JPH04217912A - 水難溶性薬物の医薬組成物 - Google Patents

水難溶性薬物の医薬組成物

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JPH04217912A
JPH04217912A JP3083315A JP8331591A JPH04217912A JP H04217912 A JPH04217912 A JP H04217912A JP 3083315 A JP3083315 A JP 3083315A JP 8331591 A JP8331591 A JP 8331591A JP H04217912 A JPH04217912 A JP H04217912A
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近藤　伸夫
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和正 横山
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物の経口投
与用医薬組成物に関する。本発明によって提供される経
口投与用医薬組成物は、水難溶性薬物の吸収性及び安定
性を高める点に特徴を有する。 【０００２】 【従来技術・発明が解決しようとする課題】水難溶性薬
物、特にジヒドロピリジン誘導体、リポキシゲナーゼ阻
害剤は吸収性に乏しいため、臨床用製剤設計として吸収
性の良好な製剤の処方の開発が望まれている。従って、
吸収を高める方法として吸収促進剤等の添加や剤型自体
の工夫等が必要であり、一般的に結晶の微粉化、非晶化
、界面活性剤の添加、シクロデキストリン包接化、乳剤
化、ポリエチレングリコール及び植物油への溶解等の手
段を施して製剤化している。しかしながら、いずれも吸
収が充分ではない。 【０００３】また、ジヒドロピリジン誘導体等は、特に
光に対して不安定であり、遮光性製剤、着色製剤とした
上で、さらに遮光性容器に保存している。 【０００４】上記問題を解決すべく、本発明の目的は、
水難溶性薬物の経口投与による吸収性が改善された組成
物を提供すること、またもう一つの目的としては、ジヒ
ドロピリジン誘導体のように不安定な薬物に対しても、
当該薬物が安定化された組成物を提供することにある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、水難溶性
薬物を効果的に吸収する経口投与用医薬組成物について
鋭意研究を重ねた結果、水難溶性薬物に不飽和脂肪酸モ
ノグリセリド及び／又はポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルを配合して得られる非ミセル型組成物、
及びこれらを多孔性無機物質に吸着させてなる組成物と
した場合、経口投与時に優れた生物学的利用率（ＢＡ＝
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）及び安定性が得られ
、経口投与用医薬組成物として好適であることを見出し
た。 【０００６】本発明は上記の如き知見にもとづいて完成
されたものであり、不飽和脂肪酸モノグリセリド及び／
又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに水
難溶性薬物を溶解して得られる非ミセル型経口投与用医
薬組成物ならびに該組成物を医薬上許容される多孔性無
機物質に吸着させてなる経口投与用医薬組成物に関する
。 【０００７】本発明に関して、水難溶性薬物は、水に対
する溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下で、薬理学的に活性
を有するものである。好適には、経口投与によって吸収
されにくい、具体的には薬物を乳鉢で２００メッシュ（
７５μｍ）以下に粉砕後、０．５％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム塩水溶液に懸濁したものを投与した
場合、ＢＡ（％）が１０以下、好ましくは５以下、より
好ましくは３以下のものであり、不飽和脂肪酸モノグリ
セリド及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルに対し溶解度の高い薬物、例えばジヒドロピリジン誘
導体、カフェー酸誘導体、芳香族不飽和ケトン化合物及
び置換スチレン誘導体等のリポキシゲナーゼ阻害剤など
である。 【０００８】ジヒドロピリジン誘導体としては、好まし
くは下記一般式（１）で表わされる化合物が例示される
。一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は同一または異なっ
てアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキル
を、Ｒ４及びＲ５　は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホ
ニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アル
コキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ４
　及びＲ５　は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレ
ンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを
、Ｂは−Ｎ（Ｒ６　）２　または一般式 【化２】 （上記式中、Ｒ６　およびＲ７　はそれぞれ水素原子、
アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまた
はピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、ｎは
０〜２の整数をそれぞれ示す）で表わされる基を示す。 〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩（特開昭６３─２２５３５６号公報）。 【０００９】Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　で示されるア
ルキルは炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、とり
わけ炭素数１〜４のものが好ましい。これらアルキルの
末端に更に炭素数３〜６の低級シクロアルキルを有して
もよい。シクロアルキルとしては炭素数３〜６の低級シ
クロアルキルが好ましい。アルコキシアルキルとしては
炭素数の合計が３〜７のものが好ましい。 【００１０】Ｒ４　およびＲ５　で示される置換基は、
ジヒドロピリジン環との結合位置に対して２位又は／及
び３位であるものが好ましい。Ｒ４　およびＲ５　にお
けるハロゲンとしては、とりわけフッ素原子または塩素
原子が好ましい。アルキルおよびシクロアルキルとして
は前記Ｒ１　〜Ｒ３　として例示したものが好ましい。 アルコキシ及びアルキルチオとしては、それぞれ炭素数
１〜３の低級アルキルを有するものが好ましい。アルコ
キシカルボニルとしては炭素数２〜４のものが挙げられ
る。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様である。ハロ
ゲン化アルキルおよびハロゲン化アルコキシは、その一
部の水素原子がハロゲン化されたものであっても、全部
の水素原子がハロゲン化されたものであってもよい。ア
ルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルにおける
アルキルとしては、前記Ｒ１〜Ｒ３　で例示したものが
挙げられる。Ｒ４　およびＲ５　としてはシアノ、ハロ
ゲン化アルキル（特に、トリフルオロメチル）が好まし
い。 【００１１】Ｒ６　およびＲ７　で示されるアルキル、
シクロアルキルとしては、前記Ｒ１　〜Ｒ３　で例示し
たものが挙げられる。アラルキルとしてはフェニルＣ１
−３　アルキルが挙げられ、アリールとしてはフェニル
およびナフチルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位
置に同一または異なる置換基を有していてもよい。これ
ら芳香環上の置換基の例としては、例えば前記Ｒ４　お
よびＲ５　として例示したものが挙げられる。ピリジル
としては２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジ
ルが挙げられ、これらは前記Ｒ４　およびＲ５として例
示した置換基を有していてもよい。 【００１２】Ａで示されるアルキレンとしては、炭素数
２〜４の直鎖または分岐状のいずれでもよい。 【００１３】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ６およびＲ７　で例示したものが挙げら
れ、同様の置換基を有していてもよい。 【００１４】ジヒドロピリジンの４位置換基である【化
３】 で表わされる環としては、Ｘがビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ
−）である場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらは
その任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合してい
てもよい。置換基Ｒ４　、Ｒ５　はジヒドロピリジンの
４位に結合する炭素原子に対して好ましくはオルト位又
は／及びメタ位で置換している。 【００１５】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル
　　メチル　　２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩 【００１６】２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル　　メチル　　２，６−ジメチル−４−（２−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩
【００１７】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル　　メチル　　２，６−ジメチル−４−（４−シア
ノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩【００１８
】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エチル　　メ
チル　　２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩【００１
９】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェ
ニル〕エチル　　メチル　　２，６−ジメチル−４−（
４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩 【００２０】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル　　メチル　　２，６−ジメチル
−４−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
およびその１フマール酸塩 【００２１】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル　　メチル　　２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩
【００２２】リポキシゲナーゼ阻害剤としては次の■〜
■の化合物が例示される。■　　一般式（２）【化４】 （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数３〜１０のアルキルを示す）で表されるカフェー酸誘
導体（特開昭６０−２４８６４５号公報）。 【００２３】置換基としてのハロゲン原子としては塩素
原子が特に好ましい。ハロゲンで置換されたアルキルと
しては例えば、次のものが例示される。 −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２　）　３　−ＣＨ２　Ｃｌ、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−（ＣＨ２　）　３　−ＣＨＣｌ２　、−ＣＯ−
Ｏ−（ＣＨ２　）　２　−ＣＨ（ＣＨ３　）ＣＨ２　Ｃ
ｌ、 −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２　）　２　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｃｌ
）２　【００２４】かかる化合物としては、次の如きも
のが例示される。 カフェー酸プロピルエステル カフェー酸ブチルエステル カフェー酸ペンチルエステル 【００２５】■　　一般式（３） 【化５】 〔式中、Ｒ８　及びＲ９　は水素原子、炭素数１〜４の
アルコキシ基又は水酸基を、Ｘは式 −Ｏ−ＣＨ２　−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＮＨ−ＣＨ２　−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ＝ＣＨ−、または、 −ＮＨ−（ＣＨ２　）　ｎ　−（ｎ＝１〜４）で示され
る基を表す。〕で表されるカフェー酸誘導体（特開昭６
０−２４８６４１号公報）。 【００２６】Ｒ８　およびＲ９　が水酸基である場合は
、その置換位置はｍ位とｐ位であることが好ましい。 【００２７】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸−３，４−ジヒドロ−シンナミルエステルカ
フェー酸ベンジルアミド 【００２８】■　　一般式（４） 【化６】 （式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水酸基または炭
素数１〜４のアルコキシ基を示し、ｎは６〜１４の整数
を示す）で表されるカフェー酸誘導体（特開昭６１−１
０５４３号公報）。 【００２９】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸ヘキシルアミド カフェー酸オクチルアミド カフェー酸デシルアミド ３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチルアミド【００３０
】■　　一般式（５） 【化７】 〔式中、Ｒ’は水酸基、水素原子または低級アルコキシ
基、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）で置換されて
いてもよいフェニルを、ｍは０〜７の整数を、ただし、
Ｒ’が水素原子の場合は、ｍは１〜７（好ましくは３〜
７）の整数を、ｎは２または３を、Ｘ’は互いに隣り合
う水酸基または低級アルコキシ基を示す。〕で表される
芳香族不飽和ケトン化合物（特開昭６１−１２６４２号
公報）。 【００３１】ｍはＲ’が置換されていてもよいフェニル
である場合には０〜３の整数であることが好ましい。 【００３２】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソ−１−オクテン １，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−
３−オキソ−１−ペンテン １−（３’，４’−ビステトラヒドロピラニロキシフェ
ニル）−６−（３”，４”−ジメトキシフェニル）−３
−オキソ−１−ヘキセン 【００３３】■　　一般式（６） 【化８】 〔式中、Ｒ”は水素原子または一般式 【化９】 （式中、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素原子、水酸基
、炭素数１〜４の低級アルコキシ基またはハロゲン原子
（好ましくは塩素原子）を示す。）で示される基を、ｍ
はＲ”が水素原子の場合は１〜８（好ましくは３〜７）
の整数を、Ｒ”が一般式 【化１０】 （式中、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素原子、水酸基
、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。）で示
される基の場合は０〜５（好ましくは１〜３）の整数を
示す。ｎは２または３を、Ｘ”はそれぞれ互いに隣り合
う水酸基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示す
。〕で表される置換スチレン誘導体（特開昭６１−４４
８３６号公報）。 【００３４】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘキ
セン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプ
テン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−オク
テン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４−フェ
ニル−１−ブテン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４−（３
