JPH0616537A - 水難溶性薬物の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 水難溶性薬物を飽和脂肪酸モノグリセリドに
溶解させてなるか、または飽和脂肪酸モノグリセリドお
よびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに溶
解させてなる非ミセル型経口投与用医薬組成物。 【効果】 水難溶性薬物の経口投与による吸収性が改善
された、またジヒドロピリジン誘導体のように不安定な
薬物に対しても、当該薬物が安定化された組成物を提供
することがてきるという効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物の経口投
与用医薬組成物に関する。本発明によって提供される経
口投与用医薬組成物は、水難溶性薬物の吸収性及び安定
性を高める点に特徴を有する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】水難溶性薬
物、特にジヒドロピリジン誘導体、リポキシゲナーゼ阻
害剤は吸収性に乏しいため、臨床用製剤設計として吸収
性の良好な製剤の処方の開発が望まれている。従って、
吸収を高める方法として吸収促進剤等の添加や剤型自体
の工夫等が必要であり、一般的に結晶の微粉化、非晶
化、界面活性剤の添加、シクロデキストリン包接化、乳
剤化、ポリエチレングリコール及び植物油への溶解等の
手段を施して製剤化している。しかしながら、いずれも
吸収が充分ではない。

【０００３】また、ジヒドロピリジン誘導体等は、特に
光に対して不安定であり、遮光性製剤、着色製剤とした
上で、さらに遮光性容器に保存している。

【０００４】上記問題を解決すべく、本発明の目的は、
水難溶性薬物の経口投与による吸収性が改善された組成
物を提供すること、またもう一つの目的としては、ジヒ
ドロピリジン誘導体のように不安定な薬物に対しても、
当該薬物が安定化された組成物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、水難溶性
薬物を効果的に吸収する経口投与用医薬組成物について
鋭意研究を重ねた結果、水難溶性薬物に飽和脂肪酸モノ
グリセリド、または飽和脂肪酸モノグリセリドとポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、を配合して得
られる非ミセル型組成物、及びこれらを多孔性無機物質
に吸着させてなる組成物とした場合、経口投与時に優れ
た生物学的利用率（ＢＡ＝Bioavailability)および安定
性が得られ、経口投与用医薬組成物として好適であるこ
とを見出した。

【０００６】本発明は上記の如き知見にもとづいて完成
されたものであり、水難溶性薬物を飽和脂肪酸モノグリ
セリドに溶解させてなるか、または飽和脂肪酸モノグリ
セリドおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルに溶解させてなる非ミセル型経口投与用医薬組成物
ならびに当該組成物を医薬上許容される多孔性無機物質
に吸着させてなる経口投与用医薬組成物に関する。

【０００７】本発明に関して、水難溶性薬物は、水に対
する溶解度が0.１mg／ml以下で、薬理学的に活性を有す
るものである。好適には、経口投与によって吸収されに
くい、具体的には薬物を乳鉢で２００メッシュ（７５μ
ｍ）以下に粉砕後、0.５％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム塩水溶液に懸濁したものを投与した場合、Ｂ
Ａ（％）が１０以下、好ましくは５以下、より好ましく
は３以下のものであり、飽和脂肪酸モノグリセリドおよ
びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに対し
溶解度の高い薬物、例えばジヒドロピリジン誘導体、カ
フェー酸誘導体、芳香族不飽和ケトン化合物及び置換ス
チレン誘導体等のリポキシゲナーゼ阻害剤などである。

【０００８】ジヒドロピリジン誘導体としては、例えば
特開昭６３−１０７９７５号、同６３−１１２５６０
号、同６３−２２５３５６号、特開平１−２３８５６９
号、同２−１８０８６７号、同４−６６５７０号等に開
示されているものが挙げられるが、好ましくは下記一般
式（１）で表わされる化合物が例示される。 一般式（１）：

【０００９】

【化１】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は同一または
異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシア
ルキルを、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一または異なって水素原
子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキル
スルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィ
ニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビ
ニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレ
ンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ⁶ ）₂ または一般式

