DE2628751A1

DE2628751A1 - 6-substituierte 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carbonsaeuren, deren salze und ester

Info

Publication number: DE2628751A1
Application number: DE19762628751
Authority: DE
Inventors: Saul Bernard Kadin; Peter Francis Moore
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-06-26
Publication date: 1977-01-13
Also published as: IE42992L; US4014881A; JPS5210298A; ES449446A1; DK295976A; DD126723A5; IL49810A0; PT65294B; BE843660A; GB1504683A; AU1511176A; FR2316951A1; NO762124L; NL161453B; AR207900A1; NL7607103A; ZA763649B; PT65294A; SE7606761L; NL161453C

Description

RECHTSANWÄLTE

Ahi™ ^DIPL-^CHEM· WALTER BEIL ^2δ· «ford 1976

ALFRED HOEPPENER ? R ? R 7 S 1

DJ JUR. DiPL-CHtM. H.-J WOLFF
DR- JUR. HANS CHR. BEIL

Unsere Nr. 20 576 D/mü

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

6-substituierte 1-Oxo-IH-pyrimido/i, 2-a/ chinolin-2-carbonsäuren, deren Salze und Ester

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-substituierte 1-Oxo-1H-pyrimido/T, 2-a7ob.inolin-2-carbonsäuren, deren Salze und Ester, in welchen der Substituent die Methoxy-, Äthoxy- oder Piperidinogruppe ist und die als Mittel gegen Geschwüre brauchbar sind.

Die chronischen Magen- und Darmgeschwüre sind eine häufige Krankheit, gegen die verschiedene Behandlungen entwickelt wurden. Die Behandlung hängt von der Schwere des Geschwürs ab.

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und kann von einer Diät über medikamentöse Behandlung bis zur Operation reichen. Zur Behandlung von Geschwüren wurden zahlreiche Arzneimittel entwickelt, von denen in letzter Zeit insbesondere dem Carbenoxolon-Natrium, dem Dinatriumsalz des Hemisuccinats der G-Iycyrrhetinsäure, besondere Aufmerksamkeit gewidmet wurde. Diese Verbindung soll die Bildung von Magengeschwüren bei Tieren und Menschen verhüten und die Heilung beschleunigen ("Carbenoxolone Sodium; A Symposium," J. M. Robson und F. M. Sullivan, Herausg., Butterworths, London, 1968). Ihre Verwendung ist jedoch von unerwünschten aldosteronartigen Nebeneffekten wie zum Beispiel ausgeprägter antidiuretischer Wirkung und Natriumrückhaltung und häufig von Kaliumverlust begleitet, so daß eine fortgesetzte Therapie mit dieser Verbindung häufig zu Hypertension, Muskelschwäche und schließlich zu kongestivem Herzversagen führt.

Eine wirksame Behandlung für Magen/Darmgeschwüre wird daher gesucht, insbesondere eine Behandlung, die auf die Magengeschwüre Einfluß nimmt, ohne die aldosteronartigen Nebeneffekte wie das Garbenoxolon zu erzeugen.

Über die Synthese eines 1H-Pyrimido/T,2-a7chinolins wurde zuerst von Antaki et al., J. Chem. Soc, 551-555 (1951) berichtet, wobei die Autoren 2-Chlorchinolin mit ß-Aminocrotonsäure= äthylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer Spur Kupferbronze kondensierten unter Bildung des 1-Oxo-1H-3-methylpyrimido/T,2-a^-chinolins. Über eine Brauchbarkeit der Verbindung wurde nichts berichtet.

Von Antaki, J. Am. Chem. Soc, 80, 3066-9 (1958) wird die Kondensation von 2-Aminochinolin mit Äthoxymethylencyanessigsäure= äthylester zum 2-Chinolylaminomethylencyanessigsäureäthylester beschrieben, der bei der Destillation bei vermindertem Druck das i-0xo-1H-pyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonitril liefert.

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Diese Verbindung zeigt Wirkung gegen Bilharziose.

Richardson et al., J. Med. Chem., JJ>, 1203-6 (1972) beschreiben den 1-Oxo-IH-pyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäureäthyl= ester, von dem sie berichten, daß er als antimikrobielles Mittel inaktiv ist« Beim Test auf eine Wirkung gegen Geschwüre gemäß der vorliegend beschriebenen Methode erwies diese Verbindung sich bei oraler Verabreichung als unwirksam.

Gupta et al., Indian J. Chem., j}, 201-206 (1971) berichten über die Herstellung von 1-0xo-1H-6-hydroxypyrimido/i,2-a7-chinolin-2-carbonsäureäthylester und dessen Untersuchung als hypoglykämisches Mittel. Die von den Autoren beschriebene Verbindung dürfte jedoch nicht richtig i .dentif iziert worden sein, da ihre chemischen Eigenschaften von der betreffenden Verbindung, die auf die vorliegend beschriebene Weise erhalten wurde, abweichen. Der 1-0xo-1H-6-hydroxypyrimido/T, 2-a/chinolin-2-carbonsäureäthylester war beim Test auf Wirkung gegen Geschwüre nach der vorliegend beschriebenen Methode bei oraler Verabreichung nicht wirksam.