”，４”−ジメトキシフェニル）−１−ブテン【００３
５】■　　一般式（７） 【化１１】 〔式中、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｄ、【化１２】 【化１３】 −ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−アルキ
ル、水酸基またはアルコキシカルボニルで置換されても
よい炭素数３以上のアルキル基、カルボキシル基で置換
されていてもよいアルキルカルボニル基または−ＣＯ−
ＮＨ−Ｊを示し、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及び
Ｒ１８はそれぞれ水素原子、水酸基、単結合または二重
結合よりなる炭素数３以下の脂肪族炭化水素残基（但し
、水酸基で置換されていてもよい）、カルボキシルアル
キル、または低級アルコキシを示し、Ｒ１５とＲ１６は
結合してベンゼン環Ｘと共にナフチル基を形成してもよ
い（但し、当該ナフチル基は水酸基、及びアルコキシ基
から選ばれる基で置換されている）；上記におけるＤは
アルキル基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換
されていてもよいフェニル基、複素環−アルキル基、ま
たはアラルキル基（但し、アラルキル基のアルキレン部
分は水酸基で置換されている）を、Ｅはアルキル基また
はアルキルカルボニル基を、Ｇは水酸基、カルボキシル
基またはアミノ基（但し、モノまたはジアルキル置換さ
れていてもよい）で置換されたアルキル基またはカルボ
キシル基で置換されたフェニル基を、Ｊはハロゲンで置
換されていてもよい 【化１４】 またはカルボキシフェニルを、Ｚはハロゲン原子を示す
；但しＹが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−アルキルの場合はＲ１
４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８のいずれかはカ
ルボキシアルキル基、単結合または二重結合よりなる炭
素数３以下の脂肪族炭化水素残基（水酸基を置換してい
てもよい）を示すか、またはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、
Ｒ１７及びＲ１８のいずれかの２個が水酸基であり、当
該２個の水酸基は互いに隣接していない；Ｙが−ＣＨ＝
ＣＨ−アルキルの場合はＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１
７及びＲ１８のいずれかは水酸基で置換されたアルキル
基である〕で表される芳香族化合物またはその薬理学的
に許容される塩（特開昭６３−１１５８３４号公報）。 【００３６】Ｄで示される複素環−アルキルの複素環は
、ヘテロ原子として１〜２個の窒素、酸素または硫黄原
子を含み、５〜６員の単環の複素環が好ましい。複素環
はその環に置換基を有してもよく、かかる置換基として
は水酸基、オキソ、ハロゲン等が挙げられる。 【００３７】Ｄで示されるアラルキル基のアルキル部分
は炭素数１〜３のものが好ましく、そのアルキル部分に
は１個の水酸基がそのアリール基に結合する炭素原子に
置換されているものが好ましい。 【００３８】Ｊで示されるハロゲンで置換されていても
よい 【化１５】 におけるアラルキル基のアリール部分としてはフェニル
、（水酸基、ハロゲン等で置換された）置換フェニルが
、アルキル部分としては炭素数１〜３のものが好ましい
。当該アルキル部分はフェニル基が置換されていてもよ
い。アルキレン部分としては、好ましくは２〜３のもの
が例示される。 【００３９】Ｙで示される−ＣＨ＝ＣＨ−アルキルにお
けるアルキル部分としては、好ましくは炭素数４〜６の
ものが例示される。 【００４０】Ｙで示される−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−アルキ
ルにおけるアルキル部分としては、好ましくは炭素数４
〜６のものが例示される。 【００４１】Ｙで示される水酸基またはアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル
基におけるアルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜５のものが好ましく、また炭素数３以上のアルキル基
としては、好ましくは炭素数３〜８であり、水酸基の置
換位置はＸ環に隣接する炭素原子であることが好ましく
、またアルコキシカルボニルは炭素数３以上のアルキル
基の末端炭素原子であることが好ましい。また当該炭素
数３以上のアルキル基は直鎖状であることが望ましい。 【００４２】Ｙで示されるカルボキシル基で置換されて
いてもよいアルキルカルボニル基について、アルキルカ
ルボニル基におけるアルキル部分としては１〜４のもの
、特に直鎖状のものが好ましい。 【００４３】Ｒ１４〜Ｒ１８で示される単結合または二
重結合よりなる炭素数３以下の脂肪族炭化水素残基（但
し、水酸基で置換されていてもよい）としては、アルキ
ル基、アルケニル基、水酸基置換アルキル等が例示され
る。またＲ１４〜Ｒ１８で示されるカルボキシルアルキ
ル基のアルキル部分は好ましくは炭素数３以下であり、
カルボキシアルキル基としては例えば、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルが例示され
る。 Ｒ１４〜Ｒ１８で示されるアルコキシ基としては、炭素
数１〜５のものが例示される。 【００４４】Ｒ１５とＲ１６は結合してベンゼン環と共
にナフチル基を形成した場合には，置換するアルコキシ
基は炭素数は好ましくは３以下である。当該ナフチル基
における置換基はナフタレン骨格のいずれの位置に置換
されてもよいが、その２位又は／及び３位に置換される
