NO762124L

NO762124L -

Info

Publication number: NO762124L
Application number: NO762124A
Authority: NO
Inventors: S B Kadin; F Moore
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-06-18
Publication date: 1977-01-11
Also published as: JPS5210298A; US4014881A; NL161453C; PT65294A; NL161453B; GB1504683A; IE42992B1; FR2316951A1; LU75295A1; FI761920A; IE42992L; DK295976A; PT65294B; AU1511176A; AR207900A1; DD126723A5; IL49810A0; ZA763649B; DE2628751A1; ES449446A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk aktive stoffer

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av pyrimido[l,2-al-kinolin-2-karboksylsyrer og derivater derav som er nyttige som antiulcerøse midler. Mer spesielt vedrører den fremstilling av l-okso-lH-6-substituert-pyrimido[l,2-alkinolin-2-karboksylsyrer, salter og estere derav, hvor sub-stituenten er metoksy, etoksy eller piperidino, hvilke er nyttige som antiulcerøse midler.

Kroniske mavesår og sår på tolvfingertarmen, hvilke

som en samlet betegnelse er kjent som peptiske ulcuser, er en vanlig plage som det har blitt utviklet en rekke behandlinger for. Behandlingen avhenger av alvoret ved ulcusen og kan variere fra dietisk og medisinsk (medikament) behandling til operasjon. Det har blitt anvendt en rekke forskjellige medika-menter for å behandle ulcuser. Det nyeste av disse som har oppnådd utbredt oppmerksomhet, er karbenoksolon-natrium, di-natriumsaltet av hemisuccinatet av glycyrrhetinsyre. Det er angitt at det hindrer dannelse av og fremskynder helbredelse av mavesår hos dyr, innbefattet mennesker ("Carbenoxolone Sodium: A Symposium", J.M. Robson og F.M. Sullivan, Utg. Buttersworths, London, 1968). Men anvendelsen medfører uønskede aldosteron-lignende bivirkninger, så som en klar antidiuretisk og natrium-bevarende aktivitet, og ofte tap av kalium, slik at en vedvarende terapi med dette middel ofte fører til hypertensjon, muske1-svakhet og endelig kongestiv hjertefeil.

Det er derfor ønskelig med en effektiv behandling av peptiske ulcuser. Det er spesielt ønskelig med en behandling som effektivt vil innvirke på mavesår uten å forårsake de aldosteron-lignende bivirkninger som man har iakttatt med karbenoksolon.

Syntesen av lH-pyrimido[l,2-a]kinolin synes først å ha blitt omtalt av Antaki et al., J. Chem. Soc., sidene 551-555 (1951), som kondenserte 2-klor-kinolin med etyl-Ø-amino-krotonat i nærvær av vannfritt kalsiumkarbonat og spor av kobber-bronse for å danne l-okso-lH-3-metylpyrimido[l,2-a]kinolin. Det ble ikke angitt noen utnyttelse av forbindelsen.

Antaki, J. Am. Chem. Soc., 80, 3066-9 (1958), omtaler kondensasjon av 2-aminokinolin og etyl-etoksymetylencyanoacetat for å danne etyl-2-kinolylaminometylencyanoacetat som, når det ble destillert under redusert trykk, gav 1-okso-lH-pyrimido[l,2-aJkinolin-2-karbonitril. Forbindelsen fremviste antischistosomal virkning.

Richardson et al., J. Med. Chem., 15, 1203-6 (1972), beskriver etyl-l-okso-lH-pyrimido[l,2-a]kinolin-2-karboksylat

og angir at det er inaktivt som antimikrobielt middel. Når det ble testet med hensyn til antiulcerøs aktivitet ved den metoden som ér beskrevet her, ble det funnet å være inaktivt via den orale administrasjonsmetode.

Gupta et al. , Indian J. Chem., 9,, 201-206 (1971) omtaler fremstilling av etyl-l-okso-lH-6-hydroksypyrimido[l,2-a]-kinolin-2-karboksylat og undersøkelse av det som hypoglycemisk middel. Men den forbindelse som er beskrevet der, er antatt å være ukorrekt identifisert siden den skiller seg i kjemiske egenskaper fra den nevnte forbindelse fremstilt ved metoden beskrevet i denne søknad. Når etyl-l-okso-lH-6-hydroksypyrimido-[l,2-a]kinolin-2-karboksylat blir testet med hensyn til antiul-cerøs aktivitet ved metoden beskrevet her, fremviser det ingen aktivitet ved oral administrasjon.

