DE2019124B2 - 2-(p-amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige klammer zu -pyrimidin, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2-(p-amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige klammer zu -pyrimidin, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

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DE2019124B2 DE19702019124 DE2019124A DE2019124B2 DE 2019124 B2 DE2019124 B2 DE 2019124B2 DE 19702019124 DE19702019124 DE 19702019124 DE 2019124 A DE2019124 A DE 2019124A DE 2019124 B2 DE2019124 B2 DE 2019124B2
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Description

und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido )-4,6-dimethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel II
wasserfreiem Zmkchlond
R-NH
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während der Reaktion 5-Nitrofurfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido) - 4 - methyl - 6 - Iß - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl]-pyrimidin der allgemeinen Formel III
(A-SO2-NH-In*
R-NH-
(III)
in der R die obige Bedeutung aufweist, umgesetzt, durch Hydrolyse in das freie Amin der Formel I und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
säureanhydrid,
^"sogenannte Ladenburg-Reakuon ist in der
« zwei en Hälfte des 20. Jahrhunderts in der Chemie drr
Wt ofurane angewandt worden. Zu Beginn der sech-
Sr Jahre habSn sich mehrere Autoren mit der Her
s dlunJ der [(S-Nitro-MuryD-vinyn-heterocyclischen
VeSungen mittels der Ladenburg-Reaktion tx-,o schäftiut Es sind die entsprechenden Derivate de,
PwS sowie des Tür besonders wirkungsvoll ghaUenen Chinolins bzw. der entsprechenden subs ,-n.iprten Derivate beschrieben worden (Chem. Abstr T 911 SgShePatentschrirt616437und6136(.4l
Die Ladenburg-Reaktion kann mit in 2-, 4- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Pyrimidine« durchgeführt werden (W ei »be r g er »The Pyrimidines« Interscience Publishers, NY. London. S. 125 [1962]). Es ist bekann , <.0i das 2-Methyl-pyrimidin mit Benzaldehyd oder nut p-Di-
methylamino-benzaldehyc1 ein ^tyr^yn^'n-derivat bildet (Baeyer, Ann. 127 199 [1867]) Das mit Benzaldehyd gebildete 4-Styryl-bzw 2 4-Distyr> 1-Derivat des 4-Methyl- bzw. 2.4-D,methylpynmid,ns
ist auch beschrieben worden U-pem· S°c. [1957] 4997). Die Styrylderivate des 2-Phenyl-4 6-dimethylnvrimidins wurden in J. Chem. Soc. (1958) 2746, erwähnt. In ähnlicher Reaktion wurde auch das 2^^Acetiimido-4-(P-dimethylammo-Styryl -6-methylpyrimidin hergestellt (J. Chem. Soc. [1948] 2147)
Es wurde gefunden, daß 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4 methyl-6-[M5-nitro-2-furyl)-v,nyl]-pyrimidin der Formel I
CH3
Einer weiteren Verwendung von Nitrofuranderivaten in der Humantherapie stehen unter anderem die geringe Löslichkeit und als Folge dessen eine so ungenügende Absorption, daß ein nachweisbarer Blutspiegel nicht erreicht wird, sowie unerwünschte Nebenreaktionen, wie Brechen, schwere periphere Polyneurotherapie usw., entgegen.
Da diese Nebenwirkungen bei den Sulfonamiden nicht auftreten, schien es zweckmäßig zu sein, diese beiden Verbindungsgruppen miteinander zu kombi-
und dessen Säureadditionssalze antibakterielle Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum besitzen.
Die Säureadditionssalze des 2-(p-Amino-benzol-
sulfonamido)-4-methyl-6-[/S-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins der Formel I können mit Mineralsäuren,
vorzugsweise mit Halogenwasserstoffen, wie Chlor- oder Bromwasserstoff, ferner mit Schwefel-, Salpeterbzw. Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren z. B. Essig-, Wein-, Milch-, Citronen- bzw. Fumarsäure, gebildete Salze sein.
Zur Herstellung des 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/J-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins der Formel I oder dessen Säureadditionssalzen wird ein 2 - (ρ - Acj nino - benzolsulfonamido) - 4,6 - dimethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel Π
CH3
R-NH
N
SO2-NH-AnJ-CH3
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während der Reaktion 5-Nitro-2-furfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-4-meih> 1 - 6 - 0(5-uitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin der allgemeinen Formel III
R-NU
CH = CH
NO2
(HD
in der R die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt, das durch Hydrolyse in das freie Amin der Formel I und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Als niedermolekulare Alkanoylgruppe kommt insbesondere die Acetyl- oder Propionylgruppe in Frage. Die Umsetzung mit dem 5-Nitro-2-furfurol kann in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium und Katalysator können vorteilhaft Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und niedermolekulare Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, bzw. Lewissäuren, vorteilhaft Zinkchlorid, verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausfiihrungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Reaktion in einem Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa 100gC durchgeführt, um die Bildung des Divinylderivats zu vermeiden. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und den Komponenten ab; im allgemeinen ist eine 10- bis 15stündige Reaktion genügend. Die Aldehydkomponente und die Verbindung der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft in äquimolaren Mengen umgesetzt; das 5-Nitro-2-furfurol ki:nn aber auch im Überschuß eingesetzt werden.