ものが好ましい。 【００４５】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸ｐ−ｎ−ブチルアニリド カフェー酸ｍ−ｎ−オクチルアニリド カフェー酸３，４−ジメトキシアニリドカフェー酸２−
（２−ピリジル）エチルアミドカフェー酸３−モルホリ
ノプロピルアミドカフェー酸３−（２−オキソ−３−ピ
ロリジニル）プロピルアミド カフェー酸ノルエフェドリンアミド 【００４６】３，４−ジメトキシ桂皮酸ノルエフェドリ
ンアミド ３，４−ジメトキシ桂皮酸ペルフェナジンエステル【０
０４７】１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オクタ
ン−１−オール １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン−１−
オール １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン−１−オ
ール 【００４８】４−オクチルカテコール ４−ヘキシルカテコール ４−ブチルカテコール 【００４９】１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
−オクチン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクチン
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘキシン
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ブチン１
−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−デシン−３−
オン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクチン
−３−オン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１−オクテン 【００５０】８−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
６−オキソ−７−オクテン酸 【００５１】１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
８−ジメチルアミノ−１−オクテン−３−オン１−（３
，４−ジヒドロキシ−２−プロピルフェニル）−３−オ
キソ−１−オクテン １−〔５−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロキシ
フェニル〕１−オクテン−３−オン 【００５２】２，３−ジメトキシナフタレン−７−カル
ボン酸　　４−〔α−（ｐ−クロロフェニル）ベンジル
〕−１−ピペラジニルエチルアミド ２，３−ジヒドロキシナフタレン−７−カルボン酸　　
２−〔４−｛α−（ｐ−クロロフェニル）｝ベンジル〕
ピペラジニルエチルアミド ２，３−ジヒドロキシナフタレン−７−カルボン酸　　
ｏ−カルボキシフェニルアミド 【００５３】４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−
７−イル）−４−オキソ酪酸 【００５４】２，３−ジヒドロキシ−７−（１−オキソ
ブチル）ナフタレン ２，３−ジヒドロキシ−７−ブチルナフタレン【００５
５】４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−７−イル
）−酪酸エチルエステル 【００５６】１−〔２−（２−カルボキシエチル）３，
４−ジヒドロキシフェニル〕−３−オキソ−１−オクテ
ン １−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン １−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン １−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン 【００５７】３，４−ジヒドロキシ−２’−カルボキシ
カルコン ３，４−ジヒドロキシ−４’−カルボキシカルコン【０
０５８】１−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
フェニル）−１−オクテン−３−オン１−（３−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オクテン
−３−オン １−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル
）−１−オクテン−３−オン １−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル
）−１−オクテン−３−オン １−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル
）−１−ヘキセン 【００５９】Ｎ−（４’−ヒドロキシ−３’−ヒドロキ
シメチルシンナモイル）アントラニル酸【００６０】■
　　一般式（８） 【化１６】 〔式中、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ炭素数１〜４のアル
キルを、Ｒ２１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜５のアシル、アルコキシアルキル、アルキル
カルバモイルまたはリン酸残基を、Ｒ２２は一般式−Ｃ
ｍ　Ｈ２ｍ−Ｒ２３ （式中、Ｒ２３は水素原子または水酸基で置換されてい
てもよい炭素数５〜７のシクロアルキル、ｍは３〜１５
の整数を示す）で表される基、一般式 −Ｃｎ　Ｈ２ｎ−Ｒ２４ （式中、Ｒ２４は水素原子、炭素数１〜５のアシルまた