Det har nå blitt funnet at forbindelser med formelen

farmasøytisk akseptable kationiske salter av slike forbindelser hvor R2 er hydrogen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike forbindelser hvor R^er piperidino, fremviser kraftig antiulcerøs aktivitet. I formelen ovenfor er R^

piperidino og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra ett til fire karbonatomer.

Ved uttrykket "farmasøytisk akseptable kationiske salter" menes slike salter som alkalimetaUsalter, for eksempel natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, så som kalsium- og magnesiumsalter, aluminiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske baser, for eksempel aminer så som trietylamin, tri-n-butylamin, piperidin, trietanolamin, dietylaminoetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og pyrrolidin.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse fremstilles lett ved kondensasjon av et passende 2-amino-4-(R^-substituert)kinolin med et passende dialkyl-etoksymetylenmalonat for å danne det tilsvarende dialkyl-4-(R^-substituert)-2-kinolyl-aminometylenmalonat-mellomprodutft som så ringsluttes til det ønskede alkyl-l-okso-lH-6-(R^-substituert)pyrimido[l,2-aJ-kinolin-2-karboksylat.

Kondensasjonen blir utført ved å oppvarme en støkio-metrisk blanding av 2-amin<p>kinolin-reaktanten og dialkyl-etoksymetylen-malonatet ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 125°C. Det er ikke ønskelig med lavere temperaturer på grunn av at reaksjonen da foregår ved for lav hastighet. Det kan anvendes høyere temperaturer, men dette synes ikke å gi noen fordeler. Omsetningen blir således bekvemt, utført i smelte. Selvsagt kan den utføres i et oppløsningsmiddel eller en blanding av oppløsningsmidler, for eksempel etanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril. Men fra et praktisk synspunkt synes det unødvendig med oppløsningsmiddel.

Når kondensasjonen foregår under ovennevnte forhold, dannes et dialkyl-4-(R^-substituert)-2-kinolylaminometylen-malonat-mellomprodukt. Dette mellomprodukt blir så ringsluttet, fortrinnsvis termisk, til det tilsvarende alkyl-l-okso-lH-6-(Rj-substituert)pyrimido[1,2-a1kinolin-2-karboksylat. Ringslutningen blir utført ved å oppvarme dialkyl-4-(Rj^-substituert)-2-kinolyl-aminometylenmalonat-mellomproduktet til en temperatur på fra ca. 175 til ca. 250°C inntil ringslutningen er i alt vesentlig full-ført , vanligvis i løpet av ca. en til to timer. Ringslutningen blir fordelaktig oppnådd ved å varme opp mellomproduktet i et egnet reaksjons-inert fortynningsmiddel, dvs. en forbindelse som muliggjør regulering av reaksjonstemperaturen, som er stabil ved de relativt høye temperaturer som anvendes, og som ikke reagerer med utgangsmaterialet eller ringslutningsproduktene.

Eksempler på slike fortynningsmidler er høytkokende hydro-

karboner så som perhydronaftalen, mineralolje, diétylbenzen, eddiksyreanhydrid inneholdende svovelsyre, difenyleter og difenyl, spesielt det som inneholder 26,5 % difenyl og 73,5 % difenyleter og som selges under varemerket "Dowtherm A".

Det er åpenbart at kondensasjons- og ringslutnings-trinnene kan utføres i en enkel operasjon uten at det er

behov for å fraskille dialkyl-4-(R^-substituert)-2-kinolylamino-metylenmalonat-mellomproduktet, ganske enkelt ved å anvende

en tilstrekkelig høy reaksjonstemperatur. Hele omsetningen blir med fordel utført i et egnet fortynningsmiddel for at

det skal være anledning til en nøye regulering av reaksjonstemperaturen.

Den foretrukne fremgangsmåte omfatter de to trinnene bestående av kondensasjonen og ringslutningen beskrevet ovenfor. Isolering av mellomprodukt-forbindelsen og etterfølgende rensing

av denne før ringslutningen, gir vanligvis et kvalitetsmessig bedre ringsluttet produkt. Estrene som er mellomprodukter,

for de tilsvarende syrer, blir fremstilt ved å velge et passende dialkyl-etoksymetylenmalonat og gå frem i henhold til den foré-trukne fremstillingsmetode beskrevet ovenfor. Estrene kan alternativt fremstilles ved en base-katalysert transforestrings-prosess. Prosessen omfatter å behandle en lavere alkylester (en forbindelse hvor R2er alkyl) med en alkanol, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en base (dvs. fra ca. 5 til ca. 20 vekt% basert på den anvendte alkanol), så som trietylamin eller kalsiumhydroksyd, i luft ved en temperatur på fra ca. 20

til ca. 50°C. Det kan anvendes høyere temperaturer men dette synes ikke å gi noen fordeler.

De forbindelser hvor R^er alkoksy blir også bekvemt fremstilt ved Williamson-reaksjonen mellom et passende alkyl-1-okso-lH-6-klor(eller brom)pyrimido f 1,2-a]kinolin-2-karboksylat

og en passende alkanol (R^OH), som eksemplifisert her.

Forbindelser hvor R^er piperidino blir fremstilt ved omsetning mellom et passende alkyl-l-okso-lH-6-klor(eller brom)-pyrimido[l,2-aJkinolin-2-karboksylat og piperidin med et mol-forhold på 1:2 i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som etanol eller en annen alkohol, ved en temperatur på fra ca. 50 til 100°C.

De 2-amino-4-alkoksy-substituerte kinolin-reaktanter fremstilles lett ved å omsette det tilsvarende 2-amino-4-hydroksykinolin med en passende lavere alkylester av en aryl-sulfonsyre, så som et lavere alkylr-p-toluenr-sulfonat eller en lavere alkylester, av svovelsyre. De blir alternativt fremstilt ved omsetning av- et metallsalt - vanligvis natriumsaltet - av et passende 2-amino-hydroksykinolin med et passende lavere alkylhalogenid. Aminogruppen blir om nødvendig beskyttet ved. acetylerin<g>for å unngå alkylering.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I hvor R^ er piperidino, fremstilles lett ved å behandle den fri base-form av forbindelsen med en passende syre i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel og utvinne syresaltet ved filtrering eller på annen passende måte.

De her beskrevne forbindelser er effektive antiulcerøse midler mot mavesår når de administreres intraperitonealt eller oralt. Disse produkter fremskynder ikke bare at slike ulcuser blir helbredet men hindrer også at det dannes ulcuser og minsker dannelse av mavesyre i dyr, innbefattet mennesker. De kan derfor sies å være nyttige til regulering av mavesår. Forekommende bivirkninger, for eksempel bevaring av aldosteron-lignende fluidum og elektrolytiske forstyrrelser, som ledsager anvendelsen av disse forbindelser, er relativt svake eller de forekommer ikke.

De verdifulle produkter i henhold til denne oppfinnelse kan administreres alene eller sammen med en farmasøytisk bærer som velges på basis av den valgte administråsjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike inerte formgivningsmidler som polyvinylpyrrolidon, en karbonvoks (ikke-flyktig, faste polyetylenglykoler som fåes fra Carbide and Carbon Chemicals Corporation), spesielt "Carbowax 6000", stivelse, melkesukker, etc., eller i form av kapsler alene eller blandet med de samme eller ekvivalente inerte formgivningsmidler. De kan også administreres oralt i form av eliksirer eller orale suspen-sjoner som kan inneholde aromamidler eller fargestoffer, eller de kan injiseres parenteralt, dvs. for eksempel intramuskulært eller sunkutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril oppløsning som enten kan være vandig, så som vann, isotonisk dekstroae, isotonisk saltoppløsning, Ringer's oppløsning, eller ikke-vandig, så som fettoljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam) eller andre ikke-vandige formidlere som ikke innvirker på den terapeutiske effekt til preparatet og som er ikke-toksisk ved den anvendte mengde eller det anvendte volum (glyserol, . propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan det fordelaktig lages blandinger som er egnet for ekstemporert fremstilling av oppløsninger før administreringen. Slike blandinger kan innbefatte flytende fortynningsmidler, for eksempel propylenglykol, dietylkarbonat, glyserol, sorbitol, etc, buffere, og også lokal-airestetiske midler og uorganiske salter for å gi ønskede farmakologiske egenskaper.

For både oral og intraperitoneal administrasjon er

det effektivt med en dosis i området fra ca. 150 til ca. 300 mg pr. dag. Med omhyggelig kontroll kan dosis-nivået være så høyt som ca. to gram pr. dag. Propylenglykol er en egnet og bekvem bærer eller fortynningsmidde1 for intraperitoneal anvendelse. "Carbowax 6000" er et foretrukket inert formgivningsmidde1

for oral anvendelse.Blandinger som inneholder fra ca. 50 til ca. 90 vekt% polyvinyl-pyrrolidon eller "Carbowax 6000" er spesielt effektive ved oral administrasjon. Det kan selvsagt

anvendes høyere eller lavere mengder med inert formgivningsmidde1, men dette synes ikke å gi noen fordeler fremfor disse mengder.

