DE1670599B2

DE1670599B2 - Verfahren zur herstellung von 7-alpha-thienylacetamido-3-pyridinomethyl- 3-cephem-4-carbonsaeure

Info

Publication number: DE1670599B2
Application number: DE1966E0030859
Authority: DE
Inventors: Billy; Spencer John Lawrence; Indianapolis; Higgins jun. Harvey M. Danville; Ind. Grinnell (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1965-03-05
Filing date: 1966-01-17
Publication date: 1977-02-03
Also published as: DK134859C; NL129633C; NO133973B; US3270012A; BE675299A; SE357566B; DE1670599A1; DK134859B; CH492737A; JPS497156B1; GB1132621A; FR1463747A; NL6600637A; BR6676470D0; NO133973C

Description

in einem wäßrigen Medium, in Gegenwart von Thiocyanine, _{0 3} . _dinomelhyl.

^bsäure hat die Formel

»iir Herstellunsivon/-'i-■ H""j"^av-¹-'"" '-¹ „ nie 7 - « ■ '"¹⁰¹J¹" ,. ,- ,

n"tS-3-cephem^-carbonsäure durch Umsetzen^n ^,^^,^siurc hat die Formel 7 - η - Thienytecetamidocephalospansaure mit Pyndin

-CH₂-CO-NH-CH-CO

CH₂

!
C-CH₂-N'

Be' dem bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-(i-Thienylacetaniido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird eine 7-n-Thienylacetamidocephalosporansäurt in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Kaliumthiocyanat mit überschüssigem Pyridin bei einem pH-Wert von 6 bis 7 vermischt und das Gemisch innerhalb von etwa 4 bis 8 Stunden bei etwa 50 bis 75 C umgesetzt. Nach der BE-PS 6 52 148 (Beispiel 10) wird bei pH 6 und einer Temperatur von (K) C 1 Mol Cefalothin mit 2.15 Mol Kaliumthiocyanat umgesetzt und das Reaktionsmedium nach beendeter Umsetzung mit einem ilüssigen organischen Anionenaustauscher gewaschen, um offenbar Thiocyanationen zu entfernen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-a-Thienylacetamido-S-pyridinomethylO-cephem^-carbonsäure durch Umsetzen von 7-u-Thienj'lacetamidocephalosporansäure mit Pyridin in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Thiocyanationen zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß man die Umsetzung mit mindestens 2 Mol eines wasserlöslichen Thiocanatsalzes pro Mol 7-u-Thienylacetamidocephalosporansäure durchführt, nach der Umsetzung das Reaktion«eemisch mit verdünnter Säure ansäuert, das ausgefallene Hydrothiocyanatsalz der 7 - α - Thienylacetamido - 3 - pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure abtrennt, in an sich bekannter Weise das Hydrothiocyanatsalz in einem wäßrigen Medium mit einer Base behandelt und 7-fJ-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure isoliert. Bei dem Verfahren der Erfindung wird die Umsetzung beschleunigt, eine Stabilisierung der Reaktionsteilnehmer und der Verfahrensprodukte erzielt und das gewünschte VerfjihrensDrodukt in besserer Ausbeute erhalten.

Nach einer Ausgestaltung des Verfahrens der Erfindung liegen die Thiocyanat.onen zwecWmaßiger-S in Form von Kaliumthiocyanat vor. Es kommen

,iTber auch andere Thiocyanatverbindungen in Bcfracht die zweckmäßigerweise wasserlöslich s.nd, wfe ζ B Pyridinthiocyanat, Tnäthylaminthiocyanat, Natriumthiocyanat, Lithiumthiocyanat, Strontuimihiocyanat und Ammoniumth.ocyanat. D.e Thio-

cyanationen liegen vorzugsweise in einem MolverhäUnis von 2:1 bis 10:1 vor. Größere Mengen beeinträchtigen nicht die Umsetzung oder das erhaltene Verfahrensprodukt, können jedoch das Isol.erungsverfahren schwieriger machen.

