Verfahren zur Herstellang von tertiären Anihien der Phenylalkylreihe
In der Behandlung der Fettsucht und des Über- gewichtes spielt die Gruppe der sogenannten Appetitzügler eine wichtige Rolle. Sie sind zu einem nützlichen Hilfsmittel des behandelnden Arztes geworden.
Als ältester und bekanntester Vertreter dieser Gruppe kann das Amphetamin gelten. Bei diesem und seinen ebenfalls als Appetitzügler verwendeten bekannten Derivaten ist jedoch die Appetitunterdrückung mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, welche auf den sympathikomimetischen Charakter der Verbindungen zurückzuführen sind.
Während die sympathikomimetischen Wirkungen nach allgemeiner Auffassung auf einer direkten Beeinflussung der Hirnrinde beruhen, bestehen über den Mechanismus der Appetitzüglerwirkung widersprechende Auffassungen. Nach Harris und Mitarbeitern [J. Amer. med. Ass. 134, 1468-1475 (1947)1 greifen die Appetitzügler am Appetitzentrum an, welches im Bereich des Hypothalamus liegen soll. Andere Autoren halten die Appetitdämpfung für eine indirekte Auswirkung der zentralen Stimulation im Sinne einer Ablenkung des Patienten vom Bedürfnis zur Nahrungsaufnahme; danach wäre die Appetitunterdrückung kein selbständiger Effekt, sondern untrennbar mit der sympathikomimetischen Wirkung verbunden LWalter Modell, Report to the Council, J. Amer. med.
Ass. 173, 1131(1960); über verschiedene Aspekte des Wirkungsmechanismus siehe auch: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics; Beckman Pharmacology].
In der Praxis konnte eine Trennung der anorexigenen von der sympathikomimetischen Wirkung bisher nicht erreicht werden. Bei allen bisher als Appetitzügler vorgeschlagenen Wirkstoffen treten mehr oder weniger starke Nebenwirkungen auf, die gewöhnlich unerwünscht sind, insbesondere zentrale Stimulierung mit Schlaflosigkeit, Rauschgefühl, Verwirrtheitszuständen, Halluzinosen, psychomotorischer Unruhe und Rededrang, ferner Erhöhung des Blutdruckes und der Herzfrequenz sowie Verdauungsstörungen. Die Blutdruckerhöhung ist deswegen besonders zu beanstanden, weil bei Fettsucht ein erhöhter Blutdruck oft schon als Ausgangssituation anzutreffen ist. Die zentrale Stimulierung, die häufig mit einem Gefühl des Wohlbefindens und der erhöhten Leistungsfähigkeit verbunden ist, schafft die Gefahr der Suchtbildung.
Zur Kompensation dieser unerwünschten Auswirkungen wurde vorgeschlagen, die appetitdämpfenden Wirkstoffe in Kombination insbesondere mit Sedativa der Barbitursäurereihe oder Derivaten des Phenothiazins zu verwenden, wodurch einerseits die starke psychomotorische Stimulation und anderseits die blutdrucksteigernde Wirkung beeinflusst werden sollte. Die Auswirkungen solcher Kombinationen sind aber wenig übersichtlich, und sie stellen kaum mehr als einen Notbehelf dar.
Es wurde auch nach Derivaten des Aniphetamins mit geringeren Nebenwirkungen bei erhaltener Appetitunterdrückung gesucht, z. B. durch Ersatz der Methylengruppe durch eine Ketogruppe, Einführung einer Hydroxygruppe in diese Methylengruppe oder Einführung einer weiteren Methylgruppe in das Molekül, ohne dass jedoch die gewünschte Verbesserung in vollem Masse erreicht wurde. Entweder verminderte sich mit der zentralen Stimulation auch die appetithemmende Wirkung, oder es blieben unerwünschte Nebenwirkungen zurück, z. B. Blutdruckerhöhung (l-Amphetamin, Phentermin) oder psychotrope, suchtmachende Wirkung [Phenmetrazin; siehe Randell, Brit. med. J. 2, 508 (1957).
Einen Einblick in die Situation gibt die folgende, der Arbeit von Fazekas and Alman in The Practitioner 187, 566-573 (1961) entnommene Tabelle.
Tabelle l
Derzeit gebräuchliche anorexigene Präparate Empfohlene Motilitäts- Anorexigene Auch erhältlich in Anorexigenes Amin Tagesdosis steigerung Wirkung Kombination mit (mg) Methylamphetamin 10-30 5+ 4+ Amylobarbiton
Butobarbiton
Pentobarbiton
Phenobarbiton
Reserpin
Thyroid
Methylcellulose
Pectincellulose
Spurenminerale
Vitamine Dexamphetamin 15 3 + 5 + Alle obigen, sowie
Chinalbarbiton
Methapyrilen
Meprobamat
Prochlorperazin
Aloin
Atropin
Theobromin Laevo-amphetamin 15-30 1 + 1 + Racemisches
Amphetaminphosphat (Amphetaminphosphat
U.S.N.F.)
15-30 3+ 4+ Phenmetrazin 75 1 + 4 + Spurenminerale
Vitamine Diäthylpropion 75-100 0 1 + Phenylpropanolamin 100-150 0 0 Thyroid
Vinbarbiton Phentermin 15-30 1 + 2+
Da sich die Behandlung der Fettsucht und des Übergewichtes mit Appetitzüglern über längere Zeitdauer erstreckt, kommt der Frage der Wirksamkeit und der unerwünschten Nebenwirkungen eine hervorragende Bedeutung zu.
Es wurde nun gefunden, dass man zu tertiären Aminen der Phenylalkylreihe gelangen kann, bei welchen die sympathikomimetischen Wirkungen weitgehend verschwunden sind, während die appetithemmende Wirkung derjenigen des Amphetamins kaum nachsteht. Es handelt sich dabei um Verbindungen der Formel (I):
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sowie um Säure-Additionssalze davon. In Formel (I) bedeutet R1 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 3 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Benzylgruppe.
R2 ist eine Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere eine Allyl-, Propargyl- oder Crotylgruppe. R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R4 stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder, gemeinsam mit R1, ein Glied -O-CH2-CH2- dar. R5 ist ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom.
Die genannten Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in ein sekundäres Amin, welches als Substituenten am Stickstoffatom zwei der drei Gruppen Rl, R2 und
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aufweist, die dritte Gruppe einführt durch Umsetzen des sekundären Amins oder eines Alkalimetallderivates davon mit dem Ester eines Alkohols der Formel R1-OH bzw. R2-OH bzw.
EMI3.2
insbesondere mit demjenigen einer Halogenwasserstoffsäure.
Ein zweckmässiges Vorgehen besteht darin, dass man das sekundäre Amin in einem geeigneten-Lö- sungsmittel, wie Toluol, zunächst mit einem Metallisierungsmittel, wie Lithiumamid, Phenylnatrium und dergleichen, und dann mit einem Halogenid der genannten dritten Gruppe behandelt. Als sekundäres Amin wird gewöhnlich ein solches der Formel
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verwendet, welches dann mit einem Halogenid der Formel Hal-R2 umgesetzt wird. Die Isolierung der meist flüssigen Basen und deren allfällige tJberfüh- rung in ein Säure-Additionssalz kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Als Salze kommen z. B. diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure in Betracht.
Beispiel 1 37,25 g d,1- 1 -Phenyl-2-methylamino-prop an werden in 375 ml Toluol gelöst und mit 6,9 g Lithiumamid versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und 3,5 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Hierauf wird eine Lösung von 36,3 g Allylbromid in 75 ml Toluol tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 6,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Toluol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird zur Entfernung des Toluols bei vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Base wird unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält so 30 g d,l-l-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]-amino- propan als farblose flüssigkeit vom Siedepunkt 122 bis 1230C/12 Torr., n nD= 1,5090.
Die Base wird in 60 ml Methyläthylketon gelöst und unter Kühlen mit einer Lösung von Chlorwasser- stoff in Isopropyläther versetzt, bis schwach saure Reaktion eintritt. Es bildet sich ein weisser, kristalliner Niederschlag, welcher aus kochendem Methyläthylketon umkristallisiert wird. Man erhält d,l-l-Phenyl- 2-[N-methyl-N-allyl]-amino-propan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 133 bis 1350 C.
Beispiel 2
Man löst 13,4 g Phenylaceton in 30 %igem wässrigem Isopropanol und versetzt die Lösung mit 7,4 g Allylamin. Das Gemisch wird auf 50 g aktivierte Aluminiumspäne gegossen, wobei unter Entwicklung von Wasserstoffgas l-Phenyl-2-allylamino-propan gebildet wird. Nach Entfernen von Metallresten, Abdestillieren des Isopropanols und Alkalisieren des Rückstandes extrahiert man die Base mit Ather, trocknet den ätherischen Auszug und dampft den Äther ab. Die rohe Base wird in trockenem Benzol aufgenommen, mit 3 g Natriumhydrid versetzt und 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach langsamer Zugabe von 13,5 g Methyljodid kocht man das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluss.
Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Abdampfen des Benzols aus dem Filtrat und Rektifizieren des Rückstandes erhält man 13,9 g l-Phenyl 2-tN-methyl-N-allyl]-amino-propan, Siedepunkt 122 bis 1230 C/12 Torr., welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
Man löst 8,5 g Methyl-allylamin in 300 ml Toluol, setzt 3 g Lithiumamid zu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf Rückfluss. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch langsam mit 19,9 g Phenylisopropylbromid und kocht weitere 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten trennt man ausgeschiedenes Lithiumbromid durch Filtrieren ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den öligen Rückstand durch Vakuumdestillation. Man erhält 21,0 g l-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]-amino-propan, Siedepunkt 122-1230 C/12 Torr., welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Bei analogem Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten Produkte.
Tabelle II
Base Schmelzpunkt des Hydrochlorids Beispiel Produkt Siedepunkt nD20 *Tartrats
4 d-l -Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 145-1480 C/12 Torr. 132-1340 C amino-propan 5 d,l- 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl]- 126-129 C/12 Torr. 1,5180 125-1300 C amino-propan
6 d-l -Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl]- 130-1320 C/12 Torr 1,5170 139-141 C amino-propan
7 1-p-Chlorphenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 145-147 C/12 Torr. 1,5228 amino-propan
8 1-p-Chlorphenyl-2-[N-methyl-N- 147-149 C/12 Torr. 1,5309 propargyl]-amino-propan
9 1-Phenyl-2-methyl-2-[N-methyl-N- 142-143 C/ 1,5151 allyl]-amino-propan 18-20 Torr.
163-1670 C
10 1-1-Phenyi-2[Nmethyi-N-allyi]- 840C/0,lTorr. 1,5264 173-1780C amino-propanol (1)
11 1-1-Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl] 96-98 C/0,2 Torr. 1,5310 155-162 C amino-propanol (1)
12 2-Phenyl-3-methyl-[N-allyl]-morpholin 170-171 C
13 1-1-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 115 C/12 Torr.
131-1320 C amino-propan
14 d-l-p-Chlorphenyl-2-CN-methyl-N-allyl]- +117-1180C amino-propan
15 1-p-Chlorophenyl-2-methyl-2-[N-methyl- 159-163 C
N-allyl]-amino-propan
16 d, l-1-Phenyl-2-tN-allyl-N-benzyl]-149-151 C amino-propan
Die wirkungsmässige Überlegenheit der Produkte entsprechend Formel (1) gegenüber andern, zum Teil vorbekannten Verbindungen vom Amphetamintypus ergibt sich aus einem Vergleich der erwünschten anorexigenen Eigenschaften einerseits und der unerwünschten Nebenwirkungen anderseits. In der nachfolgenden Tabelle m betreffen die ersten drei Verbindungen vorbekannte Produkte, welche als Appetit zügler verwendet werden.
Die beiden nachfolgenden Verbindungen sind nicht vorbekannt und unterscheiden sich von denjenigen gemäss Formel I durch das Fehlen der Alkenyl- bzw. Alkinyigruppe R2. Es fällt auf, dass durch Einführung dieser Gruppe die unerwünschten sympathikomimetischen Eigenschaften im Verhältnis zur anorexigenen Wirkung in einer Weise zurücktreten, wie dies bei einem bisher bekannten und als Appetitzügler vorgeschlagenen Produkt der Fall ist. Alle übrigen Verbindungen sind erfindungsgemäss erhältliche Produkte.
In der Spalte Anorexigenität der Tabelle III wird diejenige orale Wirkstoffdosis in mg/kg angegeben, welche bei der Ratte zu einer Herabsetzung der Nahrungsaufnahme auf 50% derjenigen von unbehandelten Kontrolltieren fübrt (ED50). Die Spalte Motilität nennt diejenige orale Wirkstoffdosis in mg/kg, welche bei der Maus im Zitterkäfig-Versuch zu einer Verdoppelung der Impulse gegenüber unbehandelten Kontrolltieren führt (ED200). In den Spalten über Kreislaufwirkungen bedeutet # keine Veränderung, (+) eine kaum merkliche, + eine schwache und + + eine starke Erhöhung.