【００１１】

【化２】

【００１２】（Ｒ⁶ および、上記式中のＲ⁷ はそれぞれ
水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ア
リールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジ
ルを、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す）で表わされる
基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩（特開昭６３─２２５３５６号）。

【００１３】一般式（１）において、Ｒ¹ 、Ｒ² および
Ｒ³ で示されるアルキルは炭素数１〜６の低級アルキル
が好ましく、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。
これらアルキルの末端に更に炭素数３〜６の低級シクロ
アルキルを有してもよい。シクロアルキルとしては炭素
数３〜６の低級シクロアルキルが好ましい。アルコキシ
アルキルとしては炭素数の合計が３〜７のものが好まし
い。

【００１４】一般式（１）において、Ｒ⁴ およびＲ⁵ で
示される置換基は、ジヒドロピリジン環との結合位置に
対して２位又は／及び３位であるものが好ましい。Ｒ⁴
およびＲ⁵ におけるハロゲンとしては、とりわけフッ素
原子または塩素原子が好ましい。アルキルおよびシクロ
アルキルとしては前記Ｒ¹ 〜Ｒ³ として例示したものが
好ましい。アルコキシ及びアルキルチオとしては、それ
ぞれ炭素数１〜３の低級アルキルを有するものが好まし
い。アルコキシカルボニルとしては炭素数２〜４のもの
が挙げられる。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様で
ある。ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルコキシ
は、その一部の水素原子がハロゲン化されたものであっ
ても、全部の水素原子がハロゲン化されたものであって
もよい。アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニ
ルにおけるアルキルとしては、前記Ｒ¹ 〜Ｒ³ で例示し
たものが挙げられる。Ｒ⁴ およびＲ⁵ としてはシアノ、
ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオロメチル）が好
ましい。

【００１５】Ｒ⁶ およびＲ⁷ で示されるアルキル、シク
ロアルキルとしては、前記Ｒ¹ 〜Ｒ ³ で例示したものが
挙げられる。アラルキルとしてはフェニルＣ_1-3 アルキ
ルが挙げられ、アリールとしてはフェニルおよびナフチ
ルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一また
は異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上の
置換基の例としては、例えば前記Ｒ⁴ およびＲ⁵ として
例示したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられ、こ
れらは前記Ｒ⁴ およびＲ⁵ として例示した置換基を有し
ていてもよい。

【００１６】Ａで示されるアルキレンとしては、炭素数
２〜４の直鎖または分岐状のいずれでもよい。

【００１７】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ⁶ およびＲ⁷ で例示したものが挙げら
れ、同様の置換基を有していてもよい。

【００１８】ジヒドロピリジンの４位置換基であり、一
般式：

【００１９】

【化３】

【００２０】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（−ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を示し、ア
ゾメチン（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意
味し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４
位と結合していてもよい。置換基Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はジヒドロ
ピリジンの４位に結合する炭素原子に対して好ましくは
オルト位又は／及びメタ位で置換している。

【００２１】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 ２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートおよびその１塩酸塩

【００２２】２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩

【００２３】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩

【００２４】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩

【００２５】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸
塩

【００２６】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよ
びその１フマール酸塩

【００２７】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１塩酸塩

【００２８】また、リポキシゲナーゼ阻害剤としては次
の〜の化合物が例示される。 一般式（２）：

【００２９】

【化４】

【００３０】（式中、Ｒはハロゲン原子で置換されてい
てもよい炭素数３〜１０のアルキルを示す）で表される
カフェー酸誘導体（特開昭６０−２４８６４５号）。

【００３１】置換基としてのハロゲン原子としては塩素
原子が特に好ましい。ハロゲンで置換されたアルキルと
しては例えば、次のものが例示される。−ＣＯ−Ｏ−
（ＣＨ₂ ) ₃ −ＣＨ₂ Ｃｌ、−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂ ) ₃
−ＣＨＣｌ₂ 、−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂ ) ₂ −ＣＨ（ＣＨ
₃ ）ＣＨ₂ Ｃｌ、−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂ ) ₂ −ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ）₂

