives
US4829061A (en) 1-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use
SK279326B6 (sk) Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr
CN101195597A (zh) 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
CA1254557A (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides
US4940711A (en) Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides
US4689331A (en) Substituted 2-pyridinyl benzimidazoles, and their use for inhibiting gastric acid secretion
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
US3822260A (en) 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US3522247A (en) 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
PL80293B1 (en) Phenyl esters of t-amcha[us3699149a]
SU1396965A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
KR820002280B1 (ko) 벤즈 이미다졸의 제조방법
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel