WO2004045586A1 - 薬物吸収促進を目的とする界面活性剤を含む固形化製剤 - Google Patents

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WO2004045586A1
WO2004045586A1 PCT/JP2003/013367 JP0313367W WO2004045586A1 WO 2004045586 A1 WO2004045586 A1 WO 2004045586A1 JP 0313367 W JP0313367 W JP 0313367W WO 2004045586 A1 WO2004045586 A1 WO 2004045586A1
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porous
solid preparation
surfactant
promoting
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PCT/JP2003/013367
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Kanji Takada
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Bioserentach Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation containing a liquid, semi-solid or solid surfactant for the purpose of promoting drug absorption. More specifically, the present invention is intended to improve the absorption of drugs that are difficult to absorb from the gastrointestinal tract after oral administration due to the low solubility of the active ingredient drug or low gastrointestinal absorption membrane permeability. After oral administration, surfactants are used to enhance the absorption rate (bioavailability) and drug efficacy by forming a locally high drug concentration gradient between the absorbing cells and the system in the gastrointestinal tract.
  • the present invention relates to a solid preparation for promoting absorption of a drug containing a crude drug. Background art
  • Typical fat-soluble and low-absorbency drugs include HIV protease inhibitors such as ritonavir, saquinavir and nelfinavir, amprenavir, immunosuppressants such as tacrolimus and cyclosporine, and antifungal drugs such as griseofulvin.
  • Anticancer drugs such as irinotecan and drugs such as irinotecan are known.
  • a self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) was devised to increase the absorption of these drugs from the gastrointestinal tract.Neoral soft capsules and amprenavir soft capsules containing cyclosporin A were devised. Is commercially available.
  • poorly water-soluble and low-absorbing drugs include aminoglycoside antibiotics, vesicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, peptide antibiotics such as cefm antibiotics, vancomycin, and acyclovir.
  • Antiviral drugs Insulins' calcitonin ⁇ interferon ⁇ various interleukins ⁇ vasoplethsin and its derivatives ⁇ granulocyte growth factor G-CSF ⁇ proteins such as erythropoietin ⁇ peptide drugs, drugs such as pentasacrylide It is. With these drugs, Due to the low absorption rate after oral administration, oral administration has been abandoned, or large doses have to be used even if oral administration is performed. I have.
  • GI-MAPS gastrointestinal mucoadhesive patch system
  • This technology is an asymmetric (asymmetric, non-spherical) patch.
  • the feature of GI-MAPS is that after oral administration, it adheres to the absorption membrane surface of the digestive tract to form a closed space, thereby creating a high drug concentration gradient between the system and the absorbing cells, resulting in high absorption of the drug. It is a system that obtains the nature. The absorption of most drugs takes place by simple diffusion (passive transport).
  • GI-MAPS is composed of three layers: a basal layer, a drug retention layer, and a surface layer.
  • the basal layer is formed by a water-insoluble polymer film, and completely blocks the attack of digestive enzymes such as proteolytic enzymes from the gastrointestinal tract lumen.
  • the surface layer is formed of a pH-sensitive polymer film that dissolves at the pH of the duodenum, jejunum, and ileum, and secures the most advantageous target site for the absorption of the recombinant protein drug.
  • the lined adhesive layer promotes adhesion of the system to the gastrointestinal tract wall.
  • an adhesive polymer may be incorporated into the drug holding layer together with the drug and the absorption promoter. As a result, the system adheres to the gastrointestinal tract membrane wall and can elicit good absorption by maintaining a high concentration gradient of drug molecules between the mucosal side and the cells.
  • GI-MAPS Although good absorption was obtained by GI-MAPS, GI-MAPS had the drawback of increasing the manufacturing cost due to the complicated structure and many manufacturing processes. Therefore, another dosage form that can obtain good absorption was desired.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a dosage form that can replace the GI-MAPS that enables oral absorption of the above-mentioned fat-soluble or water-soluble poorly or low-absorbing drugs that is clinically necessary. That is.
  • a porous carrier (carbon nanotubes, carbon nanotubes, etc.) is formed by mixing a drug layer containing a mixture of an ester and an auxiliary agent having a drug absorption promoting effect such as an ester mixture of a macrogol ester of a C6-1-8 fatty acid (labrazole, etc.). Solidified or quasi-solidified by mixing with a fullerene, crown ether, nanopillar, etc.) or a porous adsorbent to increase the bioavailability of fat-soluble or water-soluble, low-absorbency drugs It has been found that a modified preparation can be produced.
  • a liquid surfactant such as an ester mixture of polysorbate 80, a glycerol ester of a C6-18 fatty acid and a Mcguchigol ester of a C6-18 fatty acid (eg, labrazole) is mixed with a porous carrier (eg, , Carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc.) or porous adsorbents such as Fluorite, Neusilin, porous calcium phosphate, etc., or those obtained by chemically treating these porous adsorbents It has now been found that solid preparations with improved bioavailability of fat-soluble or water-soluble drugs with low or low absorption can be produced.
  • a porous carrier eg, Carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc.
  • porous adsorbents such as Fluorite, Neusilin, porous calcium phosphate, etc.
  • a microparticle system is formed by holding or encapsulating drug molecules in the form of a solubilized, waxy, gel, or fine particle together with an absorption enhancer in a micron- or nano-sized carrier, thereby forming
  • GI-MAPS GI-MAPS
  • This completion of the DDS technique according to the present invention is called Formulation holding Micro- or Nano-particulate System (FM PS).
  • surfactants include porous carriers (eg, carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc.) or porous adsorbents such as Fluorite, Neusilin, and porous calcium phosphate
  • porous carriers eg, carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc.
  • porous adsorbents such as Fluorite, Neusilin, and porous calcium phosphate
  • solidification can be achieved by adding a powder of the drug to a porous adsorbent whose chemical adsorption has reduced the adsorptive power of the drug, and mixing well using a mortar.
  • the drug is dissolved in advance using a solvent such as water or ethanol, and a surfactant is added to dissolve the drug.
  • the porous carrier for example, carbon nano Tube, fullerene, crown ether, ⁇ , nanopillar, etc.
  • the porous carrier for example, carbon nano Tube, fullerene, crown ether, ⁇ , nanopillar, etc.
  • Neusilin 'porous adsorbent such as porous calcium phosphate or chemically treated porous adsorbent, and mix well.
  • a solid preparation can be prepared by removing the solvent.
  • the present inventors administered the obtained solid preparation into the small intestine of a rat or orally to a beagle dog, and measured the drug concentration or pharmacological activity in a plasma sample obtained over time to obtain a surfactant or a self-administered drug.
  • Formulation of solid preparations while maintaining the absorption-promoting effect of an ester mixture of glycerol ester of C6-1-8 fatty acid and macrogol ester of C6-1-8 fatty acid (labrazol), which are microemulsifying surfactants has been demonstrated.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • a solidified preparation for promoting drug absorption comprising (a) a surfactant, (b) a porous carrier or a porous adsorbent, and (c) an active ingredient drug. Is done.
  • the solid preparation of the present invention is obtained by mixing a solution containing a surfactant and an active ingredient drug with a porous carrier or a porous adsorbent and solidifying the mixture.
  • the surfactant is a self-microemulsifying surfactant.
  • the surfactant is an ester mixture of a glycerol ester of a C 6-18 fatty acid and a macrogol ester of a C 6-18 fatty acid (labrazole), polysorbate 80, monooleic acid, polyethylene glycol monooleate, mono Polyethylene glycol stearate, medium chain fatty acid tridalicelide, or lecithin.
  • the porous carrier is a carbon nanotube, fullerene, polyfullerene, crown ether, nanopillar or polyporous taxane.
  • the porous adsorbent is a porous silicic acid anhydride, a porous metal silicic acid salt, a porous metal metasilicate salt, or a porous metal phosphate salt.
  • the porous adsorbent is Fluorite RE (porous calcium silicate), Neusilin (type of magnesium metasilicate aluminate FH1, FH2, FL1, FL2, S1, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) or silicic acid (silicic anhydride).
  • Fluorite RE porous calcium silicate
  • Neusilin type of magnesium metasilicate aluminate FH1, FH2, FL1, FL2, S1, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2
  • silicic acid silicic anhydride
  • a porous adsorbent which has a reduced adsorption power to the active ingredient drug while maintaining the adsorption power to the surfactant by chemical treatment.
  • the active ingredient drug is a water-soluble or fat-soluble hardly-low-absorbing drug.
  • the water-soluble or liposoluble hardly-low-absorbing drug is an aminoglycoside antibiotic.
  • a solution containing a surfactant and a porous carrier eg, carbon nanotubes, fullerenes, polyfullerenes, crown ethereals, nanopillars, or polytaxanes
  • a porous adsorbent eg, Solidification for the purpose of promoting the absorption of drugs, by mixing with a porous silicic acid anhydride, a porous metal silicic acid salt, a porous metal metasilicate salt, or a porous metal phosphate salt.
  • Figure 1 shows that the preparations of Examples 1A and 1B containing gentamicin sulfate were administered into the ileum of male Wistar rats, and then blood was collected from the jugular vein for 8 hours, and the gentamicin concentration in plasma was post-labeled. The result measured by the activated fluorescence HPLC method is shown.
  • Figure 2 shows that the preparation of Example 2 containing gentamicin sulfate was orally administered to beagle dogs, and then blood was collected from the jugular vein for 30 minutes, 1 hour, and then every hour until the 8th hour. The results obtained by measuring the gentamicin concentration of the sample by a boss travelling fluorescence HPLC method are shown.
  • Figure 3 shows that the formulation of Example 5 containing lansoprazole was administered into the duodenum of male Wistar rats, and then 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours After a lapse of time, blood was collected from the jugular vein, and the results of measurement of the concentration of lansoprazole in plasma by the HPLC method are shown.
  • Figure 4 shows that the formulation of Example 7 containing lansoprazole was orally administered to beadal dogs, and then 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, and 8 hours Later, blood was collected from the jugular vein, and the results of measurement of the concentration of lansoprazole in plasma by the HPLC method are shown.
  • Figure 5 shows that the preparation of Example 8 containing cefazolin sodium was administered to male Wistar rats within 12 months, and then blood was collected from the jugular vein 30 minutes, 1, 2, 3, and 4 hours later. The results obtained by measuring the cefazolin concentration in plasma by HPLC were shown.
  • Figure 6 shows that the formulations of Examples 16 and 17 containing lansoprazole were administered intraduodenally to Wistar male rats, and then 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 3 hours, and 4 hours. Time and 5 hours later, blood was collected from the jugular vein, and the lansoprazole concentration in plasma was measured by the HPLC method.
  • the solid preparation of the present invention comprises (a) a surfactant, (b) a porous carrier or a porous adsorbent, and (c) an active ingredient drug.
  • the surfactant used in the present invention is used for improving the absorption of a drug having a low absorption from the digestive tract after oral administration to enhance bioavailability and drug efficacy, and as long as it exhibits a desired effect.
  • the type thereof is not particularly limited, but is preferably a self-microemulsifying surfactant.
  • Specific examples of surfactants that can be used in the present invention include glycerol esters of C 6-18 fatty acids and C 6-18 fatty acids. Examples include ester mixtures with macrogol esters (such as labrazole), polysorbate 80, monooleic acid, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol monostearate, medium chain fatty acid tridalicelide, or lecithin.
  • the glycerol ester of a C 6-18 fatty acid is generally used in the form of a mixture thereof if it contains at least one of mono-, di- and triglycerol esters of a C 6-18 fatty acid.
  • the C 6-18 fatty acid may be a saturated or unsaturated fatty acid having 6 to 18 carbon atoms, but may be a saturated fatty acid, particularly a saturated fatty acid having 6 to 12 carbon atoms, that is, caproic acid, caprylic acid, or purine Acid perlaurate is preferred.
  • Macrogol in the macrogol ester of C 6-18 fatty acid usually includes polyethylene glycol having a molecular weight of 100 to 800, preferably 200 to 600, and the ester is a mono- or diester. Or a mixture of mono- and di-esters.
  • the C 6 — 18 fatty acids that make up the macrogol ester are the same as those in the glycerol ester described above.
  • the weight mixing ratio of the mixture of glycerol ester and macrogol ester is such that the ratio of glycerol ester to Mac mouth gall ester is usually 1: 0.1 to 10, preferably 1: 0.2 to 5.
  • This mixed ester of glycerol ester and Macguchigol ester is a pharmaceutical additive known as a self-microemulsifying agent.
  • liquid surfactant for example, in the European Pharmacopoeia, as caprylocaprolinolemaclo gonolegluceride, caprylocaproyl macrogolglycerides, and is commercially available as Labrasol (trade name) from GaUefosse SA. You can use what is.
  • a liquid, semi-solid or solid surfactant other than those described above can also be used. Specific examples of the surface activity that can be used in the present invention are listed below.
  • Alkyl ammonium salts bile salts; fusidic acid; fatty acid conjugates of amino acids, oligopeptides and polypeptides; glyceride esters of amino acids, oligopeptides and polypeptides; acyl lactylate; mono and diglycerides Mono- and di-acetylated tartaric acid esters; succinylated monoglycerides; mono- and diglyceride citrate esters; alginates; propylene glycol alginic acid esters; lecithin and hydrogenated lecithin; lysolecithin and hydrogenated lysolecithin; Kamitin fatty acid ester salts; Phospholipids; Salts of alkyl sulfates; Salts of fatty acids; Sodium docusate;
  • ionic surfactant examples include the following.
  • N-methyltaurocholate forceproate, caprylate, forceplate, laurate, myristate, palmitate, oleate, ricinolate, linoleate, linoleate, stearate, lauryl sulfate, tetraacetyl sulfate, docusate, lauroylcarnitine, palmitin , Myristoyl cartin, and their salts and mixtures thereof.
  • hydrophobic surfactant The following are specific examples of the hydrophobic surfactant.
  • Water-immiscible triglyceride vegetable oils (safflower oil, sesame oil, corn oil, castor oil, Coconut oil, cottonseed oil, soybean oil, olive oil, etc .; water-immiscible refined and synthetic and semi-synthetic oils (eg, mineral oil); triglycerides known as MIGLYOL.
  • Long-chain triglycerides such as triglyceride, trilinoleic acid, and other mixed-chain triglycerides that are liquid at room temperature, monodaliseride, diglyceride, and mono, di, and trig Fatty acid salts and esters; water-soluble alcohols, glycerin and propylene dalicol; water-miscible polyethylene glycols that are liquid at room temperature, such as PEG-400.
  • Commercial products include corn oil, propylene glycol, CREM0PH0R RH-40 (polyoxy-40 hydrogenated castor oil), LABRAFIL M 2125 (linoleoyl polyoxy-6 glyceride) and 1944 (oleoylpolyoxy- 6 glycerides), ethanol, PEG 400, Polysorbate 80, glycerin, peppermint oil, soybean oil (long-chain triglycerides), sesame oil (long-chain triglycerides), propylene carbonate, and tocopherol TPGS, MIGLYOL 812 (caprylic acid / Capric acid triglyceride), oleic acid, olive oil (long chain triglyceride), CAPMUL MCM (medium chain monoglyceride), CAPMUL PG-8 (propylene glycol caprylyl mono and diglycerides), CREM0PH0R EL (polyoxy) 35 castor oil), LABRAS0L (caprylocaproylpolyoxy-8
  • Benzetanium chloride HYAMINE. RTM. 1622, Lonza, Inc., Fairlan, NJ
  • DOCUSATE SODIUM Meltonium chloride
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester TWEEN. RTM., ICI Americas Inc., Wilmington, Del.
  • LIP0S0RB. RTM. P-20 Lipochem Inc., Patterson NJ
  • porous carrier examples include carbon nanotubes (for example, CNT20 manufactured by Carbon 'Nanotech' Research Institute CNRI), fullerenes, and polyfullerenes (Hiroki Nakajima, Chemical and Industrial) Vol. 55, No. 9, 2010, 2008), Crown ether, Nanopillar (for example, provided by Hitachi, Ltd. as a sample), Polymouth taxane (Nobuhiko Mukai, High molecule) , Vol. 45, April issue, 263, 196).
  • carbon nanotubes for example, CNT20 manufactured by Carbon 'Nanotech' Research Institute CNRI
  • fullerenes fullerenes
  • polyfullerenes Hiroki Nakajima, Chemical and Industrial Vol. 55, No. 9, 2010, 2008
  • Crown ether for example, provided by Hitachi, Ltd. as a sample
  • Nanopillar for example, provided by Hitachi, Ltd. as a sample
  • Polymouth taxane Nobuhiko Mukai, High molecule
  • porous adsorbent is not particularly limited as long as it is capable of adsorbing a surfactant and solidifying the same.
  • porous caustic anhydride, caustic metal salt, porous metal casilicate, or A porous metal phosphate or the like can be used.
  • Specific examples of porous adsorbents include Fluorite RE (porous calcium silicate), Neusilin (magnesium metasilicate aluminate type FH1, FH2, FL1, FL2, SI, S2, SGL SG2, NFL2N, NS2N , UFL2, US2) or silicate (silicic anhydride), light silicic anhydride (AER0SIL, Nippon AEROSIL etc.), zeolite (mainly silicon oxide).
  • Florite RE is a product of Eisa Co., Ltd., a porous calcium carbonate, excipient, binder, disintegrant, tablet as adsorbent powder, powder, granule, capsule, etc.
  • Used to improve the quality of Neusilin is a product of Fuji Chemical Industry Co., Ltd., and is a pharmaceutical product of magnesium metasilicate and magnesium silicate (FH1, FH2, FL1, FL2, SI, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) are also used as excipients, binders, disintegrants, and adsorbent powders to improve the quality of tablets, powders, granules, capsules, etc.
  • Siricia is a silica anhydride of Fuji Siricia Chemical Co., Ltd., which is used as an adsorbent for pharmaceuticals.
  • porous adsorbent it is also possible to use a porous adsorbent that has reduced its adsorbing power to the active ingredient drug while maintaining its adsorbing power to a surfactant by being chemically treated.
  • chemical treatment a method is preferred in which the adsorbent is treated in advance with a compound similar to a functional group present in the drug molecule to be adsorbed, and the adsorption site of the drug molecule is saturated with another compound.
  • a porous carrier eg, carbon nanotubes, fullerenes, polyfullerenes, crown ethers, nanopillars or polytaxins, etc.
  • a porous adsorbent eg, Florite or Neusilin, etc.
  • the kind of the active ingredient drug used in the present invention is not particularly limited, and any drug can be used. Preferably, it is a water-soluble or fat-soluble hardly-low-absorbing drug. Specific examples of poorly water-soluble or fat-soluble low-absorbency drugs include aminoglycoside antibiotics.
  • antiviral drugs such as Ashikuguchi building, insulin, calcitonin, interferon, various interleukins, vasopressin and its derivatives
  • granulocyte growth factor G-CSF 'Peptide drugs such as erythropoietin, penta And saccharides.
  • the active ingredient drug used in the present invention is not limited to the above-mentioned typical poorly water-soluble and low-absorbing drugs, but may be other hardly water-soluble and low-absorbing drugs or the drugs to be developed in the future. And also includes drug candidate compounds.
  • Examples of the active ingredient drug that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following drugs in addition to those mentioned above.
  • Vasodilators prostaglandin (alprostadil, etc.), tolazolin hydrochloride, etc.