Bs wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel

O=C-OR₂

und <äLe pharmazeutisch zulässigen kationischen Salze solcher Verbindungen, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, sowie die pharma=

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zeutisch zulässigen. Säureaddit ions salze derjenigen Verbindungen, bei denen R* den Piperidinorest bedeutet, starke Ant!geschwür= wirkung zeigen. In obiger formel bedeutet R₁ einen Alkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder den Piperidinorest und R_p Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Unter pharmazeutisch zulässigen kationischen Salzen werden Salze wie z.B. die Alkalimetallsalze wie das Natrium- und Ka= liumsalz, die Erdalkalimetallsalze wie das Calcium- und Mag= nesiumsalz, die Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. Aminen wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin,, Piperidin, Triethanolamin, Diäthylaminoäthylamin, ITjN'-Diben= zyläthylendiamin und Pyrrolidin und dergleichen verstanden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden leicht hergestellt durch Kondensation des betreffenden 2-Amino-4-(R-i-substituiert)-chinolinsmit dem betreffenden Ä'thoxymethylenmalonsäuredialkyl= ester unter Bildung des 4-(R₁-substituiert)-2-Chinolylaminome»~ thylenmalonsäuredialkylesters als Zwischenprodukt, der dann zum gewünschten 1-OxO-IH-O-(R..-substituiert)pyrimido/T, 2-a7-chinolin—2-carbonsäurealkylester zyklisiert wird.

Die Kondensation erfolgt, indem man ein stöchiometrisches Gemisch aus dem 2-Aminochinolin und dem -"-thoxymethylenmalonsäure= dialkylester auf eine Temperatur von etwa 80 bis 125°C erhitzt. Niedrigere Temperaturen sind nicht zweckmäßig, da die Reaktion dann zu langsam verläuft. Höhere Temperaturen können angewandt werden, bieten jedoch offensichtlich keine Vorteile. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Form einer Schmelze durchgeführt. Man kann selbstverständlich auch in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch arbeiten, zum Beispiel in Äthanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril. Aus praktischen Gründen scheint jedoch ein Lösungsmittel überflüssig.

β 0 9 8 δ 2 / 1 177

Die Kondensation führt unter den obigen Bedingungen zumZwischenprodukt 4-(B₁-substituiert)-2-Chinolylaminomethylen= malonsäuredialkylester. Dieses Zwischenprodukt wird dann zyk= lisiert, vorzugsweise thermisch, wobei man den betreffenden 1-0xo-1H-6-(R₁-substituiert Jpyrimido/T,2-a/chinoli&2-carbon= säurealkylester erhält. Die Zyklisierung wird durchgeführt, indem man den 4-(R.<-substituiert )-2-Chinolylaminomethylen= malonsäuredialkylester auf eine Temperatur von etwa 175 bis etwa 250⁰C erhitzt, bis die Zyklisierung im wesentlichen beendet ist, gewöhnlich etwa 1 bis 2 Stunden. Die Zyklisierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Zwischenprodukt in einem geeigneten reaktionsinerten Verdünnungsmittel erhitzt, das heißt in einer Verbindung, die die Kontrolle der Reaktionstemperatur ermöglicht, gegenüber den relativ hohen angewandten Temperaturen beständig ist und weder mit Ausgangsmaterial noch den Zyklisierungsprodukten reagiert. Beispielejfür derartige Verdünnungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie Perhydronaphthalin, Mineralöl, Diäthylbenzol, Schwefelsäure enthaltendes Acetanhydrid, Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere ein Gemisch aus 26,5?& Diphenyl und 73» 5?° Diphenyläther, das unter der Handelsbezeichnung "Dowtherm A" erhältlich ist.

Selbstverständlich können Kondensation und Zyklisierung in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, ohne daß man den als Zwischenprodukt auftretenden 4-(B-i-substituiert)-2~chinolyl= aminomethylenmalonsäuredialkylester isolieren muß, indem man einfach genügend hohe Reaktionstemperaturen _a ^nWen(iet. Die Gesamtreaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt, damit genaue Kontrolle der Reaktionstem= peratur möglich ist.

Das bevorzugte Verfahren besteht in der zweistufigen Kondensation und Zyklisierung, wie vorstehend beschrieben. Die Iso= lierung des Zwischenprodukts und dessen anschließende Reinigung

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vor der Zyklisierung führt im allgemeinen zu einem, zyklisierten Produkt besserer Qualität. Die Ester, Zwischenprodukte für entsprechende Säuren, werden durch. Auswahl des entsprechenden Äthoxymethylenmalonsäuredialkylesters nach der vorstehend beschriebenen bevorzugten Methode hergestellt. Man kann die Ester auch durch eine Basen-katalysierte Umesterung erzeugen. Das Verfahren besteht darin, daß man einen niederen Alkylester (eine Verbindung, worin Rp Alkyl bedeutet) mit einem Alkanol, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen ^enge einer Base (das heißt von etwa 5 bis etwa 20 Gew.Jo, bezogen auf das verwendete Alkanol) wie Triäthylamin oder CaI= ciumhydroxid in Luft bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50 G behandelt. Höhere Temperaturen können angewandt werden, bieten jedoch offensichtlich keinen Vorteil.