For intraperitoneal anvendelse blir polyvinylpyrrolidon-blandingene suspendert i bærere, så som vann, eller i salt-oppløsninger inneholdende 1 % karboksymetylcellulose og 0,1 % "Tween 80" (polyoksyetylen-etere av partielle estere av fett-syrer og heksitolanhydrider avledet fra sorbitol, tilgjengelig fra Atlas Chemical Industries, Inc.). De vannoppløselige produkter i henhold til denne oppfinnelse administreres bekvemt i vannoppløsninger.

Effektiviteten av produktene i henhold til denne oppfinnelse som antiulcerøse midler blir bestemt ved rotte-påkjenningsprøven, så som angitt i det følgende: Til hunn-rotter (Charles River C-D rase) som ikke har fastet og som veier 70 - 140 g, administrerer man medikamentet eller bærer (sammenligningsdyr) intraperitonealt (i saltoppløsning inneholdende 1 % karboksymetylcellulose og 0,1 % "Tween 80") eller oralt (i vann) tre timer før de blir lett bedøvet med eter og bundet liggende på ryggen til enkeltvise plater av pleksi-glass. Etter å ha kommet seg fra bedøvelsen blir de bundne dyr

anbrakt horisontalt i et, kjøleskap som holdes ved 10 - 12 C,

og tre timer senere blir de avlivet ved cervikal forrykning. Broken på hver. rotte blir åpnet, pylorus blir klemt sammen,

maven blir fylt med saltoppløsning ved hjelp av et oralt rør, esophagus blir klemt sammen og maven blir skåret løs. Mavene blir anbrakt i, en 0,4 % formaldehyd-oppløsning for å herde de ytre sjikt i tilnærmet, 30 sekunder for å lette undersøkelsen. Hver mave blir så skåret opp langs den største krumning og kjertel-delen (bak-raaven) blir undersøkt med hensyn til skade. Man noterer så ned antall rnave-erosjoner, hvor alvorlige de er og fargen på mavene. Mann-Whitney-Wilcoxon-rangeringssum-test blir anvendt for å sammenligne det midlere antall mave-erosjoner i sammenligningsgruppen med det midlere antall mave-erosjoner i hver raedikament-behandlet gruppe, for å bestemme om det er statistisk forskjell. (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis", 3. utg. McGraw-Hill Book Company, New York, s. 344 - 347, 1969).

Effekten av produktene i henhold til denne oppfinnelse på nyre-ekskresjon av vann og elektrolytter i rotter blir bestemt på følgende måte:

Nyre.- under søke Iser

Til hunn-rotter (Charles River Sprague-Dawley CD, 114 -

127 g) som har fastet, gir man enten vehikkel [5 mlAg av en sammensetning bestående av karboksymetylcellulose (10 g), natriumklorid (9 g), "Tween 80" (1 g) og vann (inntil 1000 ml) eller l-okso-lH-6-etoksypyrimido[l,2-alkinolin-2-karboksylsyre (10 mgAg oralt, p.o.) eller karbenoksolon (100 mgAg intraperitonealt>i.p.). En time senere gir man rottene en salt-oppløsning (25 mlAg, p.o.) og anbringer dem i metabolisme-bur og samler opp samlet urin-utskillelse i fem timer. Når 1-okso^-lH-6-etoksypyrimido[1,2-a]kinolin-2-karboksylsyre gis med 10 mgAg p.o. til hunn-rotter en time før administrasjon av

25 mgAg p.o. med saltoppløsning, forandres"ikke volumet av

urin som oppsamles i løpet av en fem-timers periode. Karbenoksolon med 100 mgAg i.p. forårsaker under samme forhold en meget betydelig minskning i det oppsamlede urin-volum. Av disse iakttagelser kan man slutte at ved klinisk anvendelse vil man ikke vente at l-okso-lH^6-etoksypyrimido[l,2-a]kinolin-2-karboksylsyre vil forårsake det ødema og den hypertensjon som man finner hos mennesker som er behandlet med karbenoksolon.

("Tween 80", en kompleks blanding av polyoksyetylenetere av blandede partialeetere av sorbitol-anhydrider, fåes fra Atlas Power Co.

Forbindelser med ovennevnte formel hvor R2er etyl og<R>jLer metoksy eller piperidino fremviser statistisk betydelig antiulcérøs aktivitet ved oral administrasjon med dosis-merigder på 10 mg/ kg, og den forbindelse av formelen hvor R2er hydrogen og R^ er etoksy fremviser statistisk betydelig antiulcérøs aktivitet også ved én dosis på 3 mg/kg.

Deres antisekretoriske effekt for maven i pung-hunder (Heidenhain) bestemmes ved følgende fremgangsmåte.

Antisekretorisk effekt for maven blir undersøkt på Heidenhain-punghunder (F) som har fastet natten over og er

ved bevissthet, ved anvendelse av pentagastrin, histamin eller måt for å stimulere syre-utskilieIsen. Pentagastrin eller histamin blir administrert som en kontinuerlig infusjon i en overflate-legg-åra ved tidligere bestemte dosiser for å stimulere en nesten maksimal syre-utskillelse fra mave-sekken. Mat-stimulansen består av en halv boks med Ken-L-rasjon (tilnærmet 220 g) pr. hund. Det anvendes hunder som veier 9 - 12,5 kg. Mave-saften blir oppsamlet etter 30 minutters intervaller etter begynnelse av en histamin- eller pentagastrin-infusjon eller inntagelse av et standard matmåltid. Det blir foretatt 10 opp-samlinger for hver hund under et forsøk. Man administrerer medikament oralt etter den tredje mave-saft-oppsamling. Alle prøve-volumer blir oppnotert og syre-konsentrasjonen blir bestemt ved å titrere aliquote prøver (1,0 ml) til pH 7,4 med 0,1 N NaOH ved anvendelse av et pH-meter (radiometer) og auto-byrette. Medikamentet blir gitt oralt etter at det er anbrakt

i gelatin-kapsler. l-okso-lH-6-etoksypyrimido[l,2-a1kinolin-2-karboksylsyre inhiberte syre-utskillelse stimulert av pentagastrin med 47 % sammenlignet med sammenligningsprøve før medikament-tilsetning, etter en oral dosis på 50 mg/kg. Det ble ikke fremvist noen effekt på syre-utskillelse stimulert av mat eller histamin ved orale dosiser på 100 mgAg med denne forbindelse.

EKSEMPEL I

l- okso- lH- 6- metoksypvrimido[ 1, 2- a] kinolin- 2- karboksylsyre

A) Bn blanding av 2-amino-4-metoksykinolin (34 g, 0,196 mol) pg dietyletoksymetylenmalonat (46,8 g, 0,216 mol) blir oppvarmet på et dampbad. Det danner seg en klar smelte i løpet av ca. 10 minutter og innen ca. 20 minutter begynner den å oppløses. Blandingen blir oppvarmet i tiIsammen 45 minutter og blir så avkjølt. Produktet, dietyl-4-metoksy-2-kinolylåmirio-metylerimalpnat, krystalliseres fra etanol (350 ml) som et dunaktig fast stoff. Sm.p. 136,5 - 137,5°C. Analyse Beregnet, for ci8H20N2°5: C' 62'78' H» 5»85? K., 8,14 % Funnet: C,. 62,72; H, 6,10;. N, 8,37 % B) Til "Dowthérm A" (350 ml) ved 100°C setter man produktet frå A ' (55 g, 0,16 mol) og den resulterende klare gule oppløsning oppvarmes til 230 - 233°C i 1 3/4 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, fortynnet med etylacétat (500 ml) og så ekstrahert med IN saltsyre (3 x 120 ml). Ekstraktene blir forenet, gjøres basisk med 20 % ammoniumhydroksyd og bråkjøles for å utfelle produktet. Det blir filtrert og omkrystallisert fra suksessivt etanol, benzen-cykloheksaii (1:1) og etanol for å gi 15,5 g av etylesteren som gule krystaller. Sm.p. 130 - 130,5°C.

Analyse

Beregnet for ci6Hi4N2°4s C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39 %

Funnet: C, 64,38; H, 4,80; N, 9,54 %

C) Fremgangsmåten fra eksempel I-B blir gjentatt, men

man går ut fra 3,5 g med dietyl-4-metoksy-2-kinolylaminometylen-malonat. Produktet blir utvunnet ved å avkjøle reaksjonsblandingen og fortynne med cykloheksan (150 ml) for å utfelle det urensede produkt som et brunt gummiaktig materiale. Det erholdes i krystallinsk form ved å oppvarme, den fortynnede reaksjonsblanding til koking og filtrere den varme blanding. Etter avkjøling utfelles etylesteren som g^llejkry stal ler<p>g utskilles ved filtrering. Utbytte = 1,1 g. Ytterligere rensing oppnås ved omkrystaliisering fra etanol.

Hydrolyse av esteren

En blanding av etyl-l-okso-lH-6Hmetoksypyrimido[1,2-aJ-kinolin-2-karboksylat (3,0 g) og konsentrert saltsyre (60 ml) blir oppvarmet på et dampbad i en halv time. Den blir så av-kjølt og filtrert for å gi 0,87 g av tittel-forbindeIsen. Den blir omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid. Sm.p. 219°C.