Tabelle III
Anorexigenität Motilität Toxizität Kreislaufwirkungen (Ratte) (Maus) (Maus) (narkotisierte Katze)
Verbindung EDso ED200 LD50 Dosis Blutdruck- Herzmg/kg änderung frequenz mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. i.v. mm Hg änderung d,l-Amphetamin[1-Phenyl- 6,5 3,5 28 0,5 +90 + +
2-amino-propan] Phenterminumresinat [1-Phenyl- 12 12 175 0,05 +75 +
2-methyl-2-amino-propan] 0,2 +60 ++ Chlorphenterminumhydrochlorid 16 > 40 340 0,1 +30 + [1-(p-Chlorophenyl)-2-methyl- 0,2 +70 + amino-propan] 1-p-Chlorphenyl-2-methylamino- 5,4 7,5 230 + + propan 1-Phenyl-2-benzylamino-propan > 20 35 180 1,0 -30 Verbindung gemäss Beispiel 1 15 21 120 0,2 - 10
2,0 -30 # Verbindung gemäss Beispiel 4 10,4 30 123 0,1 +20
5,0 -25 (+)
Verbindung gemäss Beispiel 5 30 295 Verbindung gemäss Beispiel 6 7 12 160 0,2 +10 (+)
5,0 -20 Verbindung gemäss Beispiel 7 20 180 540 0,1 - 35 0
1,0 -85 # Verbindung gemäss Beispiel 8 10 56 200 0,5 M
5,0 -30 # Verbindung gemäss Beispiel 13 #20 52 260 0,5 - 35 0 Verbindung gemäss Beispiel 14 12 10 310 Verbindung gemäss Beispiel 16 > 20 1200 1,0 - 40 0
Das ebenfalls vorbekannte und in ausgedehnter praktischer Verwendung stehende n-1-Phenyl-2- methylamino-propan (d-Desoxyephedrin, d-Methamphetamin)
ist in seiner anorexigenen Wirkung bekanntlich dem Amphetamin sehr ähnlich und wird auch praktisch gleich dosiert [siehe The Practitioner 187, 566-573 (1961)]. Die Toxizität von d-l-Phenyl2-methylamino-propan bei der Maus beträgt 50 mg/kg per os und 22 mg/kg i. p. [Thomas J. Haley, J. Amer. pharm. Assoc. 36, 165 (1947)]. Hauschild findet praktisch gleiche DL50 für Amphetamin und d-l- Phenyl-2-methylamino-propan [Klin. Wschr. 17, 1695 (1938)].
Der gleiche Autor gibt für Ephedrin und d-l-Phenyl-2-methylamino-propan (d-Desoxyephedrin) folgende Toxizitäten an: Ephedrin 800 mg/kg per os 160 mg/kg i. p. d-Desoxyephedrin 37 mg/kg per os 17 mg/kg i. p. d-l-Phenyl-2-methylamino-propan erhöht ferner die Laufaktivität der Maus im Zitterkäfig bereits in Dosen von 0,3 mg/kg [Hauschild, Klin. Wschr. 17, 1257 bis 1258 (1938)]. Nach Novelli & Tainter [J. Pharmacol. 77, 324-331 (1943)] bewirken bei der Ratte Mengen von 6,25 y eine deutliche Erhöhung der Aktivität, welche bei zweimal höherer Dosis 71/2 Stunden anhält. Ungefähr die gleiche Wirkung wird mit 0,125 bis 8 mg d,l-1-Phenyl-2-methylamino- propan erreicht.
Verglichen mit d-Amphetamin besitzt d-l-Phenyl-2-methylamino-propan bei etwa gleicher Wirkungsdauer eine niedrigere Wirksamkeitsschwelle.
Auch hinsichtlich Blutdrucksteigerung und Erhöhung der Herzfrequenz zeigt das d-l-Phenyl-2methylamino-propan ähnliche Werte wie Amphetamin.
Die folgende Tabelle IV bringt einen Vergleich der Blutdruckerhöhung unter Berücksichtigung der verschiedenen stereoisomeren Formen. Die Werte sind einer Arbeit von David F. Marsh & Donald A. Herring, J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 68 (1949), entnommen.
Tabelle IV
Hund Mensch
Druckwirkung: Wirkungsdauer in Minuten bis Dosis in mg, Wirkungsdauer in Minuten bis
Anzahl g 1-Epinephrin, welche bet welcher eine
Amin zum Abklingen des Druckanstiegs
1 mg des Amin-Hydrochlorids m Abklingen des Druckanstiegs entsprechen auf 50% über Normaldruck Blutdruckerhöhung um 17-23 mm Hg barbitalisiert nicht anästhetisiert barbitalisiert nicht anästhetisiert eintritt Amphetamin d 4,4 5,1 8 8 12,5 dl 4,3 4,6 8 7,5 15
1 4,0 4,1 7 6,5 20 Desoxyephedrin (Methamphetamin) d 3 3,7 6 6 20 dl 2,7 3,1 5,5 5 25
1 2,5 2,2 5 5 30
Seifert IDtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)] findet schon bei 50 y/kg d-1-Phenyl-2-methylaminopropan eine langdauernde Blutdrucksteigerung und Herzfrequenzerhöhung. Reichert & Schmieder [Arch. exp. Path. Pharmakol. 198, 123-139 (1941)] geben an, dass bei i. v.