  • Respiratory stimulants dimorpholamine, flumazenil, doxapram hydrochloride, naloxone hydrochloride, pulmonary surfatatanto, sivelestatton sodium hydrate
  • Steroid drugs such as sodium hydrocortisone phosphate
  • Antibacterials aminoglycoside antibiotics, septum antibiotics, peptide antibiotics (vancomycin hydrochloride), other antibiotics (streptomycin, cefotaxime sodium, and other cefm, penicillin, semi-synthetic penicillin, etc.); anticancer Agents: enocitabine, gemcitabine hydrochloride, fludarabine phosphate, levophorina monocalcium, mitomycin C, bleomycin hydrochloride, ⁇ promycin hydrochloride, microtubule inhibitors (vinplastin sulfate, paclitaxel, etc.), hormones (leuprorelin acetate, etc.) , Platinum preparations (such as cis-bratin), Topoisomerase I inhibitors (such as irinotecan hydrochloride), Topoisomerase II inhibitors (such as etoposide), non-specific immunostimulants (antitumor streptococcal preparations 0K-432, krestin,
  • Antifungals amphotericin B, miconazole, griseofulvin, imidazole antifungals, candin antifungals (echinocandins, caspofungin, micafungin sodium, etc.), Antivirals (acyclovir, zanamivir hydrate, saquinavir, nelfinavir mesylate, etc.)
  • Immunosuppressants Antimetabolites (such as mocoethyl mycophenolate), gusperimus hydrochloride, etc.
  • Anti-rheumatic drugs sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, etc.
  • Bone and calcium metabolism drugs maxacalcitol, disodium pamidronate, sodium alendroate hydrate, etc.
  • Vitamin preparations Vitamin B12, etc.
  • Blood products blood coagulation factors (eg, Ebutacog alfa)
  • Antithrombotic drugs antithrombin drugs (eg, argatropane), antiplatelet aggregation inhibitors (eg, icosapentate)
  • antithrombin drugs eg, argatropane
  • antiplatelet aggregation inhibitors eg, icosapentate
  • Liver disease drugs Glycyrrhizin preparations, etc.
  • Anti-tuberculosis drugs Protease inhibitors (gabexate mesilate, etc.)
  • Antituberculous drugs rifampicin, etc.
  • the content of the active ingredient drug in the solidified preparation of the present invention is not particularly limited, but is generally about 0.1 to 50% by weight.
  • the solidified preparation of the present invention can be produced, for example, by mixing a solution containing a surfactant and an active ingredient drug with a porous carrier or a porous adsorbent and solidifying the mixture.
  • the active ingredient drug is mixed with a porous carrier or a porous adsorbent as a liquid mixture with a surfactant.
  • the active ingredient drug can be dissolved in an appropriate solvent such as water or ethanol, and then mixed with the surfactant.
  • the solidified preparation of the present invention may be obtained by mixing a surfactant solution and a porous carrier or a porous adsorbent, solidifying the mixture, and adding a powdered active ingredient drug to the solidified preparation for a long time. It can also be produced by mixing.
  • the preparation solidified as described above can be administered to a patient as it is.
  • the preparation can be administered to a patient after being prepared into various preparations known in the field of pharmaceutical preparations. That is, the solidified preparation of the present invention can be prepared in the usual manner using a pharmaceutically acceptable excipient, a carrier, a diluent and other formulation auxiliaries in the form of capsules, tablets, powders, granules, fine granules, and the like.
  • preparations such as pills, suspensions, emulsions, liquids, syrups or powder preparations.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, starch, sodium alginate, etc.
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin can be used.
  • the administration method, dosage and number of administrations of the solidified preparation of the present invention can be appropriately selected according to the patient's age, body weight, and symptom.
  • the drug is gentamicin
  • 1 to 100 mg / kg per day may be administered in one to several divided doses.
  • Fig. 1 shows the mean value of SE in three cases of plasma gentamicin concentration (unit: ⁇ g / ml).
  • the X mark shows the one-hour curve of plasma gentamicin concentration after administration of the preparation of Example 1A
  • the ⁇ mark shows the one-hour curve of plasma gentamicin concentration after administration of the preparation of Example 1B.
  • the plasma gentamicin concentration was below the detection limit in all samples.
  • test preparation prepared above After collecting plank blood from the jugular vein of a male beadal dog (weighing about 10.3 to 12.8 kg), the test preparation prepared above was orally administered, and then 30 minutes, 1 hour, and then Blood is collected from the jugular vein every hour until the eighth hour, and gentamicin Concentration was measured by a boss travelling fluorescence HPLC method.
  • Figure 2 shows the time course of plasma gentamicin concentration in three beagle dogs.
  • Florite-RE (Eisa, special calcium silicate)
  • test preparation After collecting blank blood from the jugular vein of a male beagle dog (body weight of about 10.3 to 12.8 kg), the test preparation is orally administered, and then 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, and 3 hours Four hours later, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of gentamicin in the plasma was measured by a phosphatase-fluorescent HPLC method.
  • Table 1 shows the mean value of the plasma gentamicin concentration in three cases Soil SE (unit: g / ml). table 1 :
  • FIG. 3 shows the lansoprazole concentration in plasma as the average value of three cases, SE (unit: ⁇ g / ml).
  • SE unit: ⁇ g / ml
  • Fig. 4 shows the average value of the lansoprazole concentration in plasma in three cases (unit: g / ml).
  • the symbol ⁇ indicates the time course of the plasma lansoprazole concentration after oral administration of the preparation of the present invention to dogs.
  • • indicates data obtained when oral lansoprazole enteric coated granules were orally administered to dogs as a control preparation. Bioavailability superior to the commercial product was obtained.
  • the data shown in the table represent changes in plasma cefazolin concentration after administration of the preparation of the present invention.
  • the change in plasma cefazolin concentration after intravenous injection of the same amount of cefazolin into rats is indicated by ⁇ .
  • the bioavailability was determined by comparing the area under the plasma drug concentration hour curve and found to be about 43%.
  • the cefazolin solution was administered in the same dose, 5 mg / kg , into the duodenum of rats as a control group, the data indicated by ⁇ were obtained.
  • Neusilin (US2 l. Og) is added to 10 ml of phosphate buffer (pH 6.86) or 10 ml of a two-fold diluted solution of saturated magnesium sulfate, and the mixture is stirred at room temperature overnight. After centrifugation, discard the supernatant, add 10 ml of distilled water, and stir. After centrifugation, discard the supernatant, add 10 ml of distilled water again, and stir. Perform this washing operation a total of three times. The obtained Neusilin is dried at 60 ° C. for 1 hour and further dried under reduced pressure for 8 hours to obtain modified Neusilin.
  • Florite-RE (Eisai, special caicic acid power / recipe) Add 20 mg of labrazole to 140 mg and mix with powder to obtain 500 g of pentasacrifide ride (manufactured by Sigma) and low-substituted hydroxypropylcellulose (LHPC) Add 5mg and mix. 85 mg of this powder is pelletized with a hand press (Shimadzu SSP-10A). The obtained pellet is punched out with a puncher having a diameter of 2 mm to obtain a disc. The weight per disc is about 2mg.
  • Example 16 and 17 Male Wistar rats weighing about 373 ⁇ 31 g were subjected to laparotomy under pentobarbital anesthesia, blank blood was collected from the jugular vein, and the preparations of Examples 16 and 17 were intraduodenally administered. After 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 1.5 hours, 2 hours, 3 hours, 4 hours, and 5 hours, blood was collected from the jugular vein, and the concentration of lansoprazole in plasma was measured by the HPLC method.