【００３２】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸プロピルエステル カフェー酸ブチルエステル カフェー酸ペンチルエステル

【００３３】 一般式（３）：

【００３４】

【化５】

【００３５】〔式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は水素原子、炭素数
１〜４のアルコキシ基又は水酸基を、Ｘは式： −Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝
ＣＨ−、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−、または、−
ＮＨ−（ＣＨ₂ ) _n −（ｎ＝１〜４）で示される基を表
す。〕で表されるカフェー酸誘導体（特開昭６０−２４
８６４１号）。

【００３６】一般式（３）においてＲ⁸ およびＲ⁹ が水
酸基である場合は、その置換位置はｍ位とｐ位であるこ
とが好ましい。

【００３７】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸−３，４−ジヒドロ−シンナミルエステル カフェー酸ベンジルアミド

【００３８】 一般式（４）：

【００３９】

【化６】

【００４０】（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ水酸基
または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、ｎは６〜１
４の整数を示す）で表されるカフェー酸誘導体（特開昭
６１−１０５４３号）。

【００４１】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸ヘキシルアミド カフェー酸オクチルアミド カフェー酸デシルアミド ３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチルアミド

【００４２】 一般式（５）：

【００４３】

【化７】

【００４４】〔式中、Ｒ’は水酸基、水素原子または低
級アルコキシ基、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）
で置換されていてもよいフェニルを、ｍは０〜７の整数
を、ただし、Ｒ’が水素原子の場合は、ｍは１〜７（好
ましくは３〜７）の整数を、ｎは２または３を、Ｘ’は
互いに隣り合う水酸基または低級アルコキシ基を示す〕
で表される芳香族不飽和ケトン化合物（特開昭６１−１
２６４２号）。

【００４５】Ｒ’が置換されていてもよいフェニルであ
る場合には、ｍは０〜３の整数であることが好ましい。

【００４６】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オキ
ソ−１−オクテン １，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−
３−オキソ−１−ペンテン １−（３’，４’−ビステトラヒドロピラニロキシフェ
ニル）−６−（３”，４”−ジメトキシフェニル）−３
−オキソ−１−ヘキセン

【００４７】 一般式（６）：

【００４８】

【化８】

【００４９】〔式中、Ｒ”は水素原子または一般式：

【００５０】

【化９】

【００５１】〔式中、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素原
子、水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基またはハ
ロゲン原子（好ましくは塩素原子）を示す。〕で示され
る基を、ｍはＲ”が水素原子の場合は１〜８（好ましく
は３〜７）の整数を、Ｒ”が一般式：

【００５２】

【化１０】

【００５３】（上記式中、Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ前記
と同意義。）で示される基の場合は０〜５（好ましくは
１〜３）の整数を示す。ｎは２または３を、Ｘ”はそれ
ぞれ互いに隣り合う水酸基または炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基を示す。〕で表される置換スチレン誘導体
（特開昭６１−４４８３６号）。

【００５４】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘキ
セン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘプ
テン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−１−オク
テン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４−フェ
ニル−１−ブテン １−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４−
（３”，４”−ジメトキシフェニル）−１−ブテン

【００５５】 一般式（７）

【００５６】

【化１１】

【００５７】〔式中、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−
Ｄ、一般式：

【００５８】

【化１２】

【００５９】で表される基、一般式：

【００６０】

【化１３】

【００６１】で表される基、−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−アルキル、水酸基またはアルコキ
シカルボニルで置換されてもよい炭素数３以上のアルキ
ル基、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル基または−ＣＯ−ＮＨ−Ｊを示し、Ｒ¹⁴、Ｒ
¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸はそれぞれ水素原子、水酸基、
単結合または二重結合よりなる炭素数３以下の脂肪族炭
化水素残基（但し、水酸基で置換されていてもよい）、
カルボキシルアルキル、または低級アルコキシを示す。
また、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は結合してベンゼン環Ｘと共にナフチ
ル基を形成してもよい（但し、当該ナフチル基は水酸
基、及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されてい
る）。上記におけるＤはアルキル基、カルボキシル基ま
たはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
複素環−アルキル基、またはアラルキル基（但し、アラ
ルキル基のアルキレン部分は水酸基で置換されている）
を、Ｅはアルキル基またはアルキルカルボニル基を、Ｇ
は水酸基、カルボキシル基またはアミノ基（但し、モノ
またはジアルキル置換されていてもよい）で置換された
アルキル基またはカルボキシル基で置換されたフェニル
基を、Ｊはハロゲンで置換されていてもよい、式：