Infusionen von Ephedrin, Amphetamin und d-Desoxyephedrin in gleicher Konzentration bei der Katze eine Blutdrucksteigerung um 70 bzw. 60 bzw. 80 mm eintritt. Nach Seifert [Dtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)] führt d-1-Phenyl-2methylamino-propan schon in Dosen von 50 100 y zu einer mehrere Stunden anhaltenden Blutdruckerhöhung. Die vasokonstriktorische Wirkung soll etwa derjenigen des Amphetamins entsprechen. Neuweiler [Schweiz. med.
Wschr. 23, 1217 (1942)] hat folgende Vergleichstabelle über Intensität und Dauer der Blutdruckerhöhung durch Adrenalin, Ephedrin, Amphetamin und d-Desoxyephedrin (d-l-Phenyl-2methylamino-propan) aufgestellt:
Blutdruck
Steigerung Dauer Adrenalin ++++ + Ephedrin + + + + + Amphetamin + + + + + + + d-Desoxyephedrin + +++ +
Aus den obigen Angaben ergibt sich direkt oder indirekt die wirkungsmässige Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen Appetitzügler gegenüber vorbekannten Produkten.
Die Möglichkeit, eine anorexigen wirkende Substanz ohne den schwer überblickbaren Komplex von Nebenwirkungen, mit welchen die bisher gebräuchlichen Produkte behaftet sind, verabreichen zu können, stellt einen wesentlichen Fortschritt in der praktischen Behandlung mit Appetitzüglern dar. Der erstmals erbrachte Nachweis, dass die anorexigene Wirkung unabhängig von sympathikomimetischen Wirkungen auftreten kann, ist auch theoretisch von Interesse, indem er die Auffassung von einer Abhängigkeit der anorexigenen von der sympathikomimetischen Wirkung widerlegt.
Process for the preparation of tertiary Anihien of the phenylalkyl series
The group of so-called appetite suppressants plays an important role in the treatment of obesity and overweight. They have become a useful tool for the attending physician.
Amphetamine can be considered the oldest and best known representative of this group. In this and its known derivatives, which are also used as appetite suppressants, however, appetite suppression is associated with a number of side effects which can be attributed to the sympathomimetic character of the compounds.
While the sympathomimetic effects are generally believed to be based on a direct influence on the cerebral cortex, there are contradicting views about the mechanism of the appetite suppressant effect. According to Harris and co-workers [J. Amer. med. Ass. 134, 1468-1475 (1947) 1, the appetite suppressants attack the appetite center, which is said to be in the area of the hypothalamus. Other authors consider appetite suppression to be an indirect effect of central stimulation in the sense of distracting the patient from the need to eat; according to this, the appetite suppression would not be an independent effect, but inextricably linked with the sympathomimetic effect. LWalter model, Report to the Council, J. Amer. med.
Ass. 173: 1131 (1960); on various aspects of the mechanism of action, see also: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics; Beckman Pharmacology].
In practice, a separation of the anorexigenic from the sympathomimetic effects has not yet been achieved. With all the active ingredients proposed so far as appetite suppressants, more or less severe side effects occur, which are usually undesirable, in particular central stimulation with insomnia, intoxication, states of confusion, hallucinosis, psychomotor restlessness and urge to speak, as well as an increase in blood pressure and heart rate as well as indigestion. The increase in blood pressure is particularly objectionable because in obesity, increased blood pressure is often the starting point. Central stimulation, which is often associated with a feeling of well-being and increased performance, creates the risk of addiction.
To compensate for these undesirable effects, it has been proposed to use the appetite-suppressing agents in combination, in particular with sedatives of the barbituric acid series or derivatives of phenothiazine, which should influence the strong psychomotor stimulation on the one hand and the blood pressure-increasing effect on the other. The effects of such combinations, however, are difficult to understand and they are little more than a makeshift solution.
There has also been a search for derivatives of aniphetamine with fewer side effects while maintaining appetite suppression, e.g. B. by replacing the methylene group with a keto group, introducing a hydroxyl group into this methylene group or introducing a further methyl group into the molecule, but without the desired improvement being achieved in full. Either the appetite-suppressing effect decreased with the central stimulation, or there were undesirable side effects, e.g. B. increase in blood pressure (l-amphetamine, phentermine) or psychotropic, addictive effects [phenmetrazine; see Randell, Brit. med. J. 2, 508 (1957).
The following table, taken from the work by Fazekas and Alman in The Practitioner 187, 566-573 (1961), provides an insight into the situation.