  • Figure 6 shows the time course of lansoprazole concentration in plasma.
  • the concentration of lansoprazole in plasma (marked in the figure) obtained after administration of the preparation of Example 16 was about 0.3 mg / ral as the highest concentration of lansoprazole in plasma.
  • the maximum plasma concentration of lansoprazole of the preparation of Example 17 was about 5.5 g / ml, which was a high value.
  • GI-MAPS a system that enhances drug absorption by delivering an absorption enhancer and drug to the cells that absorb it to form a high concentration gradient, but this time drugs that are not degraded in the digestive tract by digestive enzymes, etc.
  • Laprazole a self-microemulsifying surfactant, which is an excellent absorption enhancer for poorly water-soluble and low-absorbing drugs (Glycerol ester of C 6-18 fatty acid and Macchigo of C 6-18 fatty acid ⁇
  • a surfactant such as an ester mixture with an ester
  • the bio- Solve problems with averapility It is expected that further progress will be made in the case of oral formulation.
  • a self-microemulsifying surfactant that has an absorption-promoting effect can be added to porous carriers such as carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc., or flow light RE * neucillin; porous calcium phosphate, etc.
  • porous carriers such as carbon nanotubes, fullerenes, crown ethers, nanopillars, etc., or flow light RE * neucillin; porous calcium phosphate, etc.

Abstract

　本発明の目的は、脂溶性又は水溶性の難・低吸収性薬物の臨床的に必要となる経口吸収を可能とする、安全かつより強力な自己微少乳化型界面活性剤であるＣ６−１８脂肪酸のグリセロールエステルとＣ６−１８脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物（ラブラゾールなど）などを配合して薬物の吸収促進を目的とする固形化製剤を提供することである。本発明によれば、（ａ）界面活性剤、（ｂ）多孔性キャリヤーまたは多孔性吸着剤、及び（ｃ）有効成分薬物を含む、薬物吸収促進を目的とする固形化製剤が提供される。

Description

明細書
薬物吸収促進を目的とする界面活性剤を含む固形化製剤 技術分野
本発明は、 液状、 半固形状又は固形状の界面活性剤を含み、 薬物吸収促進を目 的とする固形化製剤に関する。 より詳細には、 本発明は、 有効成分薬物の溶解性 が低いか、 あるいは消化管吸収膜透過性が低いために経口投与後の消化管からの 吸収が困難な薬物の吸収を改善するために、 経口投与後、 消化管において吸収細 胞とシステムとの間に局所的に高い薬物の濃度勾配を形成することにより吸収 率 （バイオアベイラビリティ） や薬効を高めるために用いられる、 界面活' 1·生剤を 含む薬物吸収促進を目的とする固形製剤に関するものである。 背景技術
脂溶性の難 ·低吸収性薬物の代表的なものとしては、 リ トナビル'サキナビル · ネルフイナビル'アンプレナビルなどの HIVプロテアーゼ阻害薬、タクロリムス ' シクロスポリンなどの免疫抑制薬、 グリセオフルビンなどの抗真菌薬、 イリノテ カンなどの制癌薬、 などの薬物が知られている。 これらの薬物の消化管からの吸 収を高めるために自 己微少轧化型 ドラ ッグデリ バリ ーシステム Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)が考案され、 シクロス ポリン Aを含有するネオーラルソフトカプセルやアンプレナビルソフトカプセル が市販されている。
—方、 水溶性の難 ·低吸収性薬物としては、 アミノグリコシド系抗生物質 ·ぺ ェシリン系抗生物質 ·セファロスポリン系抗生物質 'セフエム系抗生物質、 バン コマイシンなどのペプチド系抗生物質、 ァシクロビルなどの抗ウィルス薬、 イン スリン 'カルシトニン ·インタ一フエロン ·各種のインターロイキン類 ·バソプ レツシンとその誘導体 ·顆粒球増殖因子 G- CSF ·エリスロポエチンなどの蛋白 · ペプチド薬、ペンタサッ力ライドなどが代表的な薬物である。 これらの薬物では、 経口投与後の吸収率が低いために、 経口投与が断念されているか、 あるいは経口 投与が行われても大量の投与量を用いる必要があり、 医療経済的にも実用性に問 題を抱えている。
また、 現在開発中の薬物の中にもこれらの薬物と同様、 高い脂溶性ならぴに高 い水溶性の難 ·低吸収性薬物が数多くあるが、 経口投与後の吸収率 （バイオアベ イラビリティ） が悪いか、 あるいは低いために、 経口製剤としての製品化が行わ れていないものがある。 濃度勾配を高く保っても薬物単独では十分な吸収性を引 き出せない場合、 吸収性を改善するために各種の吸収促進剤が研究されている力 未だに開発に成功を収めていない。 その理由として、 吸収促進剤を薬物とともに 経口投与しても、 消化管内において吸収促進剤が薬物と分離し、 その後に拡散お よび希釈されてしまうために吸収促進剤が十分発揮されないというのが最大の 原因である （Y. H. Lee, B. A. Perry, J. P. Sutyak, W. Stern and P. J. Sinko, Regional differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon calcitonin in dogs. Pharm. Res. , 17, 284-290, 2000 ;及び P. J. Sinko, Y. H. Lee, V. Makhey, G. D. Lees謹， J. P. Sutyak, H. Yu, B. Perry, C. L. Smith, P. Hu, E. J. Wagner, L. M. Falzone, L. T. McW orter, J. P. Gilligan and W. Stern, B ι opharmac eut i c a 1 approaches for developing and assessing oral peptide delivery strategies and systems : in vitro permeability and in vivo oral absorption of sa丄 mon calcitonin (sCT) . Pharm. Res. , 16, 527-533, 1999)。 