【００６２】

【化１４】

【００６３】で表される基、またはカルボキシフェニル
を、Ｚはハロゲン原子を示す。但し、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＯ−アルキルの場合は、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及
びＲ¹⁸のいずれかはカルボキシアルキル基、単結合また
は二重結合よりなる炭素数３以下の脂肪族炭化水素残基
（水酸基を置換していてもよい）であるか、または
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸のいずれかの２個が水
酸基である。この際当該２個の水酸基は互いに隣接して
いない。Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−アルキルの場合はＲ¹⁴、Ｒ
¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸のいずれかは水酸基で置換され
たアルキル基である。〕で表される芳香族化合物または
その薬理学的に許容される塩（特開昭６３−１１５８３
４号）。

【００６４】Ｄで示される複素環−アルキルの複素環
は、ヘテロ原子として１〜２個の窒素、酸素または硫黄
原子を含み、５〜６員の単環の複素環が好ましい。複素
環はその環に置換基を有してもよく、かかる置換基とし
ては水酸基、オキソ、ハロゲン等が挙げられる。

【００６５】Ｄで示されるアラルキル基のアルキル部分
は炭素数１〜３のものが好ましく、そのアルキル部分に
は１個の水酸基がそのアリール基に結合する炭素原子に
置換されているものが好ましい。

【００６６】Ｊで示されるハロゲンで置換されていても
よい、

【００６７】

【化１５】

【００６８】におけるアラルキル基のアリール部分とし
てはフェニル及び水酸基、ハロゲン等で置換された置換
フェニルが、アルキル部分としては炭素数１〜３のもの
が好ましい。当該アルキル部分はフェニル基が置換され
ていてもよい。アルキレン部分としては、好ましくは２
〜３のものが例示される。

【００６９】Ｙで示される−ＣＨ＝ＣＨ−アルキルにお
けるアルキル部分としては、好ましくは炭素数４〜６の
ものが例示される。

【００７０】Ｙで示される−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−アルキ
ルにおけるアルキル部分としては、好ましくは炭素数４
〜６のものが例示される。

【００７１】Ｙで示される水酸基またはアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル
基におけるアルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜５のものが好ましく、また炭素数３以上のアルキル基
としては、好ましくは炭素数３〜８であり、水酸基の置
換位置はＸ環に隣接する炭素原子であることが好まし
い。またアルコキシカルボニルは炭素数３以上のアルキ
ル基の末端炭素原子であることが好ましい。また当該炭
素数３以上のアルキル基は直鎖状であることが望まし
い。

【００７２】Ｙで示されるカルボキシル基で置換されて
いてもよいアルキルカルボニル基について、アルキルカ
ルボニル基におけるアルキル部分としては１〜４のも
の、特に直鎖状のものが好ましい。

【００７３】Ｒ¹⁴〜Ｒ¹⁸で示される単結合または二重結
合よりなる炭素数３以下の脂肪族炭化水素残基（但し、
水酸基で置換されていてもよい）としては、アルキル
基、アルケニル基、水酸基置換アルキル等が例示され
る。またＲ¹⁴〜Ｒ¹⁸で示されるカルボキシルアルキル基
のアルキル部分は好ましくは炭素数３以下であり、カル
ボキシアルキル基としては例えば、カルボキシメチル、
カルボキシエチル、カルボキシプロピルが例示される。
Ｒ¹⁴〜Ｒ¹⁸で示されるアルコキシ基としては、炭素数１
〜５のものが例示される。