Verbindungen, worin R., einen Alkoxyrest bedeutet, werden auch, zweckmäßig durch Y/illiamson-Reaktion zwischen dem betreffenden 1-0xo-1H~6-chlor(oder brom)pyrimido/T, 2-a7chinolin-2-carbonsäurealkylester und dem Alkanol (R₁OH) hergestellt.

Verbindungen, worin R₁'den Piperidinorest bedeutet, werden hergestellt durch Umsetzung des betreffenden i-Oxo-IH-6-chlor-(oder brom)-pyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäurealkylesters mit Piperidin im Molverhältnis 1:2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Äthanol oder einem anderen Al= kohol bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100⁰C.

4-alkoxysubstituierte 2-Aminochinoline werden leicht erhalten durch Umsetzung des betreffenden 2-Amino-4-hydroxychinolins mit dem niederen Alkylester einer Arylsulfonsäure wie zum Beispiel einem niedrig-Alkyl-p-toluolsulfonat oder einem niederen Alkylester der Schwefelsäure. Man kann sie ferner erhalten, indem man ein Metallsalz, gewöhnlich das Natriumsalz,des betreffenden 2-Amino-4-hydroxychinolins mit dem jeweiligen nie-

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deren Alkylhalogenid umsetzt. Die Aminogruppe wird gegebenenfalls durch Acetylierung geschützt, um eine Alkylierung zu vermeiden.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, worin R₁ den Piperidinorest bedeutet, werden leicht erhalten, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt und das Salz durch Filtration oder auf andere geeignete Weise isoliert.

Die vorliegend beschriebenen Verbindungen sind Antigeschwürmittel bei intraperitonealer und oraler Verabreichung gegen Magengeschwüre. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung solcher Geschwüre, sondern sie verhindern auch die Bildung von Geschwüren und vermindern die Magensäurebildung bei fieren und Menschen. Sie sind daher zur Bekämpfung von Magengeschwüren brauchbar. Nebeneffekte wie z.B. aldosteron= artige FlüssigkeitsZurückhaltung und Stö rungen des Elektro= lytgleichgewichts sind bei diesen Verbindungen relativ niedrig oder nicht vorhanden.

Die erfindungsgemäßen Produkte können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der entsprechend der Verabreichungsart und üblicher pharmazeutischer Praxi-s gewählt wird. Die Verabreichung kann oral in Form von Tabletten erfolgen, die Streckmittel wie Polyvinylpyrrolidon, ein "Carbowax" (nicht-flüssige, feste Polyäthylenglycole, Hersteller Carbide and Carbon Chemicals Corporation), insbesondere Carbowax 6000, Stärke, Milchzucker und dergleichen enthalten, oder in Kapseln, in denen sie allein oder im Gemisch mit obigen oder gleichwertigen Streckmitteln vorliegen. Die Verbindungen können auch oral in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten, oder sie können parenteral, das heißt z.B. intramusku=

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lär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verab-' reichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen Lösung gegeben, die wässrig sein kann, z.B. auf der Basis V/asser, isotonischer Dextroselösung, isotonischer Kochsalzlösung oder Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig, z.B. auf der BaS¹³VOn Fettölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderer nicht-wässriger Träger, die die therapeutische Wirkung des Präparats nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Volumen- oder Gewichtsmenge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Ferner können Zubereitungen hergestellt werden, aus denen direkt vor der Verabreichung Lösungen erzeugt werden. Derartige Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglycol, Di= äthylcarbonat, Glycerin, Sorbit und dergleichen, Puffer und Lokalanästhetika sowie anorganische Salze enthalten, damit die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften erzielt werden.

Bei oraler und intraperitonealer Verabreichung sind Dosen von etwa 150 bis etwa 300 mg/Tag wirksam. Die Dosis kann bei sorgfältiger Überwachung bis . etwa 2g/Tag betragen. Propylen= glycol ist ein geeigneter und zweckmäßiger Träger bei intra= peritonealer Verabreichung, und "Carbowax 6000" wird als Streckmittel bei oraler Verabreichung bevorzugt. Zubereitungen mit etwa 50 bis etwa 90 Gew.$ Polyvinylpyrrolidon oder "Carbo= wax 6000" sind bei oraler Verabreichung besonders wirksam. Größere oder kleinere Mengen der Streckmittel können selbstverständlich angewandt werden, bringen jedoch gegenüber den genannten Mengenverhältnissen keine Vorteile. Bei intraperi= tonealer Verwendung werden Formulierungen in Polyvinylpyrroli= don in Trägern wie Wasser oder Kochsalzlösung suspendiert, die V/o Carboxymethylcellulose und 0,1$ "Tween 80" (Polyoxyäthylen= äther von Partialestern von Fettsäuren und Hexitanhydriden aus Sorbit, Hersteller Atlas Chemical Industries, Inc.) enthalten. Die wasserlöslichen Produkte gemäß vorliegender Erfindung wer-