Table l
Currently in use anorexigenic preparations Recommended motility anorexigens Also available as anorexigenic amine Daily dose increase Effect Combination with (mg) methylamphetamine 10-30 5+ 4+ amylobarbitone
Butobarbitone
Pentobarbitone
Phenobarbitone
Reserpine
Thyroid
Methyl cellulose
Pectin cellulose
Trace minerals
Vitamins Dexamphetamine 15 3 + 5 + All of the above, as well
Quinal barbitone
Methapyrils
Meprobamate
Prochlorperazine
Aloin
Atropine
Theobromine Laevo-amphetamine 15-30 1 + 1 + Racemic
Amphetamine phosphate (amphetamine phosphate
U.S.N.F.)
15-30 3+ 4+ Phenmetrazine 75 1 + 4 + trace minerals
Vitamins Diethylpropion 75-100 0 1 + Phenylpropanolamine 100-150 0 0 Thyroid
Vinbarbitone Phentermine 15-30 1 + 2+
Since the treatment of obesity and overweight with appetite suppressants extends over a longer period of time, the question of effectiveness and undesirable side effects are of outstanding importance.
It has now been found that tertiary amines of the phenylalkyl series can be obtained in which the sympathomimetic effects have largely disappeared, while the appetite-suppressing effect is hardly inferior to that of amphetamine. These are compounds of the formula (I):
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as well as acid addition salts thereof. In formula (I), R1 denotes an alkyl or aralkyl group having 1 to 3 alkyl carbon atoms, preferably a methyl or benzyl group.
R2 is an alkenyl or alkynyl group with 3 or 4 carbon atoms, in particular an allyl, propargyl or crotyl group. R5 represents a hydrogen atom or a methyl group. R4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or, together with R1, a member -O-CH2-CH2-. R5 is a hydrogen or a halogen atom.
The compounds mentioned are obtained according to the invention by converting into a secondary amine which, as substituents on the nitrogen atom, two of the three groups Rl, R2 and
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the third group introduces by reacting the secondary amine or an alkali metal derivative thereof with the ester of an alcohol of the formula R1-OH or R2-OH or
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especially with that of a hydrohalic acid.
An expedient procedure consists in treating the secondary amine in a suitable solvent such as toluene first with a metallizing agent such as lithium amide, phenyl sodium and the like, and then with a halide of the third group mentioned. The secondary amine is usually one of the formula
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used, which is then reacted with a halide of the formula Hal-R2. The isolation of the mostly liquid bases and their possible conversion into an acid addition salt can take place according to the usual methods. As salts come z. B. those of the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid or toluenesulfonic acid into consideration.
Example 1 37.25 g of d, 1- 1 -phenyl-2-methylamino-propane are dissolved in 375 ml of toluene, and 6.9 g of lithium amide are added. The mixture is heated and kept at boiling temperature for 3.5 hours. A solution of 36.3 g of allyl bromide in 75 ml of toluene is then added dropwise. After the addition is complete, the mixture is refluxed for a further 6.5 hours. The salt which precipitates out on cooling the reaction mixture is separated off by filtration and washed with toluene. The filtrate combined with the washing liquid is concentrated under reduced pressure to remove the toluene. The base which remains is distilled under reduced pressure.
This gives 30 g of d, l-l-phenyl-2- [N-methyl-N-allyl] -aminopropane as a colorless liquid with a boiling point of 122 to 1230C / 12 torr., N nD = 1.5090.
The base is dissolved in 60 ml of methyl ethyl ketone and, while cooling, a solution of hydrogen chloride in isopropyl ether is added until a weakly acidic reaction occurs. A white, crystalline precipitate forms, which is recrystallized from boiling methyl ethyl ketone. D, l-l-phenyl-2- [N-methyl-N-allyl] -amino-propane hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 133 to 1350 C.
Example 2
13.4 g of phenylacetone are dissolved in 30% strength aqueous isopropanol, and 7.4 g of allylamine are added to the solution. The mixture is poured onto 50 g of activated aluminum turnings, l-phenyl-2-allylamino-propane being formed with evolution of hydrogen gas. After removing metal residues, distilling off the isopropanol and alkalizing the residue, the base is extracted with ether, the ethereal extract is dried and the ether is evaporated. The crude base is taken up in dry benzene, 3 g of sodium hydride are added and the mixture is refluxed for 3.5 hours. After slowly adding 13.5 g of methyl iodide, the reaction mixture is refluxed for a further 5 hours.
By filtering the reaction mixture, evaporating the benzene from the filtrate and rectifying the residue, 13.9 g of 1-phenyl 2-tN-methyl-N-allyl] -amino-propane, boiling point 122 to 1230 C / 12 Torr., Which is identical to the product of Example 1.