(spalting).

Analyse

Beregnet for ci4<Hi>0N4°2s C' 62'228 H, 3,73; N, 10,37 %

Funnets C, 61,60; H, 3,73; N, 10,30 %

Eksempel II 1- okso- lH- 6- etoksypyrimido[ 1, 2- a1kinolin- 2- karboksylsyre

Fremgangsmåtene fra eksemplene I-A og I-C blir gjentatt, men man begynner med 2-amino-4-etoksykinolin i stedet for 2-amiho-metoksykinolin for å oppnå etylesteren av tittel-forbindelsen. Sm.p. 143 - 145°C.

Hydrolyse av esteren i henhold til fremgangsmåten i eksempel I gir syren. Sm.p. 205°C. (spalting).

Analyse

Beregnet for ci5<Hi>2N4°2!C'63'37*H'4'26* N, 9,86 %

Funnet: C, 63,16; H, 4,33; N, 9,91 %

Eksempel III

De følgende forbindelser fremstilles fra de passende 2- amino-4-(substituerte) kinoliner og de passende laverealkyl-etoksymetylenmalonater ved fremgangsmåtene i eksempel I-A og I-C. Syre-formene dannes ved hydrolyse-fremgangsmåten i eksempel I.

Eksempel IV

Etyl- l- okso- lH- 6r- klorpyrimido[ l, 2- a 1kinolin- 2- karboksvlat

A) En blanding av 2-amino-4-klorkinolin (15,5 g, 0,087 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (20,8 g, 0,096 mol) blir oppvarmet

på et dampbad i 45 minutter. Isopropanol (75 ml) settes til den varme klare smelte som så blir avkjølt. Produktet utskilles og filtreres, vaskes med isopropanol og tørkes. Utbytte =

26,0 g av et hvitt fast stoff, sm.p. 108,5 - 109,5°C. Det blir benyttet direkte i trinn B uten ytterligere rensing.

Omkrystallisering fra etanol gir en analytisk prøve, sm.p. 109 - 110°C.

Analyse

Beregnet for C17<H1>7N204Cli C,65,37; H, 5,16; N, 8,97 %

Funnets C, 65,18; H, 5,17; N, 9,07 % B) Dietyl-4-klor-2-kinolylanunometylehmalonat-mellomproduktet fra trinn A (26 g) blir satt til "Dowtherm A" (75 ml) ved 100°C. Den resulterende klare oppløsning blir oppvarmet til 235 - 237°C i 80 minutter og blir så avkjølt. Heksan (100 ml) blir tilsatt til reaksjonsblandingen og produktet som utfelles, utvinnes ved filtrering, vasking med heksan og tørking. Det blir omkrystallisert fra acetonitril, sm.p. 178 - 179°C.

Analyse

Beregnet for ci5HiiN2°3Cl: C'59'51* H'3*66; N, 9,26 %

Funnet; C, 59,02; H, 3,85; N, 9,09 %

Gjentagelse av ovennevnte fremgangsmåte, men ved an-vendeIse av et passende dialkyl-etoksymetylenmalonat i stedet for dietylesteren, gir metyl-, n-propyl-, isopropyl- og n-butyl-esteren av tittel-forbindelsen.

..% Eksempel V

Etyl- l- okso- lH- 6- etoksypyrimido[ 1, 2- a] kino lin- 2- karboksy lat

En blanding av p-toluensulfonsyre-monohydrat (20 ml)

og etyl-l-okso-lH-6-klorpyrimido[l,2-alkinolin-2-karboksylat (1,5 g) i etanol (75 ml) blir oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24

timer. Oppløsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk og residuet blir fordelt mellom 3N saltsyre (25 ml) og etylacetat

(100 ml). Fasene blir separert og etylacetat-fasen blir ekstrahert med 3N saltsyre (2 x 20 ml). Syre-ekstraktene blir forenet, gjort basisk med 20 % ammoniumhydroksyd og den resulterende utfelning blir utvunnet ved filtrering (235 mg).

Den blir omkrystallisert fra cykloheksan (30 ml) - benzen

(5 ml). Sm.p. 143 - 144°C.

