PL80152B1 - Nitrofurane derivatives and process for the preparation thereof[ca949068a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofuranu 10 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci lecznicze. 5 Pochodne nitrofuranu stanowia grupe bardzo skutecznych srodków chemoterapeutycznych o sze¬ rokim zakresie dzialania. Inna grupe tych srod¬ ków tworza pochodne 1,8-naftyrydyny. Przedsta¬ wicielem tej grupy, posiadajacym najskuteczniej¬ sze dzialanie, jest kwas l-etylo-7-metylo-l,8-naf- tyrydyno-4-keto-karboksylowy-3.Wiadomo, ze aktywna grupa metylowa, wyste¬ pujaca w pierscieniu aromatycznym w polozeniu 15 a lub y w stosunku do atomu azotu lub innego he¬ teroatomu, reaguje z reaktywnymi aldehydami w obecnosci srodka odwadniajacego, korzystnie bez¬ wodnika kwasu octowego, bezwodnego chlorku cynkowego i tym podobnych zwiazków. Reakcje 2o te, zwana reakcja Ladenburga, zastosowano po raz pierwszy w pierwszej polowie XX wieku w chemii nitrofuranu. Na poczatku lat szescdziesiatych wie¬ lu autorów zajmowalo sie otrzymywaniem hete¬ rocyklicznych zwiazków (5-nitro-2-furylo)-winylo- 25 wych za pomoca reakcji Ladenburga. Opisano w literaturze odpowiednie pochodne pirydyny i - chi¬ noliny, stwierdzajac przy tym duza skutecznosc dzialania tej ostatniej, jak równiez pochodne pod¬ stawione odpowiednio w pierscieniu (CA. 59, 3.o 13 911; belgijskie opisy patentowe nr nr 611437 i 613 604).W belgijskim opisie patentowym nr 612 258 wy¬ mieniono jako produkty posrednie kilka pochod¬ nych nizszych kwasów 4-hydroksy-7-(2)-arylo- -(etenylo)-l,8-n.aftyrydy.no-karboksylowych-3.Zwiazki te otrzymuje sie przez ogrzewanie nizsze¬ go estru alkilowego kwasu 4-hydroksy-7-metylo- -l,8-naftyrydyno-karboksylowego-3 z nizszymi al¬ dehydami aromatycznymi, takimi jak benzaldehyd albo aldehyd 2-pirydynowy, w obecnosci miesza¬ niny kwasu i bezwodnika nizszego kwasu alkano- karboksylowego,' na przyklad kwasu octowego i bezwodnika kwasu octowego, w temperaturze 100—150°C. Otrzymuje sie odpowiednie nizsze estry alkilowe nizszego kwasu 4-hydroksy-7-(2)- -arylo-(etenylo) -l,8-naftyrydyno-karboksylowego-3, na przyklad odpowiedni ester 7-(2-fenylo)-etenylo- wy, to znaczy ester 7-styrylowy lub odpowiedni ester 7-[2-(2-pirydylo)-etenyIowy]. Odpowiedni kwas otrzymuje sie przez zmydlenie estru. Alkilowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowego srodka wiazacego kwasy.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie nowych pochodnych nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy. Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza nasycone, alifatyczne rodniki weglowodorowe o prostych lub rozgalezionych lan¬ cuchach, zawierajacych 1—6 atomów wegla, na 8015280152 przyklad takie jak rodnik metylowy, etylowy, n- -propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutyIo¬ wy, n-pentylowy itp.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: kwas 7-[/?-(nitro-2-furylo)-winylo] -1,8-naftyrydyno-4-ke- to-karboksyIowy-3, kwas l-etylo-7-[/?-(5-nitro-2- - furylo)-winylo] - 1,8-naftyrydyno-4-keto-kairboksy- lowy-3 i ich sole.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ich sole otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 5-nitro-2-furfurolem lub ze zwiazkiem wydzielajacym 5-nitro-2-furfurol i otrzymany zwiazek o wzorze 3 ewentualnie alki¬ luje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, .a. otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewen¬ tualnie w sól lub wydziela go z soli w postaci wolnej.Reakcja miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i 5-nitro- -2-fur-furolem przebiega korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego. Mozna w tym celu stoso¬ wac na przyklad kwas octowy i/lub bezwodnik kwasu octowego. W celu otrzymania dobrej wy¬ dajnosci na^zy prowadzic reakcje w obecnosci ka¬ talizatora.Korzystnymi katalizatorami sa akceptory proto- tów, zwlaszcza zasady organiczne lub nieorganicz¬ ne, takie jak weglany metali alkalicznych, na przyklad weglan sodowy, kwasne weglany metali alkalicznych, na przyklad wodoroweglan sodowy, amidkii • metali alkalicznych, na przyklad amidek sodowy, wodorotlenki metali alkalicznych, na przyklad wodorotlenek potasowy, sole metali alka¬ licznych i kwasów organicznych, na przyklad oc¬ tany metali alkalicznych, takie jak octan sodowy oraz aminy organiczne, takie jak na przyklad piry¬ dyna lub trójetyloamina.Nalezy podkreslic, ze zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 nie mozna otrzymac metoda stosowana do otrzymywania znanych zwiazków o podobnej bu¬ dowie (belgijski opis patentowy nr 612 258). Mia¬ nowicie przez kondensacje estru etylowego kwasu 4-hydroksy - 7 - metylo-1,8-naf tyrydyno-karboksylo- wego-3 z 5-nitro-2-furfurolem otrzymuje sie ester etylowy kwasu 7-[/?-(5-nitro-2-furylo)-winylo]-4- -hydroksy-l,8-naftyrydyno-karboksylowego-3. Pró¬ by przeksztalcenia tego estru w odpowiedni kwas karboksylowy byly jednak nieudane. Mianowicie boczna grupa, znajdujaca sie w pozycji 7, zostaje naruszona juz w slabo alkalicznym srodowisku, zas próba prowadzenia hydrolizy w kwasnym sro¬ dowisku nie daje zadanego wyniku z uwagi na wystepujace tu problemy rozpuszczalnosci. Jak wiadomo, ester etylowy kwasu 4-hydroksy-7-me- tylo-l,8-naftyrydyno-karboksylowego-3 mozna la¬ two i prawie z teoretyczna wydajnoscia prze¬ ksztalcic na drodze alkalicznej hydrolizy w odpo¬ wiedni kwas karboksylowy. Stwierdzono takze, ze reakcja kondensacji miedzy kwasem 7-metylo-4- -hydroksy-l,8-naftyrydyno-karboksylowym-3 i 5- -nitro-2-furfurolem nie zachodzi w zwyklych wa¬ runkach. Stwierdzono, ze przyczyna tego jest po¬ wstanie chelatu miedzy grupami 4-ketonowa i 3- -karboksylowa za posrednictwem wiazania wodo¬ rowego. Mozna to stwierdzic przez zbadanie wid¬ ma zwiazku w podczerwieni. Reakcja zachodzi do¬ piero w obecnosci octanu metalu alkalicznego, ko- 5 rzystnie octanu sodowego lub potasowego, uzytego jako katalizator. Otrzymuje sie kwas 7-[/?-(5-ni- tro-2-furylo)-wihylo]-4-keto - 1,8 - naftyrydyno-kar- boksylowy-3 z wydajnoscia wynoszaca 65—70% wydajnosci teoretycznej. io Nalezy podkreslic, ze typ zwiazków o wzorze 3 okreslono w literaturze jako pochodne 4-hydro- ksylowe, to znaczy formy enolowe zwiazków. Ba¬ dajac ultrafioletowe widma zwiazków o wzorze 3 w kwasnym, obojetnym i zasadowym srodowisku, 15 stwierdzono jednak obecnie, ze zwiazki te enoli- zuja tylko w zasadowym srodowisku, podczas gdy w srodowisku obojetnym i kwasnym wystepuja tylko w tautomerycznej formie ketonowej.Reakcja przebiega korzystnie, gdy stosuje sie 20 l, molowy nadmiar 5-nitro-2-furfurolu, liczony w stosunku do zwiazku o wzorze 2 i prowadzi ja w srodowisku rozpuszczalnika, bedacego mieszani¬ na kwasu octowego i bezwodnika kwasu octowe¬ go. Zamiast 5-nitro-2-furfurolu mozna takze sto- 25 sowac zwiazki wydzielajace ten zwiazek w wa¬ runkach reakcji. Jako reaktywna pochodna 5-ni- tro-2-furfurolu mozna stosowac na przyklad dwu- octan 5-nitro-2-furfurylidenu. Szczególnie korzyst¬ nie jest stosowac dwuoctan 5-nitro-2-furfurylide- 30 nu zawierajacy okolo 10'% wolnego 5-nitro-furfu- rolu. Reakcja przebiega korzystnie w podwyzszo¬ nej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Gdy jako srodowisko reakcji stosuje sie bezwodnik kwasu octowego, 35 wówczas temperatura reakcji wynosi 145—150°C.Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i wynosi na ogól 8—12 godzin, przy czym produkt zaczyna sie wydzielac z mieszaniny reakcyjnej po uplywie 3 godzin. Dalszy przerób mieszaniny po- 40 reakcyjnej odbywa sie znanymi metodami, ko¬ rzystnie w ten sposób, ze mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, odsacza wytracony osad, przemywa dokladnie woda i etanolem i suszy. Wysuszony produkt przekrystalizowuje sie z rozpuszczalnika 45 organicznego, na przyklad z dwumetyloformamidu.Po sklarowaniu przesaczu wytraca sie z niego produkt za pomoca wody.Otrzymany zwiazek o wzorze 3 mozna ewentu¬ alnie przeksztalcic przez alkilowanie w zwiazek 50 o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik etylowy. Przez etylo- wanie ta metoda korzystnie otrzymuje sie na przy¬ klad zwiazek o wzorze 5, przy czym jako srodek etylujacy stosuje sie' fosforan trójetylowy. Etylo- 55 wanie prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3 miesza sie z trzykrotna ilo¬ scia fosforanu trój etylowego i mieszajac ogrzewa do temperatury 210°C, po czym mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut pod 60 chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracone krysztaly, przemywa bardzo dokladnie woda i etanolem i suszy. Surowy produkt mozna w razie potrzeby przekrystalizowac, na przyklad z dwumetyloformamidu lub sulfotlenku dwumety- 65 lowego.80152 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole mozna stosowac do leczenia ludzi i zwierzat, w postaci preparatów zawierajacych oprócz substancji czyn¬ nej odpowiednie obojetne nosniki i rozcienczalni¬ ki. Nadaja sie one do leczenia zakazen bakteryj¬ nych, zwlaszcza w chorobach zakaznych zoladka, jelit i dróg moczowych. W terapii weterynaryjnej zwiazki te nadaja sie przede wszystkim jako srod¬ ki zapobiegawcze i lecznicze w zakaznych choro¬ bach zoladka i jelit.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez mie¬ szanie substancji czynnej ze znanymi nosnikami lub rozcienczalnikami i stosuje w postaci stalej lub cieklej. Korzystna dawka zwiazków o wzorze 1 przy podawaniu doustnym wynosi przewaznie okolo 1 g na dobe.Skutecznosc lecznicza produktu bada sie w ten sposób, ze najmniejsze skuteczne stezenie oznacza sie^ metoda rozcienczen rurkowych i otrzymane wyniki porównuje z odpowiednimi wartosciami, uzyskanymi przy uzyciu dwóch znanych srodków bakteriobójczych. Wyniki podano w tablicy.Tablica Szczep 1. E. coli 3005/67 2. Coli-dysp. 103 B4 3. Shigella 1043 4. Klebsiella 2065 5. Protens 810 6. Pyocyaneus 3030 7 S. typhi Kojal 1968 8. Salmonella S. ent. 1600 9. Staphylococcus 628/968 10. Subtilis „1967" Zwiazek A 3.10 6.25 1.55 6.25 25.00 25.00 1.55 6.25 6.25 1.55 Zwiazek B 25.00 25.00 6.25 25.00 25.00 25.00 6.25 25.00 50.00 25.00 Zwiazek C 1.55 3.10 0.80 3.10. 12.50 12.50 mniej niz 0,40 6.25 0.40 mniej niz 0,40 6 (0,1 mola) 5-nitro-2-furfurolu, 40 ml lodowatego kwasu octowego i 40 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego. Nastepnie dodaje sie 0,5 g (0,006 mola) swie¬ zo wyprazonego octanu sodowego w warunkach 5 wykluczajacych dostanie sie wilgoci (rurka z chlorkiem wapnia), po czym ogrzewa mieszanine reakcyjna do wrzenia i nastepnie utrzymuje w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie 10 wytracone krysztaly, przemywa starannie woda i metanolem i suszy. Produkt rozpuszcza sie w 65 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 100— 120°C, dodaje wegla aktywnego i saczy. Do prze¬ saczu dodaje sie 50 ml wody, po czym odsacza wydzielone krysztaly w temperaturze 5°C. Otrzy¬ muje sie 11,5 g kwasu 7-[^-(5-nitro-2-furylo)-wi- nylo]-l,8-naftyrydyno-4-keto-karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 300°C. Wydajnosc wynosi 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 16,3 g kwasu 7-[^-(5-nitro-2- -furylo)-winyló] - l,8-naftyrydyno-4-keto-karboksy- lowego-3 i 27 g fosforanu trój etylowego wprowa¬ dza sie do aparatu z mieszadlem i chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 210°C, a nastepnie w ciagu 30 minut do temperatury wrzenia. Mieszanine chlodzi sie nastepnie do temperatury 100°C i wylewa do 60 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa starannie