Example 3
8.5 g of methyl allylamine are dissolved in 300 ml of toluene, 3 g of lithium amide are added and the mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is then slowly mixed with 19.9 g of phenylisopropyl bromide and refluxed for a further 5 hours. After cooling, the precipitated lithium bromide is separated off by filtration, the solvent is removed in vacuo and the oily residue is purified by vacuum distillation. 21.0 g of 1-phenyl-2- [N-methyl-N-allyl] -amino-propane, boiling point 122-1230 C / 12 Torr., Which is identical to the product of Example 1, are obtained.
With a procedure analogous to that in the preceding examples, the products listed in Table II below are obtained.
Table II
Base Melting point of the hydrochloride Example Product Boiling point nD20 * tartrate
4 d-l -phenyl-2- [N-methyl-N-allyl] - 145-1480 C / 12 torr. 132-1340 C amino-propane 5 d, 1- 1-phenyl-2- [N-methyl-N-propargyl] - 126-129 C / 12 torr. 1.5180 125-1300 C aminopropane
6 d-1 -phenyl-2- [N-methyl-N-propargyl] - 130-1320 C / 12 torr 1.5170 139-141 C aminopropane
7 1-p-Chlorophenyl-2- [N-methyl-N-allyl] - 145-147 C / 12 torr. 1.5228 aminopropane
8 1-p-Chlorophenyl-2- [N-methyl-N-147-149 C / 12 torr. 1,5309 propargyl] amino propane
9 1-Phenyl-2-methyl-2- [N-methyl-N-142-143 C / 1.5151 allyl] -amino-propane 18-20 torr.
163-1670 C
10 1-1-Phenyi-2 [Nmethyi-N-allyi] -840C / 0.1 torr. 1.5264 173-1780C aminopropanol (1)
11 1-1-phenyl-2- [N-methyl-N-propargyl] 96-98 C / 0.2 torr. 1.5310 155-162 C aminopropanol (1)
12 2-Phenyl-3-methyl- [N-allyl] -morpholine 170-171 C
13 1-1-Phenyl-2- [N-methyl-N-allyl] - 115 C / 12 Torr.
131-1320 C aminopropane
14 d-l-p -chlorophenyl-2-CN-methyl-N-allyl] - + 117-1180C amino-propane
15 1-p-Chlorophenyl-2-methyl-2- [N-methyl-159-163 C
N-allyl] amino propane
16 d, l-1-phenyl-2-tN-allyl-N-benzyl] -149-151 C amino-propane
The superiority of the products according to formula (1) in terms of effectiveness over other, in some cases previously known, compounds of the amphetamine type results from a comparison of the desired anorexigenic properties on the one hand and the undesirable side effects on the other. In the following table m, the first three compounds relate to previously known products which are used as appetite suppressants.
The two following compounds are not previously known and differ from those according to formula I in the absence of the alkenyl or alkynyl group R2. It is noticeable that by introducing this group, the undesirable sympathomimetic properties in relation to the anorexigenic effect are receding in a way as is the case with a product previously known and proposed as an appetite suppressant. All other compounds are products obtainable according to the invention.
The anorexigenicity column in Table III gives that oral dose of active ingredient in mg / kg which in the rat leads to a reduction in food intake to 50% of that of untreated control animals (ED50). The column motility gives the oral dose of active substance in mg / kg which leads to a doubling of the impulses in the mouse in the trembling cage test compared to untreated control animals (ED200). In the columns on circulatory effects, # means no change, (+) a barely noticeable, + a weak and + + a strong increase.
Table III
Anorexigenicity motility toxicity circulatory effects (rat) (mouse) (mouse) (anesthetized cat)
Compound EDso ED200 LD50 dose blood pressure heart mg / kg change frequency mg / kg p.o. mg / kg p.o. mg / kg p.o. i.v. mm Hg change d, l-amphetamine [1-phenyl- 6.5 3.5 28 0.5 +90 ++
2-aminopropane] phentermine resinate [1-phenyl- 12 12 175 0.05 +75 +
2-methyl-2-amino-propane] 0.2 +60 ++ chlorophentermine hydrochloride 16> 40 340 0.1 +30 + [1- (p-chlorophenyl) -2-methyl-0.2 +70 + amino-propane ] 1-p-chlorophenyl-2-methylamino- 5.4 7.5 230 + + propane 1-phenyl-2-benzylamino-propane> 20 35 180 1.0 -30 compound according to example 1 15 21 120 0.2 - 10
2.0 -30 # compound according to example 4 10.4 30 123 0.1 +20
5.0 -25 (+)
Connection according to example 5 30 295 Connection according to example 6 7 12 160 0.2 +10 (+)
5.0 -20 compound according to example 7 20 180 540 0.1 - 35 0
1.0 -85 # compound according to Example 8 10 56 200 0.5 M.