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den zweckmäßig in wässriger Lösung verabreicht.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte als Mittel gegen Geschwüre wird an der Streß ausgesetzten Ratte wie folgt bestimmt:

An nicht hungernde weibliche Ratten (Charles River, Stamm C-D) von 70 bis 140 g Gewicht werden der Wirkstoff oder der Träger (Vergleichstiere) intraperitoneal (in Kochsalzlösung, die Υ/Ό Carboxymethylcellulose und 0,1$ Tween 80 enthält) oder oral (in Wasser) verabreicht, und zwar 3 Stunden vor die Tiere mit Äther schwach anästhetisiert werden und auf dem Rücken liegend an einzelne Plexiglasscheiben geklebt werden. Nach dem Erwachen aus¹ der Anästhesie werden die eingeengten Tiere hori= zontal in einem Kühlschrank von 10 bis 12⁰C gehalten und 3 Stunden später durch Zervikalentfernung getötet. Der Bauchraum der Ratten wird geöffnet, der Pylorus abgeklemmt, der Magen wird mit Kochsalzlösung über ein Mundrohr aufgeblasen, die Speiseröhre wird abgeklemmt und der Magen wird entnommen. Die Mägen werden etwa 30 Sekunden lang in 0,4$ ige Formaldehyd= lösung gelegt, damit die Außenschicht härtet und die Untersuchung erleichtert wird. Jeder Magen wird längs der größeren Kurve aufgeschnitten und der Hintermagen wird auf Beschädigungen untersucht. Die Anzahl der Erosionen, ihre SchvPre und die Färbung/werden aufgezeichnet. Zum Vergleich zwischen der mittleren Anzahl gastrischer Erosionen bei der Vergleichsgruppe

mit und der mittleren Anzahl gastrischer Erosionen bei der Vvirkstoff behandelten Gruppe wird zur Bestimmung eines statistischen Unterschiedes der kann-Whitney-Wilcoxon - Rang—bummentest angewandt (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis," 3· Aufl. McGraw-Hill Book Company, New York, S. 344-347, 1969).

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf die Wasser- und Elektrolytabsche rung durch die Niere bei Ratten wird wie folgt ermittelt:
/"der Mägen

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Hungernde weibliche Ratten (Charles River Sprague-Dawley CD, 114- bis 127 g Körpergewicht) erhalten entweder den Träger (5 ml/kg einer Formulierung aus 10 g Carboxymethylcellulose, 9 g Natriumchlorid, 1 g Tween 80 und Wasser auf 1000 ml) oder die Verbindung i-Oxo-IH-o-athoxypyrimido^T,2-a7chinolin-2-carbonsäure (10 mg/kg oral) oder Carbenoxolon (100 mg/kg in= traperitoneal). 1 Stunde später erhalten die Tiere auf oralem Weg 25 ml Kochsalzlösung pro kg, dann werden sie in Stoffwechselkäfige gesetzt und die gesamte Urinausscheidung wird 5 Stunden lang gesammelt. Bei Verabreichung von 1-0xo-1H-6-äthoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäure in einer Menge von 10 mg/kg (oral) an weibliche Ratten 1 Stunde vor Verabreichung von 25 mg/kg Kochsalzlösung wird das im Verlauf von 5 Stunden gesammelte Urinvolumen nicht verändert. Bei der in= traperitonealen Verabreichung von 100 mg/kg Carbenoxolon erfolgt unter den gleichen Bedingungen eine starke Verminderung des aufgefangenen Urinvolumens. Aus diesen Beobachtungen kann geschlossen werden, daß die 1-0xo-1H-6-äthoxypyrimido/T,2--a7--chinolin-2-carbonsäure bei der klinischen Verwendung nicht zur Ödembildung und zum Überdruck führt wie Carbenoxolon.(Tween ist ein komplexes Gemisch aus Polyoxyäthylenäthern gemischter Partialester von Sorbitanhydrid, Hersteller Atlas Powder Co.).

Behandlung	Urinvolumen ml/5 Std Mittelwert (3D)	Relativer Wert (Test/ Vergleich)	P
Vergleich	2,45 (0,55)	1	—
Carbenoxolon (100 mg/kg, ip)	0,13 (0,11)	0,05	<0,001
1-Oxo-1H-6-äthoxy- pyrimido/T,2-a/chino= lin-2-carbonsäure	2,83 (0,53)	1,15	Ή. S.