Analyse

Beregnet for ci7Hj.6N2°4: C'65'37* H» N, 8,97 % Funnet: C, 65,18; H, 5,17; N, 9,07 %

Eksempel VI

Fremgangsmåten i eksempel V blir gjentatt, men ved anvendelse av de passende produkter fra eksempel V og de passende alkoholer, for å gi:

Eksempel VII Etyl- l- okso- iH- 6- hydroksvpvrimido[ l, 2- a] kinolin- 2- karboksylat

En blanding av etyl-l-okso-lH-6-metoksypyriraido[l,2-a]-kinolin-2-karboksylat (596 mg, 2,0millimol) i\30 % HBr i eddik-syre (20 ml) blir oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 3 1/2 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og produktet, l-6kso-lH-6-

hydroksypyrimido[1,2-a]kinolin-2-karboksylsyre, blir filtrert

ut. Det blir omkrystallisert fra N,N-diraetylformamid. Ut-

bytte = 160 mg, sm.p. 268,5°C (spalting).

Analyse

Beregnet for C13Hg04N2: C, 60,94: H, 3,14; N, 10,94 %

Funnet: C, 60,40; H, 3,20; N, 10,92 %

Syren blir forestret ved tilbakeløpsbéhandling med overskudd av etanol i nærvær av 3 % saltsyre som katalysator i 4 timer. Etanol-overskuddet blir så fjernet ved destillering og residuet blir fortynnet med vann og så behandlet med fast natriumkarbonat inntil all syre som er til stede, er fjernet. Titte1-forbindeIsen blir filtrert ut, vasket med vann og

tørket.

Eksempel VIII

Etyl- l- okso- lH- 6- plperidinopyrimido[ 1, 2- alkinolin- 2- karboksylat-hydroklorid

Piperidin (341 mg, 4,0 mmol) blir satt til en opp-slemming av etyl-l-okso-lH-6-klorpyrimido[1,2-alkinolin-2-karboksylat (605 mg, 2,0 mmol) i etanol (15 ml) og blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp på et dampbad inntil det dannes en klar oppløsning. Oppløsningsmidlet blir så fjernet under redusert trykk for å etterlate et guramiaktig residuum.

Residuet blir tatt opp i dietyleter (50 ml) og den resulterende oppløsning blir behandlet med etylacetat mettet med hydrogenklorid. Det dannes en utfeining som filtreres og omkrystalliseres ved å oppløse den i varm etanol (10 ml) og tilsette kokende eter (40 ml) til oppløsningen. Etter avkjøling utfelles det dunaktige gule krystaller. De utvinnes ved filtrering og tørkes. Utbytte = 365 mg, sm.p. 221°C (spalting).

Analyse

Beregnet for C20<H>21<0>3N3«HC1: C, 61,93; H, 5,72; N, 10,83 %

Funnet: C, 61,86; H, 5,76; N, 10,77%

Gjentagelse av ovennevnte fremgangsmåte, men ved anvendelse av de passende alkyl-l-okso-lH-6-klorpyrimido[l,2-aJkinolin-2-karboksylat-reaktanter, gir de tilsvarende metyl-, n-propyl-, isopropyl- og n-butyl-estere av tittel-forbindelsen.

Andre farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ved å anvende passende syrer i stedet for saltsyre. Følgende salter fremstilles således av de ovenfor fremstilte estere:

Estrene hydrolyseres ved fremgangsmåte i eksempel I for

å gi hydrokloridsaltet. Nøytralisering av syresal$ene gir de fri syrer.

Eksempel IX

Saltdannelse Syreproduktene fra eksemplene I, II, III og VIII omdannes til natrium-, kalium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, aluminium-, trietylamin-, tri-n-butylamin-, piperidin-, trietanolamin-, dietylaminoetylamin-, pyrrolidin- og N,N-dibenzyletylendiamin-salter ved omsetning med en ekvivalent

mengde av et passende metallhydroksyd, ammoniumhydroksyd eller amin i vann eller etanol fulgt av filtrering av saltet dersom

det er uoppløselig, eller ved inndamping av oppløsningsmidlet dersom saltet er oppløselig deri.

Eksempel X

Tabletter

En tablett-base blir fremstilt ved å blande de følgende ingredienser i det angitte vektforhold:

I denne tablett-base blir det blandet tilstrekkelig med etyl-l-okso-lH-6-metoksypyrimido[1,2-a]kinolin-2-karboksylat for å tilveiebringe tabletter som inneholder 20, 100 og 250 mg med aktiv ingrediens pr. tablett. Hver sammensetning blir så presset sammen til tabletter som hver veier 360 mg, ved konvensjonelle metoder.

Eksempel XI

Kapsler

Tilstrekkelig med l-okso-lH-6-etoksypyrimido[l,2-aJ-kinolin-2-karboksylsyre til å tilveiebringe kapsler som inneholder 2, 6, 10, 25 og 50 mg med aktiv ingrediens pr. kapsel, blir blandet med de følgende bestanddeler. Sammensetningene blir fylt i konvensjonelle, hårde gelatinnkapsler i en mengde av 300 mg pr. kapsel.