5.0 -30 # connection according to example 13 # 20 52 260 0.5 - 35 0 connection according to example 14 12 10 310 connection according to example 16> 20 1200 1.0 - 40 0
The n-1-phenyl-2-methylamino-propane (d-deoxyephedrine, d-methamphetamine), which is also known and in extensive practical use
is known to be very similar to amphetamine in its anorexigenic effect and is also dosed in practically the same dose [see The Practitioner 187, 566-573 (1961)]. The toxicity of d-l-phenyl2-methylamino-propane in the mouse is 50 mg / kg per os and 22 mg / kg i. p. [Thomas J. Haley, J. Amer. pharm. Assoc. 36, 165 (1947)]. Hauschild finds practically the same DL50 for amphetamine and d-l-phenyl-2-methylamino-propane [Klin. Wschr. 17, 1695 (1938)].
The same author gives the following toxicities for ephedrine and d-l-phenyl-2-methylamino-propane (d-deoxyephedrine): Ephedrine 800 mg / kg per os 160 mg / kg i. p. d-Deoxyephedrine 37 mg / kg orally 17 mg / kg i. p. Furthermore, d-l-phenyl-2-methylamino-propane increases the running activity of the mouse in the trembling cage at doses of 0.3 mg / kg [Hauschild, Klin. Wschr. 17, 1257-1258 (1938)]. According to Novelli & Tainter [J. Pharmacol. 77, 324-331 (1943)], amounts of 6.25 y in the rat cause a significant increase in activity, which lasts 71/2 hours at twice the dose. About the same effect is achieved with 0.125 to 8 mg of d, l-1-phenyl-2-methylaminopropane.
Compared to d-amphetamine, d-l-phenyl-2-methylamino-propane has a lower effectiveness threshold with approximately the same duration of action.
The d-l-phenyl-2methylamino-propane also shows values similar to amphetamine with regard to increase in blood pressure and heart rate.
The following Table IV provides a comparison of the increase in blood pressure taking into account the various stereoisomeric forms. The values are from a work by David F. Marsh & Donald A. Herring, J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 68 (1949), taken.
Table IV
Dog human
Pressure effect: duration of effect in minutes up to dose in mg, duration of effect in minutes up to
Number g 1-epinephrine, which bet which one
Amin to ease the pressure rise
1 mg of the amine hydrochloride, when the pressure increase subsides, corresponds to an increase in blood pressure of 17-23 mm Hg to 50% above normal pressure. Barbitalized not anesthetized barbitalized not anesthetized occurs amphetamine d 4.4 5.1 8 8 12.5 dl 4.3 4.6 8 7.5 15
1 4.0 4.1 7 6.5 20 deoxyephedrine (methamphetamine) d 3 3.7 6 6 20 dl 2.7 3.1 5.5 5 25
1 2.5 2.2 5 5 30
Seifert IDtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)] found a long-term increase in blood pressure and heart rate at 50 μg / kg of d-1-phenyl-2-methylaminopropane. Reichert & Schmieder [Arch. exp. Path. Pharmacol. 198, 123-139 (1941)] state that i. v.
Infusions of ephedrine, amphetamine and d-deoxyephedrine in the same concentration lead to an increase in blood pressure of 70, 60 and 80 mm in the cat. According to Seifert [Dtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)], d-1-phenyl-2methylamino-propane leads to an increase in blood pressure lasting several hours even in doses of 50 100 y. The vasoconstrictor effect is said to correspond approximately to that of amphetamine. Neuweiler [Switzerland. med.
Wschr. 23, 1217 (1942)] has compiled the following comparison table on the intensity and duration of the increase in blood pressure caused by adrenaline, ephedrine, amphetamine and d-deoxyephedrine (d-l-phenyl-2methylamino-propane):
Blood pressure
Increase in duration of adrenaline ++++ + ephedrine + + + + + amphetamine + + + + + + + d-deoxyephedrine + +++ +
The above information shows, directly or indirectly, the effectiveness of the appetite suppressants obtainable according to the invention over previously known products.
The possibility of being able to administer an anorexic substance without the complex of side effects that are difficult to understand with the products in use up to now represents a significant advance in the practical treatment with appetite suppressants. The first evidence that the anorexigenic effect is independent of sympathomimetic effects can occur is also of theoretical interest in that it refutes the view that the anorexigenic effects are dependent on the sympathomimetic effects.