【００７４】Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は結合してベンゼン環と共にナ
フチル基を形成した場合には，置換するアルコキシ基は
炭素数は好ましくは３以下である。当該ナフチル基にお
ける置換基はナフタレン骨格のいずれの位置に置換され
てもよいが、その２位又は／及び３位に置換されるもの
が好ましい。

【００７５】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 カフェー酸ｐ−ｎ−ブチルアニリド カフェー酸ｍ−ｎ−オクチルアニリド カフェー酸３，４−ジメトキシアニリド カフェー酸２−（２−ピリジル）エチルアミド カフェー酸３−モルホリノプロピルアミド カフェー酸３−（２−オキソ−３−ピロリジニル）プロ
ピルアミド カフェー酸ノルエフェドリンアミド

【００７６】３，４−ジメトキシ桂皮酸ノルエフェドリ
ンアミド ３，４−ジメトキシ桂皮酸ペルフェナジンエステル

【００７７】１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オ
クタン−１−オール １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキサン−１−
オール １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン−１−オ
ール

【００７８】４−オクチルカテコール ４−ヘキシルカテコール ４−ブチルカテコール

【００７９】１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
−オクチン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクチン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヘキシン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ブチン １−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−デシン−３
−オン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクチン
−３−オン １−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１−オクテン

【００８０】８−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
６−オキソ−７−オクテン酸

【００８１】１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
８−ジメチルアミノ−１−オクテン−３−オン １−（３，４−ジヒドロキシ−２−プロピルフェニル）
−３−オキソ−１−オクテン １−〔５−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロキシ
フェニル〕１−オクテン−３−オン

【００８２】２，３−ジメトキシナフタレン−７−カル
ボン酸 ４−〔α−（ｐ−クロロフェニル）ベンジル〕
−１−ピペラジニルエチルアミド ２，３−ジヒドロキシナフタレン−７−カルボン酸 ２
−〔４−｛α−（ｐ−クロロフェニル）｝ベンジル〕ピ
ペラジニルエチルアミド ２，３−ジヒドロキシナフタレン−７−カルボン酸 ｏ
−カルボキシフェニルアミド

【００８３】４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−
７−イル）−４−オキソ酪酸

【００８４】２，３−ジヒドロキシ−７−（１−オキソ
ブチル）ナフタレン ２，３−ジヒドロキシ−７−ブチルナフタレン

【００８５】４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−
７−イル）−酪酸エチルエステル

【００８６】１−〔２−（２−カルボキシエチル）３，
４−ジヒドロキシフェニル〕−３−オキソ−１−オクテ
ン １−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン １−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン １−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−オクテン
−３−オン

【００８７】３，４−ジヒドロキシ−２’−カルボキシ
カルコン ３，４−ジヒドロキシ−４’−カルボキシカルコン

【００８８】１−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルフェニル）−１−オクテン−３−オン １−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−１−オクテン−３−オン １−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−１−オクテン−３−オン １−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−１−オクテン−３−オン １−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−１−ヘキセン

【００８９】Ｎ−（４’−ヒドロキシ−３’−ヒドロキ
シメチルシンナモイル）アントラニル酸

【００９０】 一般式（８）

【００９１】

【化１６】

【００９２】〔式中、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰はそれぞれ炭素数１〜
４のアルキルを、Ｒ²¹は水素原子、炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜５のアシル、アルコキシアルキル、ア
ルキルカルバモイルまたはリン酸残基を、Ｒ²²は一般
式： −Ｃ_m Ｈ_2m−Ｒ²³ （式中、Ｒ²³は水素原子または水酸基で置換されていて
もよい炭素数５〜７のシクロアルキル、ｍは３〜１５の
整数を示す。）で表される基、一般式： −Ｃ_n Ｈ_2n−Ｒ²⁴ （式中、Ｒ²⁴は水素原子、炭素数１〜５のアシルまたは
水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキ
ル、ｎは３〜１５の整数を示す。）で表される置換基ま
たはベンズヒドリルピペラジルアルキルを示す。〕で表
されるビス−Ｓ−アルキルベンゼン誘導体（特開平１−
１４９７６４号）。

