DE1933463A1 - Neue Nitrofuran Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

• NEUE NITROFURAN-DERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN Die Erfindung betrifft neue Nitrofuran-Derivate mit chemotherapeutischer Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische und veterinäre Präparate, welche als Wirkstoff die obigen Verbindungen enthalten.
• Die Nitrofuran-Derivate stellen eine Gruppe der hochwirksamen chemotherapeutischen Mittel breiten Spektrums dar. Eine andere Gruppe dieser Mittel sind die 1,8-Naphthiridin-Derivate, messen wirksamster Vertreter die l-Xthyl-7 methyl-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsoure íst.
• Es ist bekannt, dass die im aromatischen Ring neben einem Stickstoffatom oder einem anderen Heteroatom ino-oder γ-Stellung vorliegende aktive Methylgruppe mit reaktionsfahigen Aldehyden in Gegenwart eines Dehydratisierungs mittels (zweckmässig Essigsäureanhydrid, wasserfreies Zinkchlorid, usw.) reagiert.
• Diese sogenannte Ladenburg-Reaktion wurde zum ersten Mal in der ersten Hälfte des XX. Jahrhunderts in der Chemie der Nitrofurane angewendet. Am Anfang der sech2iOer Jahre befassten sich mehrere Al1thore mit der Herstellung von (5-Nitro-2furyl)-vinyl-heterocyclischen Verbindungen durch Ladenburg-Reaktion. Die entsprecnenden derivate des Pyridins und des als besonders wirksam gefundenen Chinolins (und die im Ring entsprechend substituierten Derivate) wurden beschrieben (C.A. 59, 13 911: belgische Patente 616.437 und 613.604).
• In der belgischen Patentschrift Nr. 612.258 werden als Zwischenprodukte einige Derivate der 4-HydroxJ-7-(2j-nieder aromatische-(äthenyl)-1,8-naphtihridin-3-carbonsäureen erwähnt.
• Diese Verbindungen werden durch Erhitzen eines niederen Alkylestere der 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthiridin-3-carbonsaure mit niederen aromatischen Aldehyden (z.B. Benzaldehyd oder Pyridin-2-aldehyd) in Gegenwart eines Gemisches einer Saure und eines niederen Alkansäure-anhydride (z.B. ein Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid) vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen und 100 und 150°C hergestellt. Es werden die entsprechenden 4-Hydroxy-7-(2)-nieder aromatische-(äthenyl)-1,8-naphthiridin-3-carbonsäure-niedere Alkylester erhalten, z.B., der entsprechende 7-(2-Phenyl)-athenvlester (d.h, 7-Styrylester) oder der entsprechende 7-[2-(2-Pyridyl)-äthenylester].
• Die entsprechend Säure wird durch Verseifung des Esters erhalten. Die Alkylierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Säurebindemittels durchgeführt.
• Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I (worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet). Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit vorteilhaft 1-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. (z.B. Methyl, Äthyl 1, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, usw.) Besondere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate: 7-[ß(-5-Nitro-2-furyl) vinyl]-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure, 1-Äthyl-7-[ß(-5-Nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure und deren Salze.
• Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salze können erfindungsgemäße dadurch hergestellt werden,dass man eine Verbindung der Formel II II mit 5-Nitro-2-furfurol oder mit einer, -Nitro-2-furfurol abgebenden Verbindung Umsetzt und erwünschtenfalls die so erhe zu einer Verbindung der Formel IV alkyliert (worin R niederes Alkyl bedeutet) und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formol I in ein Salz überführt oder auu einem Salz freisetzt.
• Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und dem 5-Nitro-2-furforol kann vorteilhaft in Gagenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck kann z.B. Essigsäure und/oder Essigsäureanhydrid eingesetzt werden. Zur Erzielung einer guten Ausbeute wird die Reaktion vorteilhaft in Anwesenheit eines Katalysators vollzogen. Als Katalysator können vorteilhaft Proton-akzeptors (besonders organische oder Anorganische Basen, wie Alkalicarbonate z.B.
• Natriumcarbonat, Alkalibicarbonat z.B. Natriumcarbonat, Alkaliamide, z.B. Natriumamid, Alkalihydroxide z.B. Kaliumhydroxyd, Alkalisalze organischer säuren z.B. Alkaliacetate, wie Natriumacetat, organische amine z.B. Pyridin oder Triäthylamin) verwendet werden.
• Es ist erwähnungswert, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mj