wo¬ da i metanolem i suszy. Otrzymuje sie 1^5,5 g kwasu l-etylo-7-[^-(5-nitro-2-furylo)-winylo]-l,8- -naftyrydyno-4-keto-karboksylowego-3 o tempera¬ turze wrzenia wyzszej od 300°C. Wydajnosc wy¬ nosi 87,5% wydajnosci teoretycznej.Analiza produktu wykazuje zawartosc: % C 56,93; % H 3,32; % N 11,75 podczas gdy dla wzoru obliczono: % C 57,50; % H 3,66; % N 11,80 Otrzymany produkt rozpuszcza sie w kwasie octo¬ wym lub w bezwodniku kwasu octowego i mia¬ reczkuje 0,1 n kwasem nadchlorowym. Produkt nie zuzywa roztworu kontrolnego. Czystosc pro¬ duktu, ustalona przez miareczkowanie produktu dwumetyloformamidu i w obecnosci blekitu mety- 45 lenowego, benzenowo-etanolowym roztworem kon¬ trolnym etanolanu sodowego, wynosi 95—98%.Przyklad III. Postepuje sie w sposób opisV ny w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast octa¬ nu sodowego stosuje sie 0,83 g weglanu potasowe- 50 go. Wydajnosc wynosi 76% wydajnosci teoretycz¬ nej, a temperatura topnienia otrzymanego kwasu 7-[/?-(5-nitro-2-furylo)-winylo] - Ifl- naftyrydyno-4- -keto-karboksylowego-3 wynosi 301°C.Przyklad IV. Postepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast octa¬ nu sodowego stosuje sie staly etanolan sodowy.Wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej, a temperatura topnienia otrzymanego kwasu 7-[/?- - (5-nitro-2-furylo)Twinylo]- l,8-naftyrydyno-4-kar- boksylowego-3 wynosi 300°C. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ni- 15 20 25 30 35 40 Jak wynika z powyzszej tablicy zwiazek C otrzymany sposobem wedlug wynalazku ma wiek¬ sza skutecznosc chemoterapeutyczna niz dwa po¬ dobne zwiazki uzyte dla porównania. W tablicy zastosowano nastepujace oznaczenia: Zwiazek A = 3-(5-nitro-2-furfurylideno-amino)- -aksazolidon-2; Zwiazek B = kwas l-etylo-l,4-dihydro-7-metylo- -4-keto-l,8-naftyrydyno-karboksylo- wy-3; Zwiazak C — kwas l-etylo-7-[/?-(5-nitro-2-fury- lo)-winylo]-l,8-naftyrydyno-4-keto- -karboksylowy-3. Przyklad I. 10 g (0,05 mola) kwasu 7-mety- lo-l,8-naftyrydyno-4-keto-karboksylowego-3 o tem¬ peraturze topnienia 264^265°C miesza sie z 1'4,3 g 65 trofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna- 55 607 80152 8 cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy ewen¬ tualnie w postaci ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci ak¬ ceptora protonów reakcji z 5-nitro-2-furfurolem lub ze zwiazkiem wydzielajacym 5-nitro-2-furfu- rol, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 3 ewen¬ tualnie alkiluje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca w razie potrzeby w sól lub wydzie¬ la go z soli.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcje miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i 5-nitro-2- -furfurolem prowadzi sie w srodowisku kwasu octowego i/lub bezwodnika kwasu octowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptorów pro¬ tonów, takich jak zasady organiczne lub nieorga- 10 15 niczne, korzystnie weglany metali alkalicznych, tak jak weglan sodowy, wodoroweglany metali alka¬ licznych, zwlaszcza wodoroweglan sodowy, amidki metali alkalicznych, takie jak amidek sodowy, wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodoro¬ tlenek potasowy, sole metali alkalicznych i kwa¬ sów organicznych, zwlaszcza octany metali alka¬ licznych, takie jak octan sodowy, aminy organicz¬ ne, takie jak pirydyna lub trójetyloamina.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 etyluje sie, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik ety¬ lowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze etylowanie prowadzi sie za pomoca fosforanu trój- etylowego. 0 Hv Wzór 2 N0O^ NoA°^CH=i JTXT ó Q CH=CH' H Wzór 3 °" o c—o CH—CH Wzór 4 NOf^O^CI ;H—CH Wzór

5. .,'H\ O O .c—o ^SjJkN^ C2H5 kC* O^CH-CH^^J c—o czytelnia! Urrecto Patentowego' Wzór! DN-7 — Zam. 924/75 Cena 10 zl PL PL