_4SWenn der pH-Wert des erhaltener«Reaktion* gemischs auf etwa 2 eingestellt wird wird das Hydrocyanatadditionssalz der 7-.₁-Thienylacetam.do-3-pyndTnomethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäuren ausgefällt. Diese Hydrocyanatadditionssalze sind neue Ver^biE^dinⁿwäßriges Medium des Additionssalzes wird auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und die 7-„-Thienylacetamido-3 - pyridinomethyl - 3-cephem-4-carbonsäure aus dem wäßrigen Medium isoliert. ss Zu diesem Einstellen des pH-Werts kann eine übliche " Base oder ein Anionenaustauschharz, wie z.B. em /^ionenaustauschharz mit sekundären Aminogruppen in der basischen Form verwendet werden.

Im spezielleren kann das Hydrothiocynatadditions-6o salz in einem wäßrigen Medium miit einer Base in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethyllormamid Aceton, Methanol, Äthylacetat, Chloroform oder Benzol in Berührung gebracht werden, um die /-,i-Thienylacet-6s amido- 3 - pyridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsaure in Form eines inneren Salzes freizusetzen. Bei diesem Isolierungsverfahren eeeignete Basen sind: Anionenaustauschharze in der basischen Form, organische

Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kalimnhydroxyd. Bevorzugt werden Anionenaustauscharze in der basischen Form.

Das Additionssalz kann mit der kleinstmöglichen Menge Wasser benetzt und mit einem wasserunlöslichen Anionenaustai:schharz mit sekundären Aminogruppen (in der basischen Form) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Beiührung gebracht werden. Diese Harze haben eine hohe Kapazität für die Aufnahme von Thiocyanationen, wodurch der größte Teil der störenden Anionen entfernt wird. Als eine letzte Behandlung kann der Anionenaustauscher nochmals, und zwar jeut in der Acetatform, verwendet werden, um jede noch verbliebene Spur von Thiocyanat gegen Acetat auszutauschen. Man erhält auf diese Weise die 7-«-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure frei von sämtlichen Substanzen, die bei der Kristallisation stören wurden. Die Ausbeute ist bei diesem Verfahren doppelt so hoch wie bei dem besten der bekannten Verfahren.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus Kaliumthiocyanat, Pyridin und dem Natriumsalz der 7-a-Thienylacetamidocephalospornsäure in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 8.5, vorzugsweise von 6 bis 7, bei einer erhöhten Temperatur von etwa 40 bis 100 C, vorzugsweise von etwa 50 bis 75 C. umgesetzt, wobei der pH-Wert in bequemer Weise mi' Hilfe von 85%iger Orthophosphorsäure eingestellt werden kann. Unter den bevorzugten Bedingungen reicht eine Umsetzungszeit von etwa 4 bis 8 Stunden aus Bei niedrigeren Temperaturen sind längere Reaktionszeiten erforderlich, während höhere Temperaturen eine Zersetzung des Produktes verursachen können. Die 7-r.i-Thierylacetamidocephalosporansäure sollte ii. Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet werden, wie z. B. in Form des Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes.. Das Pyridin muß in mindestens äquimolarem Mengenverhältnis und sollte vorzugsweise in einem Überschuß von 10 bis 100% oder mehr (wie z. B. in einem Überschuß von etwa 30%) verwendet werden, um eine maximale Umwandlung des Ausgangsmaterials zu erzielen. Das überschüssige Pyridin kann leicht zur erneuten Verwendung zurückgenommen werden.

Das erhaltene Reaktionsgemisch läßt sich in be quemer Weise aufarbeiten, indem es mit mehreren Volumina Wasser verdünnt und das wäßrige Reaktionsgemisch mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, gewaschen wird, um unumgesetztes Pyridin zu entfernen. Spuren von Chloroform werden in bequemer Weise au„ dem gewaschenen wäßrigen Reaktionsgemisch entfernt, indem im Vakuum eingeengt wird. Das wäßrige Gemisch wird gerührt, auf etwa 0⁰C abgekühlt und mit verdünnter wäßriger Säure angesäuert, wodurch eine Abscheidung des 7 -«- Thienylacetamido - 3 - pyridinomethy 1 - 3 - cephem-4-carbonsäurehydrothiocyanats und eine Abtrennung der Verbindung in Form des Thiocyanatsalzes von dem überschüssigen Thiocyanat, unumgesetzten Ausgangsmaterialien, unerwünschten Nebenprodukten und anderen Verunreinigungen bewirkt wird.