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  [erstellung der strukturähnlichen bekannten Verbindungen nicht hergestellt werden können. (belgische Patentschrift Nr. G12-258). Durch die in an sich bekannter weise durchgeführte Kondensation des 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthiridin-3-carbonsäure-äthylesters und 5-Nitro-2-furfurols wird nämlich der 7-[ß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-hydroxy-1,8-naphthiridin-3-carbonsäure-äthylester erhalten. Die Versuche zur Überführung des Esters in die entsprechende Carbonsaure haben jedoch gescheitert.
• Die Seitengruppe der Stellung 7 wird schon im schwachbasichen Medium geschädigt, wobei die ilydrolyse in saurem Medium wegen Löslichksitprobleme nicht zu dem gewünschten Ergebnis führt. (Es ist bekannt, dass der 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphtiridin-3-carbonsäureäthylester durch basische Idrolyse leicht und mit beinahe theoretischen Ausbeuten in die entsprechende Carbonsäure überführt werden kann.) Es wurde weiterhin gefunden, dass die Kondensationsreaktion zwischen der 7-Methyl-4-hydroxy-1,8-naphtiridin-3-carbonsäure und dem 5-Nitro-2-furfurol unter den üblichen Reaktionsbedingungen nicht erfolgt. Nach unserer Beobachtung liegt dessen Ursache darin, dass zwischen den 4-Oxo- und 3-Carbonylgruppen durch wasserstoffbindung ein Kelat gebildet wird. Dies kann durch des Infrarot-Spektrum der Verbindung nachgewiesen werden.
• In Gegenwart einer katalytischen Menge Alkaliacetats (besonders Natrium- oder Kaliumacetats) findet die Umsetzung mit ausbeuten von etwa 65-70% statt und es wird die 7-ß(-5-Nitro-2-furyl-vinyl-4-on-1,8-naphthiridin-3-carbonsäure erhalten.
• Es soll erwähnt werden, dass der Verbindung-Typ der Formel III in der Literatur als 4-Hydroxy-Derivate (d.h.
• Verbindungen der Enol-Form) bezeichnet wurden. Bei der Prüfung der ultravioletten Spektra der Verbindungen der Formel III und IV im spuren, neutralen und basischen Medium haben wir festgestellt, dass diese Verbindungen nur im basischen Medium enolisierbar sind, wobei sie in neutralem und saurem Milieu in der tautomeren Ketoform existieren.
• Das 5-Nitro-2-furfurol wird vorteilhaft in einem molaren Überschuss, auf die Verbindung der Formel II berechnet, verwendet (1 :2). Es wird vorteilhaft in einem aus Essigsäure und Essigsäurenhydrid bestehenden Lösungsmittelgemisch bearbeitet. Anstatt des 5-Nitro-2-furfurols können auch unter den gegebenen Reaktionsbedingungen 5-Nitro-2-furfurol abgebende Verbindungen verwendet werden. Als reaktionsfähige Derivate des 5-Nitro-2-furfurols kann z.B. das 5-Nitro-2-furfuryliden-diacetat eingesetzt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform unseres Verfahrens wird 5-Nitro-2-furfuryliden-diaeetat mit einem freien 5-Nitro-2-furfurol-Gehalt von etwa 10% verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, besonders beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Falls man als Reaktionsmedium Essigsäureanhydrid verwendet, beträgt die Reaktionstemperatur 145-150°C. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Eine Zeitspanne von 8-1° Stunden ist im allgemeinen zum Abklingen der Reaktion ausreichend, wobei die Abscheidung des Produktes vom Reaktionsgemisch nach der dritten Stunde beginnt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekanten Methoden, Nach einer vorteilhaften Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch gekühlt, das Prc.iukt abgenutscht, mit Wasser und Äthanol gründlich gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Substanz kann aus efne organischen Lösungsmittel iz.B. Dimethylformamid umkristallisiert werden wonach das Filtrat geklärt und das Produkt mit Wasser ausgefällt wird.
• Die so erhaltene Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls durch Alkylieren in Verbindungen der Formel IV überführt werden (worin R niederes Alkyl bedeutet). R steht vorteilhaft fUr eine Äthylgruppe. Nach einer vorteilhaften Ausführungen dieses Verfahrensschrittes wird die Verbin- durch Äthylierung erhalten. Als Äthylisierungsmittel kann vorteilhaft Triäthylphosphat eingesetzt werden. Die Äthylierung kann besondern vorteilhaft unter den nachstehenden Reaktionsbedingungen verwirklicht werden: Die Verbindung der Formel III wird mit einer 3-fachen Menge Triäthylphosphats unter Umrühren auf 210°C erwähnt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten Lang unter Rückfluss erhitzt wird. Nach abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit wasser und Äthanol sehr gründlich gewaschen und getrocknet. Das Rohrprodukt kann nötigenfalls umkristallisiert werden (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulphoxyd).
• Die weiteren Alkylderivate können auslager weise mit an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können in der humanen und vetrinaren Therapie in Form von Präparaten verwendet werden, welche neben dem wirkstoff geeignet inerte Träger und Verdünnungsmittel enthaltenden.
• Die Verbindungen der Formel I können in der humanen Medizin zur Behandlung bakterieller Infektionen, in erster Reihe bei den Infektionskrankheiten des ängentraktes, Darmtraktes und der harnleiter und Harnwage eingesetztwerden. Der veterinären Therapie sind die erfindungsgemassen Verbindungen besonders zur Verhältung und Behandlung von infektiösen gastrointestinen Krankheiten geeignet.