Verbindungen der obigen Formel, worin R₂ den ^Athylrest und R^ den Methoxy- oder Piperidinorest bedeuten, zeigen eine statistisch signifikante Antigeschwürwirkung bei oraler Verabreichung

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in Dosen von 10 mg/kg. Die Verbindung obiger Formel, worin IL> Wasserstoff und R. die Äthoxygruppe bedeutet, zeigt eine statistisch signifikante Antigeschwürwirkung bei einer Dosis von 3 mg/kg.

Der antisekretorische Effekt auf den Magen bei Hunden (Heidenhain) wird auf folgende Weise ermittelt: Die antisekretorische Wirkung wird an bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Hunden (F), die über Nacht gehungert hatten, bestimmt, wobei man zur Stimulierung der Magensäureentwicklung Pentagastrin, Histamin oder Nahrung verwendet. Pentagastrin oder Histamin werden als kontinuierliche Infusion in eine oberflächliche Beinvene in Dosen eingeführt, von denen vorgängig ermittelt worden war) daß sie eine nahezu maximale Säureabgabe^stimulieren. Die Stimulierung durch Nahrung besteht aus einer halben Dose einer Ken-L-Ration (ca. 220 g) pro Hund, das Gewicht der Hunde betrug 9 bis 12,5 kg. Der Magensaft wird in Abständen von 30 Minuten nach Beginn der Histamin- oder Penta= gastrininfusion oder der Aufnahme der Mahlzeit aus Standardnahrung gesammelt. Während eines Versuchs werden insgesamt 10 Magensaftentnahmen pro Hund vorgenommen. Der Wirkstoff wird nach "der dritten Magensaftentnahme oral verabreicht. Alle Probenvolumina werden aufgezeichnet und die Säurekonzentration wird durch Titrieren von jeweils 1,0 ml mit 0,1 n-Natriumhydroxid auf pH 7,4 bestimmt, wobei man einen pH-Messer (Radiometer) und eine automatische Bürette verwendet. Der Wirkstoff wird oral in Gelatinekapseln verabreicht.

Die 1-0xo-iH-6-äthoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäure in= hibiert die durch Pentagastrin stimulierte Säureabgabe um 7%, verglichen mit dem Vergleichswert vor Wirkstoffeinnahme, bei einer oralen Dosis von 50 mg/kg. Die Verbindung zeigte keinen Effekt auf die durch Nahrung oder Histamin stimulierte Säureabgabe bei oralen Dosen von 100 mg/kg.

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Beispiel I 1-Oxo-iH-6-methoxypyrimido/T, 2-a/-chinolin-2-carbonsäure

A) Ein Gemisch aus 34 g (0,196 Mol) 2-Amino~4-methoxychinolin und 46,8 g (0,216 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird auf dem Dampfbad erhitzt, wobei sich nach etwa 10 Minuten eine Schmelze bildet und nach etwa 20 Minuten Erstarrung beginnt. Das Gemisch wird insgesamt 45 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt, der 4-Methoxy-2-chinolylamino= methylenmalonsäurediäthylester wird aus 350 ml Äthanol kristallisiert, wobei man einen flockigen Feststoff vom P. 136,5 137,5⁰G erhält.

Analyse: Ber. für C₁₈H₂₀N₂O₅:

C: 62,78; H: 5,85; Ή: 8,14$. Gef.: C:. 62,72; H: 6,10; N: 8,37$.

B) Zu 350 ml "Dowtherm A" von 100⁰G werden 55 g (0,16 Mol) des Produkts gemäß Teil A zugegeben und die resultierende klargelbe Lösung wird 1,75 Stunden auf 230 bis 233°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit 120 ml 1n-Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20$ iger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt und abgekühlt, wobei das Produkt ausfällt.

Es wird abfiltriert und nacheinander aus Äthanol, Benzol/Cyclo= hexan (1:1) und Äthanol umkristallisiert, wobei man 15,5 g des Äthylesters in .Form gelber Kristalle vom i¹. 130 - 130,5°C erhält.
Analyse: Ber. für C₁₆H₁ .ITpO.:

C: 64,42; H: 4,73; N: 9,39$. Gef. C: 64,38; H: 4,80; N: 9,54$.

C) Das Verfahren von Beispiel IB wird wiederholt, jedoch mit 3,5 g 4-Methoxy-2-chinolylaminQmethylenmalonsäurediäthylester. Das Produkt wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch ab-

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kühlt und mit 150 ml Cyclohexan verdünnt, wobei das Rohprodukt als braunes gummiartiges Material ausfällt. Man erhält es in kristalliner Form durch Erhitzen des verdünnten Reakt ionsgemischs zum Sieden und Filtration des heißen Gemische. Nach dem Abkühlen fällt der Äthylester in Form gelber Kristalle aus, die abfiltriert werden, die Ausbeute beträgt 1,1 g. Eine weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Äthanol.