一方、 高田は、 広範囲な薬物のバイオアベイラビリティ一を改善する技術とし て消化管粘膜付着性貼付システム Gastrointestinal mucoadhesive patch system (GI- MAPS)を発明した （国際公開 WO O 0 Z 3 2 1 7 2号)。 基本的に、 この技術 はアシンメ トリー （非対称、 非球形） の貼付剤である。 GI- MAPS の特長は、 経口 投与後、 消化管の吸収膜面に付着して閉鎖空間を形成することにより、 システム と吸収細胞との間に高い薬物の濃度勾配を派生して薬物の高い吸収性を得ると いうシステムである。大半の薬物の吸収は単純拡散（受動輸送）により行われる。 単純拡散により薬物分子が吸収される場合、 消化管管腔内側と小腸吸収細胞との 間における薬物分子の高い濃度勾配が吸収の駆動力となる。 従って、 消化管吸収 細胞とシステム内部との間に薬物の高い濃度勾配を形成すれば、 薬物の吸収膜透 過性は高まる。 GI- MAPS のこの基本設計概念は、 最近の研究成果によっても支持 されている。
GI - MAPSは、基底層、薬物保持層、表層の 3層から構成されている。 このうち、 基底層は水不溶性のポリマー膜により形成され、 消化管管腔側からの蛋白分解酵 素などの消化酵素の攻撃を完全に遮断する。 一方、 表層は、 十二脂腸、 空腸、 回 腸の各々の pHにおいて溶解する pH感応性ポリマーフィルムにより形成され、 遺 伝子組換え蛋白薬の吸収にとって最も有利な標的部位を確保するとともに、 裏打 ちされた接着層が消化管壁へのシステムの付着を促す。 また場合によっては、 薬 物保持層内に接着性ポリマーを薬物、 吸収促進剤とともに配合することもある。 その結果、 システムが消化管膜壁に接着して、 粘膜側と細胞内との間における薬 物分子の濃度勾配を高く維持することにより良好な吸収性を引き出すことがで さる。
一方、 GI- MAPS によって良好な吸収が得られているが、 GI-MAPS は構造が複雑 なため製造プロセスが多く、 製造コストが高くなる欠点があった。 そこで、 良好 な吸収の得られる他の剤形が望まれた。
今回、 我々検討を重ね、 GI- MAPS に替わりうる剤形として、 多孔性キャリアー さらには多孔性吸着剤を用いて脂溶性又は水溶性の難 ·低吸収性薬物のバイオア べィラビリティを高めた固形化製剤を発明した。 発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、 上記の脂溶性又は水溶性の難 ·低吸収性薬 物の臨床的に必要となる経口吸収を可能とする、 GI-MAPS に替わりうる剤形を提 供することである。
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 有効成分薬物と安全 かつ強力な自己微少乳化型界面活性剤である C 6— 1 8脂肪酸のグリセ口ール エステルと C 6— 1 8脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物 （ラブ ラゾールなど） 等の薬物吸収促進効果を持つ助剤とを混ぜた薬物層を薬物保持層 となる多孔性キヤリヤー （カーボンナノチューブ、 フラーレン、 クラウンエーテ ル、 ナノピラーなど） または多孔性吸着剤と混合して、 固形化あるいは準固形化 することにより、 脂溶性又は水溶性の難 ·低吸収性薬物のパイオアべィラビリテ ィを高めた固形化製剤を製造できることを見出した。即ち、ポリソルベート 8 0、 C 6 - 1 8脂肪酸のグリセロールエステルと C 6 - 1 8脂肪酸のマク口ゴール エステルとのエステル混合物 （ラブラゾールなど） などの液状の界面活性剤を多 孔性キヤリャ一 （例えば、 カーボンナノチューブ、 フラーレン、 クラウンエーテ ル、 ナノピラーなど） またはフローライト、 ノイシリン、 多孔性リン酸カルシゥ ムなどの多孔性吸着剤あるいはこれらの多孔性吸着剤に化学的処理を施したも のに吸着させることによって、 脂溶性又は水溶性の難 ·低吸収性薬物のバイオア べィラビリティを高めた固形化製剤を製造できることが今回判明した。
本発明においては、 ミクロンサイズあるいはナノサイズのキヤリヤー中に可溶 化状、 ワックス状、 ゲル状あるいは微粒子状の薬物分子を吸収促進剤とともに保 持あるいは封入することにより微粒子システムを形成し、 これにより、 消化管管 腔内と吸収細胞との間に高い薬物濃度勾配を形成することにより難 ·低吸収性薬 物の吸収を可能とするという上記した GI - MAPSの基本概念の具体化を図っている。 本発明によるこの DDS技补了を Formulation holding Micro- or Nano - particulate System (FM PS) と呼ぶ。
医薬品製'剤の場合には、 例えば、 界面活性剤に、 多孔性キヤリヤー （例えば、 カーボンナノチューブ、 フラーレン、 クラウンエーテル、 'ナノピラーなど） また はフローライト .ノイシリン .多孔性リン酸カルシウムなどの多孔性吸着剤もし くは化学的処理を施すことにより薬物の吸着力を弱めた多孔性吸着剤、 に薬物の 粉末を加え、 乳鉢を使用してよく混和することにより固形化を行うことができる。 あるいはまた、 予め薬物を水またはエタノールなどの溶媒を用いて溶解しておき、 界面活性剤を加えて溶解し、 その後、 多孔性キヤリヤー （例えば、 カーボンナノ チューブ、 フラーレン、 クラウンエーテ^^、 ナノピラーなど） またはフローライ ト .ノイシリン '多孔性リン酸カルシウムなどの多孔性吸着剤もしくは化学的処 理を施した多孔性吸着剤、 を添加して、 良く混和し、 最終的に溶媒を除去するこ とによって固形製剤を調製することができる。
本発明者らは、 得られた固形製剤をラットの小腸内に投与あるいはビーグル犬 に経口投与し、 経時的に得た血漿試料中の薬物濃度あるいは薬理活性を測定する ことにより界面活性剤や自己微少乳化型界面活性剤である C 6— 1 8脂肪酸の グリセロールエステルと C 6— 1 8脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステ ル混合物 （ラブラゾールなど） などの持つ吸収促進効果を保持しつつ固形製剤化 ができることを実証した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。 即ち、 本発明によれば、 （a ) 界面活性剤、 （b ) 多孔性キヤリヤーまたは多孔 性吸着剤、 及び （c ) 有効成分薬物を含む、 薬物吸収促進を目的とする固形化製 剤が提供される。
好ましくは、 本発明の固形化製剤は、 界面活性剤と有効成分薬物とを含む溶液 と、 多孔性キヤリヤーまたは多孔性吸着剤とを混合して固形化して得られる。 好ましくは、 界面活性剤は自己微少乳化型界面活性剤である。