• Die erfindungsgemässen Präparate können durch Vermischen des Wirkstoffes der Formel I bzw. dessen Salze mit geeigneten inerten Trägern oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls mit weiteren Zusatzstoffen und anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen hergestellt werden. Als Träger kommen z.B. Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, wasser, Polyalkylenglykole, usw. in Betracht. Als weitere Zusatzmittel können z.B. Emulgierungsmittel> Suspensionsmittel, Zersetzungsmittel, usw. eingesetzt werden. Die Präparate können in fester (Tabletten, filmüberzogenen Tabletten, Dragees, enterosolvente Dragees, Pilulen, Granalien) oder flüssiger (z.B. Suspensionen, Emulsionen) Form vorliegen.
• Die veterinären Praparate können vorteilhaft als Premixe mit hohem Wirkstoffgehalt gelagert werden,.welche unmittelbar vor der Anwendung bis zum Erreichen der gewünschten Konzentration verdünnt werden. Die Dosierung der Verbindungen der Formel I hängt von mehreren Faktoren (z.B. die gewünschte Wirkung, der Zustand der Patienten, usw.,) ab. Die Verbindungen der Formel I können im allgemeinen vorteilhaft in einer oralen Dose von etwa 1 g per Tag verabreicht werden.
• Es ist selbstverständlich, dass sowohl grössere, wie auch kleinere Dosen verwendet werden können.
• Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist überratschend, weil nach der Literatur zwischen Nitrofuranderivaten und 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1, 8-naphthiridin-3-carbonsäure ein Antagonismus existiert (Klin. Wochschr.
• 44, (3) 155 [19661).
• Weitere Einzelheiten unseres Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, der Umfang der Erfindung soll jedoch keinesfalls auf die nur als Illustration dienenden Beispiele eingeschränkt werden.
• Beispiel 1 10 g (0,05 mol) 7-Methyl-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure (Schmelzpunkt 264-265 0c) werden mit 14,3 g (o,i mol) 5-Nitro-2-furfurol, 40 ml Eisessig und 40 ml Essigsäureanhydrid versetzt. 0,5 g (o,oo6 mol) frisch geglühtes Natriumacetat werden unter Ausschliessen der Feuchtigkeit (Klaciumchlorid-Rohr) zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt wird Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Wasser und Methanol sorgfältig gewaschen und getrocknet Das Produkt wird in 65 ml Dimethylformamid warm bei 100-120 °C gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dem Filtrat wird 50 ml Wasser zugegeben, worauf die Kristalle bei 5 °C abfiltriert werden. Es werden 11,5 g der 7-[ß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 300°C. Ausbeute 72%.
• Beispiel 2 16,3 g 7-[ß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naphthiridin-4-on-3-cabonsäure und 27,3 g Triäthylphosphat werden in einem, mit Rührer und Rückflusskühler versehen Apparat eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf 210°C erwärmt und 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und in 60 ml Wasser gegessen. Die aus geschiedenen Kristalle werden bei Raumtemperatur abgenltscht, mit Wasser und Methanol sorgfältig gewaschen und getrocknet.
• Es werden 15,5 g der 1-Äthyl-7-[ß(5-nitro-2-furyl)-vinyl] 1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure erhalten. Der Schmelz punkt ist höher als 300°C. Ausbeute 87,5%.
• Analyse: gefunden: 0% 56,93; H% 3,32; N% 11,75.
• berechnet: 0% 57,50; H% 3,66; N% 11,80.
• Eine mit Essigsäure (Essigsäureanhydrid gebildete Lösung des Produktes wird mit 0,1 N) Perchlorsäure titriert. Das Produkt verbraucht keine Messösung. Die Reinheit des Produktes beträgt 95-98% nach einer rn Dimethylformamid in Gegenwart von Methylenblau mit einer benzolis @nen-äthanolischen Natriumätylat Messlösung durchgeführten Titration, Die therapeutische Wirksamkeit des Produktes wird nach den folgenden Versuchen geprüft: Die minimale aktive Konzentration wir durch die Röhrhenverdünnungsmethode bestimmt. Die erhal nen Ergebnisse werden mit den entschprechenden Werten zwei bekannter bakte rizider Mittel verglichen. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• Stamm Verbindung A Verbindung B Verbindung C 1 . E.coli 3005/67 3.10 25.00 1.55 2. Coli-dysp.
• 103 B4 b.25 25.00 3.10 3. Shigella 1045 1.55 6.25 0.80 4. Klebsiella 2065 6.25 25.00 3.10 5. Proteus 810 25.00 25.00 12.50 6. Pyocyaneus 3030 25.00 25.00 12.50 7. S.typhi kleiner Köjal 1968 1.55 6 .25 als 0.40 8. Salmonella S.ent.1600 6.25 25.00 6.25 9. Staphylococcus 628/968 6.25 50.00 0.40 10. Subtilis kleiner "1967" 1 55 25.00 als 0.40 Es ist ersichtlich, dass die nach Beispiel 2 hergestellte Verbindung eine höhere chemotherapeutische Wirksamkeit aufweist, als die vergleichsweise herangezogenen verwandten Mittel. In der Tabelle wurden folgende Abkürzungen verwendet: Verbindung A = 3-(6-Nitro-2-furfuryliden-amino)-oxazoliden-2: Verbindung .; = 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthidridin-3-carbonsäure: Verbindung B = 1-Äthyl-7-[ß-(6-Nitro-2-furyl)-vinyl-1,8-naphthidridin-4-oxo-3-carbonsäure.
• Beispiel 3 Man verfährt wie im Anspruch 1 mit dem Unterschied, dass anstatt Natriumacetat 0,83 g Kaliumcarbonat verwendet werden. Die Ausbeute betragt 76 %. Schmelzpunkt 301°C.
• Beispiel 4 Man verführt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass anstatt Natriumacetat 0,32 g festes Natriummethylat verwendet werden. Die ausbeute beträgt 80%. Schmelzpunkt 300°C.