Hydrolyse des Esters

Ein Gemisch aus 3,0 g 1-Oxo-i H-6-methoxypyrin]ido-/Y, 2-a/chi= nolin-2-carbonsäureäthylester und 60 ml konzentrierter Salzsäure wird auf einem Dampfbad 1/2 Stunde erhitzt, dann abgekühlt und filtriert, wobei man 0,87 g der Titelverbindung erhält. Diese wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, F. 219°C (Zersetzung).
Analyse: Ber. für C. .Η^Ν,Ορ:

C: 62,22; H: 3,73; N: 10,37$. Gef.: C: 61,60; H: 3,73; N: 10,30$.

Beispiel II 1-Oxo-iH-6-äthoxypyrimido/T,2-a/~ chinolin-2-carbonsäure

Das Verfahren von Beispiel IA und IC wird wiederholt, jedoch ausgehend von 2-Amino-4-äthoxychinolin anstelle des 2-Amino-4-methoxychi.tiolins. Dabei erhält man den -ß-thylester der Titelverbindung vom F. 143 - 145 C.

Die Hydrolyse des Esters nach dem Verfahren von Beispiel I ergibt die Säure vom F. 205°C (Zersetzung). Analyse; Ber. für Ο.^Η^Ν,Ο^:

C: 63,37; H: 4,26; N: 9,86$. Gef.: C: 63,16; H: 4,33; N: 9,91$.

Beispiel III

Folgende Verbindungen werden aus den entsprechenden 4-substi-

S 0 9 8 S 2 I i 1 71

-H-

tuierten 2-Aminoctiinolinen und dem jeweiligen Athoxymethylen= malonsäurealkylester nach dem "Verfahren von Beispiel IA und IC hergestellt: ->

	O=C-OR	R₂
	OCH₃
OC₂H₅	O-n-C₃H_?
OCH₃	O-n-C₄H₉
OCH₃	0-X-C₄H₉
OCH₃	0-1-C₃H₇
OC₂H₅	OCH₃
OCH₃ -	0-H-C₄H₉
OC₂H₅

Die Säuren werden nach dem Hydrolyseverfahren von Beispiel I gewonnen.

Beispiel IV i-Oxo-iH-6-chlorpyrimido/T,2~ja7chinolin-2-carbonsäureäthylester

A) Ein Gemisch aus 15,5 g (0,087 Mol) 2-Amino-4-chlorchinolin und 20,8 g (0,096 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann werden der hei-s· sen klaren Schmelze 75 ml Isopropanol zugegeben, worauf abge-

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kühlt wird. Das Produkt scheidet sich ab und wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, Ausbeute 26,0 g eines weißen Peststoffs vom F. 108,5 - 109,5⁰C. Dieser wird ohne weitere Reinigung direkt in Stufe B eingesetzt.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die änalysenreine Probe vom P. 10
Analyse; Ber. für

ne Probe vom P. 109 bis 110⁰C.

C: 65,37; H: 5,16; N: 8,97$ Gef·.: C: 65,18; H: 5,17; N: 9,07$.

B) 26 g des gemäß Stufe A hergestellten 4-Chlor-2-chinolylamiho= methylenmalonsäurediäthylesters werden zu 75 ml Dowtherm A von 100⁰C zugegeben. Die resultierende klare Lösung wird 80 Minuten auf 235 bis 237⁰C erhitzt und. dann abgekühlt. Dann werden 100 ml Hexan zugegeben und das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt es bei 178 bis 179⁰C. Analyse; Ber. für C₁₅H₁₁N₂O₅Cl:

C: 59,51; H: 3,66; N: 9,26$ Gef.: C:'59,O2; H: 3,85; N: 9,09$.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem entsprechenden Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester anstelle des Diäthyl= esters, so erhält man die Methyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylester entsprechend der Titelverbindung.

Beispiel V 1-0xo-1H-6-äthoxypyrimido/T,2-a/-chinolin-2-carbonsäureäthylester

Ein Gemisch aus 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 1,5 g 1-Oxo-1H-6-chlorpyrimido/T,2-_€a7chinolin-2-carbonsäureäthylester in 75 ml Äthanol wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rück-

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stand wird zwischen 25 ml 3-n-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt. Pie Phasen werden getrennt und die Äthylacetatphase wird zweimal mit je 20 ml 3n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 2Q<fo iger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt und der dabei resultierende Niederschlag wird abfiltriert (235 mg). Er wird aus 30 ml Cyclohexan und 5 ml Benzol umkristallisiert, P. 143 - 144°C. Analyse: Ber. für C₁₇H₁₆N₂O.:

' C: 65,37; H: 5,16; N: 8,97$ Gef.: G: 65,18; H: 5,17; N: 9,07$.

