DE1118208B

DE1118208B - Verfahren zur Herstellung von N, N'-Alkylen-1, 1'-alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-haogeniden)

Info

Publication number: DE1118208B
Application number: DEST15282A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Carl Stark
Original assignee: HANS CARL STARK DR
Current assignee: HANS CARL STARK DR
Priority date: 1959-06-26
Filing date: 1959-06-26
Publication date: 1961-11-30
Also published as: SE307579B; CH394201A; BE589508A

Description

Verfahren zur Herstellung von N4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-halogeniden) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-halogeniden) der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 4 bis 12Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, n eine ganze Zahl von 4 bis 12 und X° ein Halogenion, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromion, bedeutet.
Diese neuen, makrocyclischen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein N4,N4'-Alkylen-bis-(4-aminochinaldin) der allgemeinen Formel wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem oc,o)-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - (C H2)" - X, worin X ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder b) ein 1,1'-Alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-halogenid) der allgemeinen Formel mit einem ca,W-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - R - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer geringen Menge Natriumjodid durchgeführt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen ein überraschend breites Wirkungsspektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie gegenüber allen wichtigen pathogenen Pilzen. Neben diesen hervorragenden Eigenschaften zeichnen sich die Verbindungen durch eine außerordentlich niedrige Toxizität aus.
Der bakteriologische Vergleich der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit den aus der britischen Patentschrift 745 956 bekannten 1,1'-Alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-halogeniden) zeigt die Überlegenheit der neuen Substanzen. So ist das erfindungsgemäß erhältliche 1,1'-Tetramethylen-N4, N4'-tetramethylen-N4,N4'-diäthyl-bis-(4-aminochinaldinium jodid) gegenüber Staphylococcus aureus und Candida zehnfach und gegenüber Streptococcus haemolyticus zwanzigfach wirksamer als das bekannte 1,1'-Tetramethylen-bis-(4-aminochinaldinium-jodid). _ Ferner ist das N4,N4'-Dodecamethylen-l,l'-dodecamethylen-bis-(4-aminochinaldinium jodid) gegenüber Staphylococcus aureus achtmal und gegenüber Coli doppelt so wirksam wie das bekannte 1,1'-Dodecamethylen-bis-(4-aminochinaldinium jodid).
Beispiel 1 4,99 g 1,1'-Dekamethylen-bis-(4-aminochinaldinium-chlorid), in 30 ml Dimethylformamid gelöst, werden vorsichtig unter dauerndem Rühren und bei einer Temperatur von 20 bis 25' C mit 3,0 g 1,10-Dibromdekan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 3 Stunden auf 60° C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das N4,N4'-Dekamethylen- 1,1'-dekamethylen-bis-(4-aminochinaldinium-bromid) in gelblichbraunen Kristallen aus. Die Kristalle werden abgesaugt und wiederholt mit Äther gewaschen und anschließend im Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,3 g. Beim Erhitzen der Kristalle tritt etwa ab 75° C Zersetzung unter starkem Aufschäumen und Entwicklung von basisch reagierenden, flüchtigen Stoffen ein, wobei der Beginn der Zersetzung stark abhängig von der Erhitzungsgeschwindigkeit ist.
Beispiel 2 4,3 g N4,N4'-Tetramethylen-bis-(4-äthylaminochinaldin) und 1,3 g 1,4-Dijodbutan werden in 80 ml Butanol 15 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Bereits nach wenigen Stunden scheidet sich ein Niederschlag ab, der sich nach Beendigung der Reaktion beim Abkühlen vermehrt. Man trennt das Lösungsmittel ab und verrührt die kristalline Substanz wiederholt mit Äther. Dann wird das gelbbraune, feinkristalline N4,N4'-Tetramethylen-1,1'-tetramethylen-bis- 4-äthylaminochinaldinium jodid) dreimal mit Methanol ausgekocht und anschließend im Vakuumexsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,5g. Beim Erhitzen der Substanz tritt oberhalb 70° C Zersetzung unter Aufschäumen ein, wobei der Beginn sehr stark abhängig von der Erhitzungsgeschwindigkeit ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N4,N4'-Tetramethylen-bis-(4-äthylaminochinaldin) wird folgendermaßen hergestellt: 3,9 g 4-Äthylamino-chinaldin-lithium werden in 100 ml Xylol aufgeschwemmt, mit 2,3 g 1,4-Dijodbutan versetzt und die Mischung 50 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und verrührt mit 300 ml Äther. Der kristalline Niederschlag wird scharf abgesaugt und mit Äther ausgewaschen. Dann löst man die Substanz in siedendem Methanol und versetzt in der Hitze mit konzentrierter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion. Beim Abkühlen scheidet sich das N4,N4'-Tetramethylen-bis-(4-äthylaminochinaldin) aus. Man trennt den Festkörper #..)m Lösungsmittelab,wäschtzunächstmitwenigMetha.ol, dann mit Wasser bis zur Halogenfreiheit und schließlich mit Aceton und etwas Äther. Danach wird die Substanz im Vakuumtrockenschrank bei 60 bis 70° C getrocknet. F. 135 bis 136° C.
Für das Verfahren zur Herstellung von N4,N4'-Tetramethylen-bis-(4-äthylaminochinaldin) wird kein Schutz beansprucht.
Beispiel 3 5,3 g 1,1'-Dodecamethylen-bis-(4-aminochinaldiniumchlorid) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 8,5g 1,12-Dijoddodecan sowie 1,0g Natriumjodid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 120 bis 130°C unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich ein feinkristalliner Niederschlag ab, den man von den flüssigen Anteilen trennt. Das N4,N4'-Dodecamethylen- l, l'-dodecamethylen-bis-(4-aminochinaldinium jodid) wird nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol als cremefarbenes, feinkristallines Pulver erhalten. Die Ausbeute betrug 1,8 g. Erhitzt man die Substanz, so tritt etwa bei 85°C Beginn der Zersetzung unter Aufschäumen ein, was stark abhängig von der Erhitzungsgeschwindigkeit ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. VerfahrenzurHerstellungvonN4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylen-bis-(4-aminochinaldinium-halogeniden) der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylen rest mit 4 bis 12 Kohlenstoiiatomen in gerade: Kette, R' ein Wasserstoffatom oder einen niedriges Alkylrest, n eine ganze Zahl. von 4 bis 12 und X»3 eis Halogenion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dal man in an sich bekannter Weise entweder a) einN4,N4'-Alkylen-bis-(4-aminochinaldin) de: allgemeinen Formel wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem a,co-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - (C H2). -X, worin X ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder b) einl,l'-Alkylen-bis-(4-aminochinaldiniumhalogenid) der allgemeinen Formel mit einem oc,co-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - R - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer geringen Menge Natriumjodid durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften Britische Patentschrift Nr. 745 956.