【００９３】アルコキシは炭素数１〜４のものであれば
特に限定されない。アルコキシアルキルにおけるアルコ
キシ部分およびアルキル部分は各々炭素数１〜４であ
り、当該基としては例えばメトキシメチル等が例示され
る。アルキルカルボモイルおけるアルキル部分は炭素数
１〜４であり、当該基としては例えば、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等が
例示される。

【００９４】ベンズヒドリルピペラジルアルキルにおけ
るアルキル部分は炭素数１〜４であり、当該基としては
例えば、ベンズヒドリルピペラジルメチル等が例示され
る。

【００９５】一般式（８）において、フェニル環上の各
置換基の位置関係としては置換基Ｒ ¹⁹−Ｓ基、Ｒ²⁰−Ｓ
基が相互にメタ位にあることが好ましい。

【００９６】特に、置換基Ｒ²¹−Ｏ基が上記他の二種の
置換基の各々にとってオルト位にあることが好ましい。

【００９７】即ち、一般式：

【００９８】

【化１７】

【００９９】（式中、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²は前記
と同意義）で表わされる化合物が好ましい。

【０１００】特に好ましくは置換基Ｒ²¹−Ｏ基を１位と
して、Ｒ¹⁹−Ｓ基が２位、Ｒ²²基が４位、Ｒ²⁰−Ｓ基が
６位にあることが好ましい。

【０１０１】即ち、一般式：

【０１０２】

【化１８】

【０１０３】（式中、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²は前記
と同意義）で表わされる化合物が特に好ましい。

【０１０４】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。８−｛３，５−ビス（メチルチオ）−４−ヒ
ドロキシフェニル｝オクタノール

【０１０５】２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチ
ルフェノール ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルアニソール ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−イソプロピルカルバメート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
Ｎ−メチルカルバメート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
アセテート ２，６−ビス（メチルチオ）−４−オクチルフェニル−
ホスフェート

【０１０６】４−〔５−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）ペンチル〕シクロヘキサノール

【０１０７】シス−４−〔５−（３，５−ビス（メチル
チオ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕シクロヘ
キサノール

【０１０８】トランス−４−〔５−（３，５−ビス（メ
チルチオ）−４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕シク
ロヘキサノール

【０１０９】２，６−ビス（メチルチオ）−４−（８−
メトキシオクチル）フェノール ２，６−ビス（メチルチオ）−４−｛８−（２−ヒドロ
キシエトキシ）オクチル）｝フェノール

【０１１０】３，５−ビス（メチルチオ）−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド プロピレンアセタール

【０１１１】１−｛３，５−ビス（sec-ブチルチオ）−
４−ヒドロキシフェニルメチル｝−４−（１，１−ジフ
ェニルメチル）ピペラジン

【０１１２】本発明にて使用される飽和脂肪酸モノグリ
セリドは飽和脂肪酸とグリセリンとのモノエステルであ
って、飽和脂肪酸は好ましくは炭素数６〜１２、より好
ましくは８〜１０の脂肪酸である。飽和脂肪酸として
は、具体的にはカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ
８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）が
挙げられる。また、飽和脂肪酸は、上記炭素数を有する
飽和脂肪酸を単独で、もしくは混合物として用いてもよ
い。

【０１１３】本発明においては、上記の脂肪酸モノグリ
セリドに脂肪酸部分の炭素数が１０〜１８であるポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＯ−１０
Ｍ；日光ケミカル社製）、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノステアレート、ポリオキエチレンソルビタンモノ
パルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート等〕を併用してもよい。

【０１１４】さらに上記ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル以外の非イオン系界面活性剤を併用して
もよく、例えばポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル等が例示できる。本発明で用いられ
る非イオン系界面活性剤は、特に限定されるものではな
く、医薬用の添加剤として許容されるものであればよ
い。そのＨＬＢ値（Hydrophile- Lipophile Balance)は
３以上、就中１０〜２０が好ましい。