Claims (11)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet) und deren Salze.

2. 1 Athyl-7- [ß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naphthiridin-4--oxo-3-carbonsü.ure' und dessen Salze.

5, 7[ß-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naphthiridin-4-oxo-3-carbonsäure und dessin Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (worin d Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet) und deren Salze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 5-Nitro-2-furfurol oder mit einer 5-Nitro-2-furfurol abgebenden Verbindung umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel IV alkyliert (worin R niederes Alkyl bedeutet) und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und 5-Nitro-2-furfurol in Essigsäure und/oder Essigsäure -anhydrid als Medium durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Proton-akzeptors (besondere organischen oder anorganischen Basen , wie Alkalicarbonate z.B. Natriumcarbonat, Alkalibicarbonate z.B. Natriumbicarbonat, Alkaliamide. z.B. Natriumamid, Alkalihydroxide z.B. Kaliumhydroxyd, Alkalisalze organischer Säuren z.B.

Alkaliacetate, wie Natriumacetat, organischen Amine z.B.

Pyridin oder Triäthylamin) durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Forme äthyliert

8. Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass man die Äthylierung mit Triäthylphoaphat durchführt.

9. Pharmazeutische und veterinäre Präparate, dadurch gekennzeichnet1dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I (worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet) oder deren Salz als Wirkstoff und geeignete inerte Träger enthalten.

10. Präparate nach Anspruch 9 in Form von Kapseln, Tabletten, filmüberzogenen Tabletten, Dragees, enterosolventen Dragees, Pilulen, Suspensionen, Granulat oder Premixen.

11. Verfahren zu Herstellung von medizinischen oder veterinären Präparaten nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man- eine Verbindung der Formel I oder deren Salze als Wirkstoff mit geeigneten inerten Trägern und gegebenenfalls mit anderem Zusatzstoffen oder therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt und für den medizinischen Verbrauch fertigstellt, besonders in Form von Kapseln, Tabletten, filmüberzogenen Tabletten, Dragees, enterosolventen Dragees, Pilulen, Suspensionen, Granalien oder Premixen.