Beispiel VI

Das Verfahren von Beispiel V wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Alkohole, wobei man folgende Produkte erhält:

	O=C-OR₂	R₂
^Rl	OC₂H₅
OCH₃	OCH₃
OCH₃	O-n-C₄H₉
OCH₃	0-n-C₃H
OC₂H₅

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Beispiel VII 1-Oxo-iH-6-hydroxypyrimido/i,2-α/-chinolin-2-carbonsäureäthylester

Ein Gemisch, aus 596 mg (2,0 Millimol) i-Oxo-IH-6-methoxypyrimido-/T,2'-a/chinolin-2-carbonsäureäth.ylester in 30$ igem Bromwasserstoff in Essigsäure (20 ml) wird 3 i/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und die so erhaltene i-Oxo-iH-6-hydrosypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbon= säure wird abfiltriert und aus N,N-DimethyIformamid umkristallisiert, Ausbeute 160 mg, F. 268,5 G (Zersetzung). Analyse: Ber. für C. .,HgO₄N₂:

C: 60,94; H/ 3,14} N: 10,94% Gef.: C: 60,40; H: 3,20; N: 10,92%

Die Säure wird verestert,indem man sie mit überschüssigem Äthanol in Gegenwart von 3/° Salzsäure als Katalysator 4 Stunden am Rückfluß kocht. Das überschüssige Äthanol wird dann abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit festem Natriumcarbonat behandelt, bis sämtliche Säure beseitigt ist. Die !Eitelverbindung wird abfiltriert, mit Y/asser gewaschen und getrocknet.-

Beispiel VIII 1-Oxo-1H-6-piperidinopyrimido/T,2-a7chinolin~

2-carbonsäureäthylester - Hydrochlorid

341 mg (4,0 Millimol) Piperidin werden zu einer Aufschlämmung aus 605 mg (2,υ Millimol) 1-0xo-1H-6-chlorpyrimido/T,2-a7-chinolin-2-carbonsäureäthylester in 15 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluß gekocht, bis eine klare Lösung entstanden ist. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein gummiartiger Rückstand verbleibt.

Dieser Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther aufgenommen und

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die resultierende Lösung wird mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthylacetat behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert, indem man ihn in 10 ml heißem Ethanol löst und zur Lösung 40 ml siedenden Äther zusetzt. Beim Abkühlen fallen flockige gelbe Kristalle aus, die abfiltriert und getrocknet werden; Ausbeute 565 mg, F. 221⁰C (Zersetzung).
Analyse: Ber. für C₂₀H₂₁O₅N₅

C: 61,93; H: 5,72; N: 10,83^ Gef.: C: 61,86; H: 5,76; N: 10,77$.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem entsprechenden i-Oxo-iH-6-chlorpyrimido/T,2-a/chinölin-2—carbonsäure= alkylester, so erhält man den Methyl-, n-Propyl-, Isopropylbezw. n-Butylester der Titelverbindung.

Andere pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze werden erhalten, wenn man die Salzsäure durch die betreffende Säure ersetzt, z.B. das

Sulfat Benzoat

Citrat Pumarat

Acetat Tartrat

Butyrat Succinat

Glycollat p-Toluolsulfonat

Die Ester werden nach dem Verfahren von Beispiel I hydrolysiert, wobei man das Hydrochlorid erhält. Beim Neutralisieren der Säuresalze entstehen die freien Säuren.

Beispiel IX: Salzbildung

Die gemäß den Beispielen I, II, III und VIII erhaltenen Säuren werden in die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-,

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Aluminium-, Triethylamin, Tri-n-butylamin-, Piperidin-, Tri= äthanolamin-, Diäthylaminoäthylamin-, Pyrrolidin- und N,N-Dibenzyläthylendiaminsalze überführt durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge des jeweiligen Metallhydroxide, Ammonium= hydroxide oder Amins in Wasser oder Äthanol, worauf man das Salz abfiltriert, falls es unlöslich ist, oder das Lösungsmittel abdunstet, falls das Salz darin löslich ist.

Beispiel X: Tabletten

Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen folgender Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt:

Rohrzucker U.S.P. 80,3 Tapiocastärke " 13,2 Magnesiumstearat 6,5

In diese Tablettengrundlage wird eine ausreichende Menge 1 — 0xo-1H-6-methoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäureäthyl= ester eingearbeitet, so daS^a?&bletten mit 20, 100 bezw. 250 mg Wirkstoff pro Tablette erhält. Die Formulierungen werden dann in konventioneller Weise zu Tabletten von jeweils 360 mg verpreßt.

Beispiel XI; Kapseln

Man mischt eine ausreichende Menge Ι-Οχο-ΙΗ-6-äthoxypyrimido-/T,2-a7chinolin-2-carbonsäure, die Kapseln mit 2, 6, 10, 25 bezw. 50 mg Wirkstoff pro Kapsel ergibt', mit folgenden Bestandteilen. Das Gemisch wird dann in konventionelle harte Gelatinekapseln in einer Menge von 300 mg/Kapsel .eingefüllt:

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Bestandteil - mg/Kapsel

VTi rks toff. X

N-Methylglucamin 18,00

Lactose, wasserfrei 243,20-X

Maisstärke, wasserfrei 30,00

⁺Talkum ' 8,80

Talkum wird vor dem Verkapseln zugesetzt.

Beispiel XII: Lösung

Eine Lösung von i-Oxo-IH-6-methoxypyrimid.o/T,2-a7chinolin-2- , carbonsäure-n-butylester wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 6,04 g

Magnesiumchlorid-hexahydrat 12,36 g Monoäthanolamin 8,85 ml

Propylenglycol 376,00 g

dest. Wasser 94,00 ml.