Eksempel XII

Oppløsning

Det blir fremstilt en oppløsning av n-butyl-1-okso-1H-6-metoksypyrimido[1,2-a]kinolin-2-karboksylat med følgende sammensetning:

Den resulterende oppløsning har en konsentrasjon av effektiv ingrediens på 10 mg/ml og er egnet for parenteral , administrasjon.

Eksempel XIII

Injiserbart preparat

1000 gram etyl-1-okso-lH-6-metoksypyrimido[1,2-a1kinolin-karboksylat blir blandet inngående og malt sammen med 2500 gram natriumaskorbat. Den malte, tørre blanding blir anbrakt i flasker og sterilisert med etylenoksyd og flaskene blir sterilt tilproppet. For intravenøs administrasjon blir det satt tilstrekkelig med vann til materialene i flaskene til å danne en oppløsning inneholdénde 5,0 mg med aktiv ingrediens pr. milli-liter med injiserbar oppløsning.

Preparat A

2- amino- 4- hvdroksvkinolin

Et passende anilin-p-toluensulfonat og etylcyanoacetat blir brakt sammen i ekvimolare mengder og oppvarmet ved 225 til 260°C inntil det dannes en smelte. (Om nødvendig anvendes høyere temperaturer for å oppnå en smelte). Temperaturen i smeltén blir nedsatt til 240 til 250°C og oppvarmingen blir fortsatt i 1 time.

Den varme smelte blir hellet inn i iskald kloroform (ca. 1 til 1,5 liter pr. mol anilin-reaktant) og blandingen blir rørt i 1 time. Det faste stoff blir frafiltrert, satt til vann-etanol (1 liter med 1:1 pr. mol anilin-reaktant) ved 45 til 50°C, og oppløsningen gjøres basisk med ammoniumhydroksyd. Det faste stoff blir separert ved filtrering og omkrystallisert fra et egnet oppløsningsmiddel så som isopropanol.

Preparat B

Etere av 2- amino- 4- hydroksykinolin via estere av p- toluensulfonsyre •

En blanding av et passende 2-amino-4-hydroksy-kinolin og et passende lavere-alkyl-p-toluensulfonat (10 til 20 mol% overskudd) i xylen (fra ca. 1-2 liter pr. mol med kinolin-forbindelse) blir oppvarmet ved tilbakeløp i 4-5 timer. Den blir så avkjølt, filtrert og filterkaken blir vasket med xylen. Det faste stoff blir oppslemmet i 3N KOH i 15 - 20 minutter

og blir så filtrert. Filterkaken blir vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra et egnet oppløsningsmiddel.

2-amino-4-lavere-alkoksykinolin-reaktantene anvendt i de foregående eksempler blir fremstilt ved denne generelle

fremgangsmåte.....

Via alky ler ing med R.jBr /

Ekvimolare mengder av et passende 2-amino-4-hydroksykinolin og natriumhydrid blir omsatt i varm N,N-dimetylformamid for å danne natrium-derivatet av 2-amino-4-hydroksykinolin. En ekvimolar mengde av en passende RjBr-reaktant blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 20 minutter på et dampbad. Den blir så hellet inn i vann, og eter-produktet blir. separert ved filtrering eller ekstrahert med et egnet oppløsningsmiddel, så som benzen eller kloroform. Ekstraktet blir tørket (Na2S04) og inndampet. Produktene krystalliseres fra egnede oppløsnings-midler.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk aktivt materiale med formelen

hvor R, er en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at den omfatter å bevirke ringslutning av en forbindelse med formelen

hvor R2 er som angitt ovenfor, og X er Cl, Br eller

. for å danne '

■•■"'■ <.> III. og i det tilfelle hvor X ér Cl eller Br, bevirke etterfølgende omsetning med

for å danne

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen dannes in situ ved omsetning mellom og dialkyl-etoksy-metylenmalonat.

3. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse med formelen

utsettes for et ytterligere^hydrplyse-trinn, for å danne en fri syre

; ... * 1 1

4. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at produktet omdannes videre til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt.

5. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at ring-slutnings-reaksjonen blir utført ved å oppvarme ved en temperatur på fra 175 til 250°C.

6. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte ringslutning blir utført i et reaksjons-inert fortynningsmiddel.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at kondensasjonen av 2-aminokinolin og et dialkyl-etoksyaretylenmalonat blir utført ved en temperatur på fra 80 til 120°C.