【０１１５】なお、水難溶性薬物の飽和脂肪酸モノグリ
セリド及び非イオン系界面活性剤に対する溶解度は１０
〜５００mg／ml程度である。

【０１１６】また本発明において、多孔性無機物質は、
水難溶解性薬物と飽和脂肪酸モノグリセリド、または水
難溶解性薬物と飽和脂肪酸モノグリセリドおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを配合して得
られる当該非ミセル型組成物を効率よく吸着し、薬理学
的に許容されるものであれば、特に限定はなく、ケイ酸
アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素（例えば軽質無
水ケイ酸、含水二酸化ケイ素）等が使用される。

【０１１７】上記非ミセル型経口投与用医薬組成物にお
ける各種成分の配合割合は、特に限定されるものではな
く、水難溶性薬物の種類によって適宜調節される。

【０１１８】例えば、飽和脂肪酸モノグリセリドが単独
に使用される場合は、水難溶性薬物１重量部に対し、飽
和肪酸モノグリセリドが１〜１００重量部、好ましくは
５〜６０重量部が適当である。

【０１１９】飽和脂肪酸モノグリセリドとポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステルを併用する場合は、水
難溶性薬物１重量部に対して飽和脂肪酸モノグリセリド
１〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１〜１００
重量部（好ましくは１０〜５０重量部）から成るものが
好ましく、また飽和脂肪酸モノグリセリドとポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルを併用する場合は、
水難溶性薬物１重量部に対して飽和脂肪酸モノグリセリ
ド１〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１〜１０
０重量部（好ましくは１０〜５０重量部）から成るもの
が好ましい。

【０１２０】さらにポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル以外の非イオン系界面活性剤を併用する場合
は、水難溶性薬物１重量部に対して飽和脂肪酸モノグリ
セリド１〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量
部）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１
〜１００重量部（好ましくは１０〜５０重量部）、他の
非イオン系界面活性剤１〜１００重量部（好ましくは１
０〜５０重量部）から成るものが好ましい。

【０１２１】多孔性無機物質を吸着させてなる経口投与
用医薬組成物においては、上記非ミセル型経口投与用医
薬組成物１０重量部に対して多孔性無機物質を１〜１０
０重量部、好ましくは２〜１０重量部使用することが好
適である。

【０１２２】本発明の非ミセル型医薬組成物は、通常水
難溶薬物を飽和脂肪酸モノグリセリドまたは飽和脂肪酸
モノグリセリドおよびポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルに溶解することによって調製される。当該
組成物中には、さらに安定化剤、防腐剤、増量剤等の添
加剤を配合してもよい。当該組成物は通常カプセル剤
（就中、軟カプセル剤）として製剤化される。

【０１２３】また多孔性無機物質を吸着させてなる医薬
組成物は、通常粉末状として調製され、吸着は自体既知
の方法で行われる。また必要に応じてマンニトール等の
製剤用賦形剤を加えて粉末製剤とするか、さらに常法に
よりカプセル充填あるいは製錠する。

【０１２４】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２0.1 ｇをカプリル酸モノグリセ
リド（日光ケミカル社製「ＳＥＦＳＯＬ３１８」）６５
０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液
を得た。

【０１２５】実施例２ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをカプリン酸モノグリ
セリド（太陽化学社製「ＳＵＮＳＯＦＴ７６０」）６５
０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液
を得た。

【０１２６】実施例３ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをカプリル酸モノグリ
セリド（日光ケミカル社製「ＳＥＦＳＯＬ３１８」）ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレート（日光ケミカ
ル社製「ＴＯ−１０Ｍ」）の混合物（１：１）６５０ｇ
に加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液を得
た。

【０１２７】実施例４ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをカプリル酸モノグリ
セリド（日光ケミカル社製「ＳＥＦＳＯＬ３１８」）と
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の混合物
（１：１）６５０ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、
非ミセル型溶液を得た。

【０１２８】比較例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ４００）６５０ｇに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。

【０１２９】比較例２ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩１０ｇを乳鉢で粉砕し、乳糖１９
０ｇと混合し、カプセル充填用粉末２００ｇを調製し
た。