好ましくは、 界面活性剤は、 C 6— 1 8脂肪酸のグリセロールエステルと C 6 一 1 8脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物 (ラブラゾール）、 ポ リソルベート 8 0、 モノォレイン酸、 モノォレイン酸ポリエチレングリコール、 モノステアリン酸ポリエチレングリコール、 中鎖脂肪酸トリダリセライド、 又は レシチンである。
好ましくは、 多孔性キヤリャ一はカーボンナノチューブ、 フラーレン、 ポリフ ラーレン、 クラウンエーテル、 ナノピラーまたはポリ口タキサンである。
好ましくは、 多孔性吸着剤は、 多孔性の無水ケィ酸、 多孔性のケィ酸金属塩、 多孔性のメタケイ酸金属塩、 又は多孔性のリン酸金属塩である。
好ましくは、 多孔性吸着剤は、 フローライト RE (多孔性ケィ酸カルシウム）、 ノイシリン（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのタイプ FH1, FH2, FL1, FL2, S1, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) またはサイリシァ （無水ケィ酸） であ る。
好ましくは、 化学的に処理を施すことにより界面活性剤に対する吸着力を保 持しつつ有効成分薬物に対する吸着力を低下させた多孔性吸着剤を用いる。
好ましくは、 有効成分薬物は、 水溶性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物である。 好ましくは、 水溶性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物はァミノグリコシド系抗生 物質 .ぺニシリン系抗生物質 'セファロスポリン系抗生物質 ·セフェム系抗生物 質、 ペプチド系抗生物質、 抗ウィルス薬、 蛋白 ·ペプチド性薬物、 ペンタサッ力 ライド、 HIVプロテアーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 真菌剤、 制癌剤、 呼吸促進薬、 ステロイド薬、 抗リウマチ薬、 骨 'カルシウム代謝薬、 抗血栓薬、 肝臓.膝臓疾 患治療薬などである。
本発明の別の側面によれば、 界面活性剤を含む溶液と多孔性キヤリヤー （例え ば、 カーボンナノチューブ、 フラーレン、 ポリフラーレン、 クラウンエーテノレ、 ナノピラーまたはポリ口タキサンなど） または多孔性吸着剤 （例えば、 多孔性の 無水ケィ酸、 多孔性のケィ酸金属塩、 多孔性のメタケイ酸金属塩、 又は多孔性の リン酸金属塩など） とを混合すること含む、 薬物吸収促進を目的とする固形化製 剤の製造方法が提供される。 図面の簡単な説明
図 1は、 ゲンタマィシン硫酸塩を含む実施例 1 A及び 1 Bの製剤を Wistar系 雄性ラットの回腸内に投与し、 その後、 8時間にわたり頸静脈から採血を行い、 血漿中のゲンタマイシン濃度をポストラベル化蛍光 HPLC法にて測定した結果を 示す。
図 2は、 ゲンタマイシン硫酸塩を含む実施例 2の製剤をビーグル犬に経口投与 し、 その後、 3 0分、 1時間、 その後は 1時間毎に 8時間目まで頸静脈から採血 を行い、 血漿中のゲンタマイシン濃度をボストラベル化蛍光 HPLC法にて測定し た結果を示す。 図 3は、 ランソプラゾールを含む実施例 5の製剤を Wistar 系雄性ラットの十 二指腸内に投与し、その後、 30分、 1時間、 1. 5時間、 2時間、 3時間、 4時間、 5時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度を HPLC法に て測定した結果を示す。
図 4は、 ランソプラゾールを含む実施例 7の製剤をビーダル犬に経口投与し、 その後、 30分、 1時間、 2時間、 3時間、 4時間、 5時間、 6時間、 7時間おょぴ 8時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度を HPLC法に て測定した結果を示す。
図 5は、 セファゾリンナトリウムを含む実施例 8の製剤を Wistar系雄性ラッ トの十二指月悬内に投与し、 その後、 30分、 1、 2、 3、 4時間後に頸静脈から採 血を行い、 血漿中のセファゾリン濃度を HPLC法にて測定した結果を示す。
図 6は、 ランソプラゾールを含む実施例 1 6及ぴ 1 7の製剤を Wistar系雄性 ラットの十二指腸内に投与し、 その後、 30分、 1時間、 1. 5時間、 2時間、 3時 間、 4時間、 5時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度 を HPLC法にて測定した結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の固形化製剤は、 （a ) 界面活性剤、 （b ) 多孔性キヤリヤーまたは多孔 性吸着剤、 及び （c ) 有効成分薬物を含むことを特徴とする。 以下、 これらの各 成分について説明する。
( 1 ) 界面活性剤
本発明で用いる界面活性剤は、 経口投与後の消化管からの吸収が低い薬物の吸 収を改善してバイオアベイラビリティや薬効を高めるために使用されるもので あり、 所望の作用を発揮する限り、 その種類は特に限定されないが、 好ましくは 自己微少乳化型界面活性剤である。 本発明で用いることができる界面活性剤の具 体例としては、 C 6— 1 8脂肪酸のグリセロールエステルと C 6— 1 8脂肪酸の マクロゴールエステルとのエステル混合物 （ラブラゾールなど）、 ポリソルベー ト 8 0、 モノォレイン酸、 モノォレイン酸ポリエチレングリコール、 モノステア リン酸ポリエチレングリコール、 中鎖脂肪酸トリダリセライド、 又はレシチンな どが挙げられる。
C 6 - 1 8脂肪酸のグリセロールエステルは C 6 - 1 8脂肪酸のモノ、 ジおよ ぴトリグリセロールエステルの少なくとも 1種を含むものであれば通常はそれ らの混合物の形で使用する。 C 6— 1 8脂肪酸は飽和または不飽和の炭素数 6〜 1 8の脂肪酸であればよいが、 飽和脂肪酸、 特に炭素数 6 _ 1 2の飽和脂肪酸、 すなわちカブロン酸、 力プリル酸、 力プリン酸おょぴラウリル酸が好ましい。
C 6 - 1 8脂肪酸のマクロゴールエステルにおけるマクロゴールとしては、 通 常分子量 1 0 0〜8 0 0、 好ましくは 2 0 0〜6 0 0のポリエチレングリコール があげられ、 そのエステルとしてはモノまたはジエステル、 またはモノ ·ジ混合 エステルのいずれであってもよい。 マクロゴールエステルを構成する C 6 _ 1 8 脂肪酸は前述のグリセロールエステルにおけるものと同様である。 グリセロール エステルとマクロゴールエステルの混合物の重量混合比は、 グリセロールエステ ル対マク口ゴールエステルが通常 1対 0 . 1〜 1 0、 好ましくは 1対 0 . 2〜5 である。 このグリセロールエステルとマク口ゴールエステルの混合エステルは自 己微小 ¾化型基剤（Self- microemulsifying agent)として既知の製剤添加物であ る。
本発明においては、 液状界面活性剤として、 例えば、 ヨーロッパ薬局方におい てはカプ リ ロ カプロィノレマク ロ ゴーノレグ リ セ リ ド caprylocaproyl macrogolglyceridesとして記載され、 ガッテフォッセ社（GaUefosse S. A. )より ラブラゾール Labrasol (商品名） として市販されているものを使用できる。 本発明では、 上記以外の液状、 半固形又は固形の界面活性剤を使用することも できる。 本発明で使用できる界面活性の具体例を以下に列挙する。