Die resultierende Lösung weist eine Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml auf und ist zur parenteralen Verabreichung geeignet. ■

Beispiel XIII^ Injizierbares Präparat

1000 g i-Oxo-IH-o-methoxypyrimido/T^-a/chinolin-carbonsäure= äthylester werden mit 2500 g Natriumascorbat innig vermischt und vermählen. Das trockene Gemisch wird in Ampullen eingefüllt und mit Äthylenoxid sterilisiert, dann werden die Ampullen steril verschlossen. Zur intravenösen Verabreichung wird zu dem Produkt in den Ampullen soviel Wasser zugegeben, daß man eine Lösung mit 5»0 mg Wirkstoff pro ml injizierbarer Lösung erhält.

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Präparat A: 2-Amino-4-hydroxychinolin

Anilin-p-toluolsulfonat und Cyanessigsäureäthylester werden in äquimolaren Mengen auf 225 bis 260⁰C erhitzt, bis eine Schmelze resultiert. (Palis erforderlich, können höhere Temperaturen zur Erzielung der Schmelze angewandt werden). Die Temperatur der Schmelze wird dann auf 240 bis 250⁰C gesenkt und es wird noch 1 Stunde erhitzt. Die heiße Schmelze wird in eiskaltes Chloroform (etwa 1 bis 1,5 l/Mol Anilin-Ausgangsmaterial) gegossen und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann wird der Feststoff abfiltriert, zu einem Gemisch aus Wasser und Äthanol (1 liter 1:1-Gemisch pro Mol Anilin) von 45 bis · 50 C zugegeben, dann wird die Lösung mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und aus. einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol umkristallisiert.

Präparat B; Äther des 2-Amino-4-hydroxychinolin aus Estern der p-Toluolsulfonsäure

Ein Gemisch aus dem 2-Amino-4-hydroxychinolin und dem betreffenden p-Toluolsu}.fonsäurealkylester (10 bis 20^c/o iger molarer Überschuß) in Xylol (etwa 1 bis 2 liter pro Mol Chinolinverbindung) wird. 4 bis 5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert und der Filterkuchen wird mit Xylol gewaschen. Der Feststoff wird in 3n-Kaliumhydroxidlösung 15 bis 20 Minuten lang aufgeschlämmt, dann wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Die in den vorangehenden Beispielen verwendeten 2-Amino-4-(niedrig Alkoxy)chinoline waren nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt worden.

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Durch Alkylierung mit R.Br

Äquimolare Mengen des 2-Amino-4-hydroxychinolins und Natriumhydrid werden in warmem Ν,Ν-Dimethylformamid miteinander umgesetzt, wobei man das Natriumderivat des 2-Amino-4-hydroxy= chinolins erhält. Dann wird eine äquimolare Menge der betreffenden Verbindung der Formel R-.Br 'zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend in Wasser gegossen. Der Äther wird abfiltriert oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, die Produkte werden aus geeigneten Lösungsmitteln· kristallisiert.

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Claims

Patentansprüche

Verbindung der üOrmel

OR

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. Gegen Magen/Darmgeschwüre wirksame pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen wirkstoff der Poraiel

¹I

worin R- die Methoxy-, Äthoxy- oder Piperidinogruppe und R₂ Y/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder das pharmazeutisch zulässige kationische Salz einer Verbindung, v/orin R₂ Wasserstoff

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ist, oder das pharmazeutisch zulässige öäureadditionssalz einer Verbindung, worin S₁ den Piperidinorest bedeutet, und einen pharmazeutisch zulässigen Träger oder ein"Verdünnungsmittel.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der lOrmel

COOR,

v/orin Up einen Alkylrest rr.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, datf man eine Verbindung der Formel

R2OOC—

COOR,

worin X Chlor, Brom oder

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und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter Bildung einer Verbindung der Formel

zyklisiert und, falls X Chlor oder Brom bedeutet, anschließend mit Piperidin umsetzt unter Bildung der Verbindung

4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindunr der Formel

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in situ durch Umsetzung einer Verbindung der lOmiel

mit einem Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester erhalten wurde.

Verfahren nach Anspruch 3 oder 4_S dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel

hydrolysiert wird zur freien Säure der Formel

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt wird.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung erfolgt, indem man die Verbindung der Formel

COOR₂

auf eine Temperatur von 175 bis 25O⁰G erhitzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die.Zyklisierung in einem reaktionsinerten Verdünnungsmittel erfolgt.

9.■ Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, daß 2-Aminochinolin und der Äthoxymethylenmalonsäuredialkyl= ester bei einer Temperatur von 80 bis 120⁰C kondensiert werden.

en. /

Für: Pfizer Inc.

New York, Nyi/Y., V.St.A.

609882/1177 Dr Ih. Jl Wolf f

Rechtsanwalt