Auf der bei der Umsetzung erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III wird durch saure Hydrolyse die Gruppe R abgespalten. Als Hydrolysemittel können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, oder ein mit organischen Säuren, insbesondere mit niedermolekularem aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, gebildetes Gemisch der Mineralsäuren verwendet werden. Die Hydrolyse kann in wäßrigem oder organischem Medium, z. B. in Dimethylformamid oder Dioxan, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgerührt. Die mit einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure durchgeführte Hydrolyse ist besonders vorteilhaft.
Das 2 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 4 - methyl-6-[/?-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin kann, gewünschtenfalls, in seine Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen lösungsmittel. Für die Salzbildung können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff, weiterhin Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Weinsäure. Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Fumarsäure, verwendet werden.
Die Verbindung der Formel I kann sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde verwendet werden: in der Humantherapie zur Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere bei verschiedenen infektiösen Erkrankungen der Harnwege und des Ureters, in der Tierheilkunde zur Behandlung bzw. Verhütung gastrointestinaler Infektionen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 16 g (0,05 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4,6-dimethyi-pyrimidin (Schmp. 240 bis 24 Γ C), 40 ecm Essigsäure, 40 ecm Essigsäureanhydrid und 7,5 g (0,052 Mol) 5-Nitro-2-furfurol wird auf eine Innentemperatur von 100 C erhitzt und 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, sodann stehengelassen, wobei es auf Raumtemperatur abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ababgenutscht, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit 96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Es werden 15,5 g 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/f-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin erhalten. Schmp. 227 bis 230°C. Ausbeute: 70%.
Aus Essigsäure umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 229 bis 23 Γ C.
Mikroanalyse:
Berechnet ... C 51,5, H 3,84. N 15,8%;
gefunden ... C 51,85, H 4,06, N 15,60%.
10 g (0,022 Mol) des so erhaltenen 2-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido) - 4 - methyl - 6 - [β - (5 - nitro-2 - furyl) - vinyl] - pyrimidine werden gegebenenfalls ohne Umkristallisation unter Rückfluß in 39 ecm 15%iger Salzsäure bis zur Lösung des festen Stoffes erhitzt, was etwa IV2 Stunden dauert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann filtriert, mit gesättigter Natriumcarbonailösung neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit 96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristalli-
siert. Es werden 4,9 g 2-(p-Amino-benzolsuifonamido)-4 - methyl - 6 - Iß - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin erhalten. Schrnp. oberhalb von 280" C.
Mikroanalyse:
Berechnet ... C 50,8, H 3,87, N !7,4%; gefunden ... C 50,62, H 3,96, N 17,40%.
Die antibakteriell Wirkung des Produktes wurde mit der Rohrvcrdünnungsmethode gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt und mit den entsprechenden Werten zweier bekannter, in der Therapie verwendeter antibakter , ".τ Mittel, das 3-(5-Nitro-2-furfurylidenamido)-oxa.· lid-2-ons (»Furazolidon«) und der 1 -Äthyl -1,4 - dihydro - 7 - methyl - 4 - oxo -1,8 - naphthyridin-3-carbonsäure (»Nalidixsäure«) verglichen. Als Ergebnisse sind die geringsten wirksamen Hemmungskonzentrationen angegeben (y/2 ecm).
Mikioorganismus Furazoli
don		 N.ilidix-
säure		 Verbindung
gemäß
Beispiel 1
1. E. coli
2. Coli-dysp
3. Klebsiella
4. Proteus
5. Styphi
6. Salmonella
7. Staphylococcus ...
8. Subtilis 		3,10
6,25
6,25
25,00
1,55
6,25
6,25
1,55		 25,00
25,00
25,00
25,00
6,25
25,00
50,00
25,00		 3,9
7,8
31,25
62,50
1,95
31,25
1,98
0,97
Beispiel 2
Ein Gemisch von 10 g (0,022 Mol) 2-(p-Acetyl-
amino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[^-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin, 50 ecm 50%iger Essigsäure und 10 ecm konzentrierter Salzsäure wird I1Z2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 6 g 2 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 4 - methyl-6-[/i-{5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin erhalten.
Mikroanalyse:
Gefunden ... C 51.0, H 3,71, N 17,1%.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2 g (0,045 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamiüo)-4-methyl-6-[/i-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin, 10 ecm 96%igem Äthanol und 2 ecm salzsaurem Äthanol wird 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann das Reaiaionsgemisch eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltnert, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit Äthanol bedeckt und abgenutscht. Es werden 1,8 g 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-|jH5-nitro-2-furyl)-vinyl] - pyrimidin - hydrochlorid erhalten. Ausbeute: 85%. Schmp. höher als 2800C.
Mikroanalyse:
Berechnet... C 46,6, H 3,71, Cl 8,1%;
gefunden ... C 46,87, H 3,82, Cl 8,23%.

Claims (1)

20 19 124 £^ (Pharmazie 18. Patentansprüche:
1. 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/M5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin der Formel I 5
DE19702019124 1969-04-23 1970-04-21 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2019124C3 (de)

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