【０１３０】実施例５ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをカプリル酸モノグリ
セリド（日光ケミカル社製「ＳＥＦＳＯＬ３１８」）６
５０ｇに加え４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液
を得た。かくして得られた溶液６００ｇとメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム（富士化学産業社製「ノイシリン
ＵＳ₂ 」）３７０ｇを攪拌造粒機にて混合した。さらに
クロスカルメロースナトリウムＡ型３０ｇを混合攪拌
し、精製水２５０mlを添加して造粒した。その後、通風
乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、４２〜２００mesh
にて篩過し、カプセル充填用細粒５５０ｇを調製した。

【０１３１】実施例６ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート〕塩酸塩２０．１ｇをカプリル酸モノグリ
セリド（日光ケミカル社製「ＳＥＦＳＯＬ３１８」）と
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート( 日光ケミ
カル社製「ＴＯ−１０Ｍ」) の混合物（１：１）６５０
ｇに加え、４０℃にて溶解、攪拌し、非ミセル型溶液を
得た。かくして得られた溶液６００ｇとメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（富士化学産業社製「ノイシリンＵ
Ｓ ₂ 」）３７０ｇを攪拌造粒機にて混合した。さらにク
ロスカルメロースナトリウムＡ型３０ｇを混合攪拌し、
精製水２５０mlを添加して造粒した。その後、通風乾燥
機にて４０℃、１７時間乾燥し、４２〜２００meshにて
篩過し、カプセル充填用細粒５５０ｇを調製した。

【０１３２】試験例１ 本医薬組成物の安定性 実施例１および２で調製した医薬組成物につき、含有さ
れる薬物の安定性を調べるために６０℃８週間の保存試
験を行った。当該薬物含量、その類縁物質（当該薬物の
分解物質）含量、外観について確認した。結果を表１に
示すが、本組成物は殆ど分解されることなく、６０℃の
状態で長期間に渡って安定であった。

【０１３３】

【表１】

【０１３４】試験例２ 経口投与による吸収性 実施例１、２および比較例１で調製した医薬組成物（液
状）における薬物２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペ
ラジノフェニル) エチル メチル２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート〕塩酸塩の吸収性を確認
した。体重２００ｇのフィッシャー系雄性ラットに試験
に供した医薬組成物３mg／２ml／kg体重を経口投与し、
投与後２４時間後まで経時的に頚静脈より採血した。得
られた血液を遠心分離して血漿を回収し、アセトニトリ
ルで除蛋白後に逆相系カラム（ＯＤＳ、日本Waters社
製）を用いた高速液体クロマトグラフ法により有効成分
を定量し、その血中濃度曲線から生物学的利用率を算出
した。結果を表２に示す。

【０１３５】

【表２】

【０１３６】試験例３ 経口投与による吸収性 実施例１、３、６および比較例２で調製した医薬組成物
を００号カプセルに充してカプセル剤とし、これを経口
投与した場合における薬物の吸収性を調べた。投与前２
０時間絶食した体重１０kgのビーグル犬に、試験用に調
製した組成物１mg／kg体重を経口投与し、投与後２４時
間後まで経時的に前肢皮静脈より採血した。得られた血
液を遠心分離して血漿を回収し、アセトニトリルで除蛋
白後に逆相系カラム（ＯＤＳ、日本Waters社製）を用い
た高速液体クロマトグラフ法により有効成分を定量し、
その血中濃度曲線から生物学的利用率を算出した。結果
を表３に示す。

【０１３７】

【表３】

【０１３８】

【発明の効果】本発明においては、水難溶性薬物の経口
投与による吸収性が改善された組成物を提供でき、また
ジヒドロピリジン誘導体のように不安定な薬物に対して
も、当該薬物が安定化された組成物を提供することがて
きるという効果を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｊ 7433−4Ｃ (72)発明者 守屋 美香 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水難溶性薬物を飽和脂肪酸モノグリセリ
   ドに溶解させてなるか、または飽和脂肪酸モノグリセリ
   ドおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
   に溶解させてなる非ミセル型経口投与用医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の組成物を医薬上許容され
   る多孔性無機物質に吸着させてなる経口投与用医薬組成
   物。