Die Identifizierung des Thiocyansäure-Additionssalzes erfolgt auf Grund der physikalischen uod che-

mischen Eigenschaften der Verbindung, wie es in dem Beispiel erläutert wird, sowie mit Hilfe der Eieaaeniaranalyse.

Eine Lösung von 200 g Natriuin-7-^-thienylacetamidocephalosporanat, 908 g Kaliumthiocyanat und

ίο 50 ecm Pyridin in 200 ecm Wasser wurde mit 10 ecm 85%iger sirupöser Phosphorsäure auf pH 6,5 eingestellt und 5 Stunden unter Rühren auf 60⁰C erhitzt Das Reaktionsproduktgemisch wurde gekühlt und mit destilliertem Wasser auf 4 Liter verdünnt. Es wurde 5mal mit 200-ccm-Anteilen Chloroform gewaschen und die Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde zur Entfernung verbliebener Spuren von Chloroform im Vakuum etwas eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde gerührt, auf etwa O⁰C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe 6-n-wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei etwa 0~C gehalten und sodann durch einen Sinterglastrichter filtriert. Das kristallint Material wurde

gut mn Wasser gewaschen und etwa 15 Stunden im Vakuum bei 40° C getrocknet Das auf diese Weise erhaltene Produkt wog 163 g (75% der Theorie) und wurde als 7-α-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrothiocyanat identifiziert.

Analysendaten
Berechnet ..

gefunden ...

C 50,61, H 3,82, N 11,81.
S 20,27, SCN' 12,3;

C 50,87, H 4,10, N11.4Z
S 19,82, SCN" 12,9.

Das Hydro thiocyanatsalz zeigte .Infrarotabsorptionsspektren und kernmagnetische Resonanzspek-

tren. die sich mit der erwarteten Struktur im Einklang befanden. Es hatte ein scheinbares Molekulargewicht von 488, bestimmt durch Titration in Dimethylformamid-Wasser = 2:1, und tine pK_a-Wert von 3,4. Sein in Wasser bestimmtes Ultraviolettabsorptions-Spektrum hatte Maxima bei 236 und 255 ηΐμ mit molaren Extinktionskosmzienten von 15900 bzw. 14 300.

20 g 7 -«- Thienylacetamido - 3 - pyridinomethy 1 - 3-cephem-4-carbonsäurehydrothiocyanat wurden in An-

teilen zu 10 ecm eines Gemisches aus Wasser und Acetonitril (50:50) unter Rühren gegeben. Die Auflösung war nahezu sofort vollständig. Es wurde sodann ausreichend Triäthylamin zugegeben, um das Gemisch auf etwa pH 6 einzustellen, und das etwas viskose Gemisch wurde zur Entfernung etwa vorhandener fester Verunreinigungen filtriert. Zu dem Filtrat, das ein Volumen von etwa 25 ecm hatte, wurden etwa 6 Volumina Methanol gegeben. Das auf diese Weise abgeschiedene feste Produkt wurde abfiltriert

und getrocknet. Es wog 14,7 g (86% der Theorie) und wurde als 7-(x-Thienylacetamido-3-pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure identifiziert.

Claims

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Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von

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acetamίdo3pyridinomy

säure durch Umsetzen von ^--T cephalosporansäure mit Pyr.din ' Medium in Gegenwart von ™'^>;«^ dadurch aekennzeichnet, daß man Umsetzung mit mindestens 2 Mol1 ernes,was*J-löslichen Thiocyanatsalzes pro Mol 7-u-lnienyi acelamidocephalosporansäure durchführt, nach α 1 Jnwetzung das Reaktionsgemisch mit ver- ^"nnipr wäßriger Säure ansäuert, das ausgefallene gSSSitab der 7-^ienylacetamido-"^ynyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsaure^b-Vn an sich bekannter Weise das Hydro-Svanätsidz in einem wäßrigen Medium mit eS C behandelt und 7-,,-Thienylacetamido-3 pyridinomethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure isoliert.