は水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキ
ル、ｎは３〜１５の整数を示す）で表される置換基また
はベンズヒドリルピペラジルアルキルを示す〕で表され
るビス−Ｓ−アルキルベンゼン誘導体（特開平１−１４
９７６４号公報）。 【００６１】アルコキシは炭素数１〜４のものであれば
特に限定されない。アルコキシアルキルにおけるアルコ
キシ部分およびアルキル部分は各々炭素数１〜４であり
、当該基としては例えばメトキシメチル等が例示される
。アルキルカルボモイルおけるアルキル部分は炭素数１
〜４であり、当該基としては例えば、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等が例
示される。 【００６２】ベンズヒドリルピペラジルアルキルにおけ
るアルキル部分は炭素数１〜４であり、当該基としては
例えば、ベンズヒドリルピペラジルメチル等が例示され
る。 【００６３】一般式（８）において、フェニル環上の各
置換基の位置関係としては置換基Ｒ１９Ｓ基、Ｒ２０Ｓ
基が相互にメタ位にあることが好ましい。 【００６４】特に、置換基Ｒ２１Ｏ基が上記他の二種の
置換基の各々にとってオルト位にあることが好ましい。 【００６５】即ち、一般式 【化１７】 （式中、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は前記と同
意義）で表わされる化合物が好ましい。 【００６６】特に好ましくは置換基Ｒ２１Ｏ基を１位と
して、Ｒ１９Ｓ基が２位、Ｒ２２基が４位、Ｒ２０Ｓ基
が６位にあることが好ましい。 【００６７】即ち、一般式 【化１８】 （式中、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は前記と同
意義）で表わされる化合物が特に好ましい。 【００６８】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 ８−｛３，５−ビス（メチルチオ）−４−ヒドロキシフ
ェニル｝オクタノール 【００６９】２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチ
ルフェノール２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチ
ルアニソール ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−イソプロピルカルバメート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−メチルカルバメート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
アセテート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
ホスフェート 【００７０】４−〔５−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ペンチル〕シクロヘキサノール 【００７１】シス−４−〔５−（３，５−ビス（メチル
チオ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕シクロヘ
キサノール 【００７２】トランス−４−〔５−（３，５−ビス（メ
チルチオ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕シク
ロヘキサノール 【００７３】２，６−ビス（メチルチオ）−４−（８−
メトキシオクチル）フェノール ２，６−ビス（メチルチオ）−４−｛８−（２−ヒドロ
キシエトキシ）オクチル）｝フェノール【００７４】３
，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキシメトキシベン
ズアルデヒド　　プロピレンアセタール【００７５】１
−｛３，５−ビス（ｓｅｃ−ブチルチオ）−４−ヒドロ
キシフェニルメチル｝−４−（１，１−ジフェニルメチ
ル）ピペラジン 【００７６】また、不飽和脂肪酸モノグリセリドは不飽
和脂肪酸とグリセリンとのモノエステルであって、不飽
和脂肪酸は好ましくは炭素数１４〜２８、より好ましく
は１６〜１８の脂肪酸であり、不飽和数（特に、二重結
合）は１または２であるものが適している。具体的には
、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レイン酸が挙げられる。また、不飽和脂肪酸は、上記炭
素数を有する不飽和脂肪酸を単独で、もしくは混合物と
して用いてもよい。 【００７７】本発明においては、上記の脂肪酸モノグリ
セリドに脂肪酸部分の炭素数が１０〜１８であるポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＯ−１０Ｍ
；日光ケミカル社製）、ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート、ポリオキエチレンソルビタンモノパ
ルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ
ート等〕を併用してもよい。 【００７８】さらに上記ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル以外の非イオン系界面活性剤を併用して
もよく、例えばポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル等が例示できる。本発明で用いられ
る非イオン系界面活性剤は、特に限定されるものではな
く、医薬用の添加剤として許容されるものであればよい
。そのＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−　Ｌｉｐｏｐ
ｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅ）は３以上、就中１０〜２０
が好ましい。 【００７９】なお、水難溶性薬物の不飽和脂肪酸モノグ
リセリド及び非イオン系界面活性剤に対する溶解度は１
０〜５００ｍｇ／ｍｌ程度である。 【００８０】また本発明において、多孔性無機物質は、
不飽和脂肪酸モノグリセリド及び／又はポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルを配合して得られる当該
非ミセル型組成物を効率よく吸着し、薬理学的に許容さ
れるものであれば、特に限定はなく、ケイ酸アルミン酸
マグネシウム、二酸化ケイ素（例えば軽質無水ケイ酸、
含水二酸化ケイ素）等が使用される。 【００８１】上記非ミセル型経口投与用医薬組成物にお
ける各種成分の配合割合は、特に限定されるものではな
く、水難溶性薬物の種類によって適宜調節される。 【００８２】例えば、不飽和脂肪酸モノグリセリド又は
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが単独に
使用される場合は、水難溶性薬物１重量部に対し、不飽
和肪酸モノグリセリド又はポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルが１〜１００重量部、好ましくは５〜
６０重量部が適当である。 【００８３】不飽和脂肪酸モノグリセリドとポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルを併用する場合は、
水難溶性薬物１重量部に対して不飽和脂肪酸モノグリセ
リド１〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１〜１
００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）から成るも
のが好ましい。 【００８４】さらにポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル以外の非イオン系界面活性剤を併用する場合
は、水難溶性薬物１重量部に対して不飽和脂肪酸モノグ
リセリド１〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量
部）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１
〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）、他の
非イオン系界面活性剤１〜１００重量部（好ましくは１
０〜５０重量部）から成るものが好ましい。 【００８５】多孔性無機物質を吸着させてなる経口投与
用医薬組成物においては、上記非ミセル型経口投与用医
薬組成物１０重量部に対して多孔性無機物質を１〜１０
０重量部、好ましくは２〜１０重量部が例示される。 【００８６】本発明の非ミセル型医薬組成物は、通常水
難溶薬物を不飽和脂肪酸モノグリセリド及び／またはポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに溶解する
ことによって調製される。当該組成物中には、さらに安
定化剤、防腐剤、増量剤等の添加剤を配合してもよい。 当該組成物は通常カプセル剤（就中、軟カプセル剤）と
して製剤化される。 【００８７】また多孔性無機物質を吸着させてなる医薬
組成物は、通常粉末状として調製され、吸着は自体既知
の方法で行われる。また必要に応じてマンニトール等の
製剤用賦形剤を加えて粉末製剤とするか、さらに常法に
よりカプセル充填あるいは製錠する。 【００８８】 【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１　ｇを不飽和脂肪
酸モノグリセリド（花王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）
６５０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型
溶液を得た。 【００８９】実施例２ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート（日光ケミカル社製「Ｔ
Ｏ−１０Ｍ」）６５０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌
し、非ミセル型溶液を得た。 【００９０】実施例３ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇを不飽和脂肪酸
モノグリセリド（花王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）と
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（日光ケミ
カル社製「ＴＯ−１０Ｍ」）の混合物（１：１）６５０
ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液を
得た。 【００９１】実施例４ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇを不飽和脂肪酸
モノグリセリド（花王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）と
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の混合物（１
：１）６５０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミ
セル型溶液を得た。 【００９２】比較例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ４００）６５０ｇに加え、４０℃に
て溶解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。 【００９３】比較例２ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩１０ｇを乳鉢で粉砕し、乳
糖１９０ｇと混合し、カプセル充填用粉末２００ｇを調
製した。 【００９４】実施例５ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇを不飽和脂肪酸
モノグリセリド（花王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）６
５０ｇに加え４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液
を得た。 かくして得られた溶液６００ｇとメタケイ酸アルミン酸
マグネシウム（富士化学産業社製「ノイシリンＵＳ２　
」）３７０ｇを攪拌造粒機にて混合した。さらにクロス
カルメロースナトリウムＡ型３０ｇを混合攪拌し、精製
水２５０ｍｌを添加して造粒した。その後、通風乾燥機
にて４０℃、１７時間乾燥し、４２〜２００ｍｅｓｈに
て篩過し、カプセル充填用細粒５５０ｇを調製した。 【００９５】実施例６ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート（日光ケミカル社製「Ｔ
Ｏ−１０Ｍ」）　６５０ｇに加え４０℃にて溶解、攪拌
し、非ミル型溶液を得た。かくして得られた溶液６００
ｇとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学産業
社製「ノイシリンＵＳ２　」）３７０ｇを攪拌造粒機に
て混合した。 さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型３０ｇを混合
攪拌し、精製水２５０ｍｌを添加して造粒した。その後
、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、４２〜２０
０ｍｅｓｈにて篩過し、カプセル充填用細粒５５０ｇを
調製した。 【００９６】実施例７ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル）
　エチル　　メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇを不飽和脂肪酸
モノグリセリド（花王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）と
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（　日光ケ
ミカル社製「ＴＯ−１０Ｍ」）　の混合物（１：１）６
５０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶
液を得た。 かくして得られた溶液６００ｇとメタケイ酸アルミン酸
マグネシウム（富士化学産業社製「ノイシリンＵＳ２　
」）３７０ｇを攪拌造粒機にて混合した。さらにクロス
カルメロースナトリウムＡ型３０ｇを混合攪拌し、精製
水２５０ｍｌを添加して造粒した。その後、通風乾燥機
にて４０℃、１７時間乾燥し、４２〜２００ｍｅｓｈに
て篩過し、カプセル充填用細粒５５０ｇを調製した。 【００９７】試験例１：経口投与による吸収性実施例１
〜７及び比較例１〜２で得られた医薬組成物の吸収性及
び安定性を表１に示した。吸収性評価は、投与前２０時
間絶食した体重約１０ｋｇのビーグル犬に本発明医薬組
成物３ｍｇ／０．１ｍｌ／ｋｇ投与し、投与後２４時間
後まで経時的に撓側皮静脈より採血した。得られた血液
は、プラズマを遠心分離し、アセトニトリルで除蛋白後
、逆相系カラム（ＯＤＳ（Ｃ１８）、４μｍ、３．９φ
×１５０ｍｍ、日本Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いた高速液
体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）より定量し、血中濃度
よりＢＡ％を得た。 【００９８】 【表１】 【００９９】試験例２：本医薬組成物の安定性実施例５
〜７で調製した医薬組成物につき、安定性を調べるため
６０℃での保存試験を行った。４週間後の類縁物質含量
と外観を表２に示した。 【０１００】 【表２】 【０１０１】 【発明の効果】本発明の経口用医薬組成物は、試験例１
に示すように、ジヒドロピリジンの吸収性が顕著に改善
されており、また試験例２に示したとおり、粉末状での
安定性も良好である。 【０１０２】本発明の経口用医薬組成物を用いることに
より、ジヒドロピリジンの投与量の軽減が可能となり、
服用時の患者の苦痛の軽減、副作用の軽減がはかられる
。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　水難溶性薬物を不飽和脂肪酸モノグリ
    セリド及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
    エステルに溶解させてなる非ミセル型経口投与用医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】　　請求項１記載の組成物を医薬上許容さ
    れる多孔性無機物質に吸着させてなる経口投与用医薬組
    成物。
JP03083315A 1990-03-23 1991-03-22 水難溶性薬物の医薬組成物 Expired - Fee Related JP3125319B2 (ja)

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