( a ) 非イオン性界面活性剤
アルキルダルコシド、 アルキルマルトシド、 アルキルチオダルコシド、 ラウリ ノレマクロゴルグリセリ ド、 ポリオキシエチ ンアルキ /レエ一テル、 ポリオキシェ チレンアルキルフエノール、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリェチ レングリコールグリセロール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレンプロックコポリマー ポリグリセ口ール脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレングリセリ ド、 ポリオキシ エチレンステロール、 ポリオキシエチレン植物油、 ポリオキシエチレン水素化植 物油、 多価アルコールと脂肪酸、 グリセリ ド、 植物油、 水素化植物油およびステ ロールから群の少なくとも 1種との反応混合物、 ショ糖エステル、 ショ糖エーテ ル、 スクログリセリ ド、 又はそれらの混合物。
( b ) 親水性界面活性剤
PEG- 10 ラウリン酸エステル、 PEG- 12ラウリン酸エステル、 PEG- 20ラウリン 酸エステル、 PEG- 32ラウリン酸エステル、 PEG- 32ジラウリン酸エステル、 PEG- 12 ォレイン酸エステル、 PEG- 15ォレイン酸エステル、 PEG- 20ォレイン酸エステル、 PEG- 20ジォレイン酸エステル、 PEG- 32ォレイン酸エステル、 PEG- 200ォレイン酸 エステル、 PEG- 400ォレイン酸エステル、 PEG- 15ステアリン酸エステル、 PEG- 32 ジステアリン酸エステル、 PEG- 40 ステアリン酸エステル、 PEG- 100 ステアリン 酸エステル、 PEG- 20 ジラゥリン酸エステル、 PEG- 25 グリセリルトリオレイン酸 エステル、 PEG- 32 ジォレイン酸エステル、 PEG- 20 グリセリルラウリン酸エステ ル、 PEG- 30 グリセリルラゥリン酸エステル、 PEG- 20 グリセリルステアリン酸ェ ステル、 PEG- 20 グリセリルォレイン酸エステル、 PEG-30 グリセリルォレイン酸 エステル、 PEG- 30 グリセリルラゥリン酸エステル、 PEG- 40 グリセリルラゥリン 酸エステル、 PEG - 40パーム核油、 PEG - 50水素化ヒマシ油、 PEG- 40ヒマシ油、 PEG- 35 ヒマシ油、 PEG - 60ヒマシ油、 PEG - 40水素化ヒマシ油、 PEG - 60水素化ヒマシ油、 PEG-60コーン油、 PEG- 6力プレート カプリレートグリセリ ド、 PEG- 8力プレー ト Z力プリ レートグリセリ ド、 ポリグリセリルー 1 0ラウリン酸エステル、 PEG- 30コレステ口ール、 PEG- 25フィ トステロール、 PEG- 30大豆ステ口ール、 PEG-20 トリオレイン酸エステル、 PEG- 40 ソルビタンォレイン酸エステル、 PEG- 80 ソル ビタンラウリン酸エステル、ポリソルベート 2 0、ポリソルベート 8 0、 P0E - 9ラ ゥリルエーテル、 P0E-23 ラウリルエーテル、 POE-10 ォレイルエーテル、 P0E-20 ォレイルエーテル、 P0E- 20ステアリルエーテル、 トコフェリル PEG- 100コハク酸 エステル、 PEG- 24 コレステロ一/レ、 ポリグリセリノレ- 10 ォレイン酸エステノレ、 Tween 40、 Tween 60、 スクロースモノステアリン酸エステノレ、 スクロースモノ ラウリン酸エステル、 スクロースモノパルミチン酸エステル、 PEG 10 - 100ノニル フエノール類、 PEG 15 - 100ォクチルフエノール類、 ポロキサマー、 及びそれらの 混合物。
( c ) イオン性界面活性剤
アルキルアンモニゥム塩；胆汁塩；フシジン酸；アミノ酸、 オリゴぺプチド及 びポリぺプチドの脂肪酸結合物；アミノ酸、 オリゴぺプチド及びポリぺプチドの グリセリ ドエステル；ァシルラクチレート ；モノ及ぴジグリセリ ドのモノ及ぴジ ァセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリ ド；モノ及びジグリセリ ドのクェン酸エステル；アルギン酸塩；プロピレングリコールアルギン酸エステ ル； レシチン及ぴ水素化レシチン； リゾレシチン及び水素化リゾレシチン； リゾ リン脂質；カミチン脂肪酸エステル塩； リン脂質；アルキルサルフェートの塩； 脂肪酸の塩； ドキュセ一トナトリウム；及ぴそれらの塩。
イオン性界面活性剤の具体例としては、 以下のものが挙げられる。
レシチン、 リゾレシチン、 ホスファチジゾレコリン、 ホスファチジ /レエタノーノレア ミン、ホスファチジルグリセローノレ、ホスファチジン酸、ホスファチジ /レセリン、 リゾホスファチジルコリン、 リゾホスファチジルエタノールァミン、 リゾホスフ ァチジルグリセロール、 リゾホスファチジン酸、 リゾホスファチジルセリン、 PEG ホスファチジルエタノールァミン、 PVP ホスファチジルエタノールァミン、 脂肪 酸のラクチル酸エステル、 ステアロイル- 2 -ラクチレート、 スクシニル化モノグ リセリ ド、 モノノジグリセリ ドのモノ ジァセチル化酒石酸エステル、 モノノジ グリセリ ドのクェン酸エステル、 コール酸エステル、 タウロコール酸エステル、 グリココール酸エステル、 デォキシコール酸エステル、 タウロデオキシコール酸 エステル、 ケノデォキシコール酸エステル、 グリコデォキシコール酸エステル、 グリコケノデォキシコール酸エステル、 タウロケノデォキシコール酸エステル、 ウルソデォキシコ一ノレ酸エステル、 リ トコール酸エステル、 タウロウルソデォキ シコール酸エステル、グリコウルソデォキシコール酸エステル、 コリサルコシン、
N-メチルタウロコール酸エステル、 力プロエート、 カプリレート、 力プレート、 ラウレート、 ミリステート、 パルミテート、 ォレエート、 リシノレート、 リノレ ート、 リノレエート、 ステアレート、 ラウリルサルフェート、 テトラァセチルサ ルフェート、 ドキュセート、 ラウロイルカルニチン、 パルミ トイルカルニチン、 ミリストイルカル-チン、 及びそれらの塩およびそれらの混合物。
( d ) 疎水性界面活性剤
アルコール；ポリォキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセ ロール脂肪酸エステル；ァセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコー ル脂肪酸エステル；ポリエチレンダリコール脂肪酸エステル；ポリエチレンダリ コールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレンダリコール脂肪酸エステ ル；ポリオキシエチレングリセリ ド；モノ/ジグリセリ ドの乳酸エステル；プロピ レングリコールジグリセリ ド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンプロッ クコポリマー；エステル交換された植物油；ステロール；砂糖エステル；砂糖エー テル；スクログリセリ ド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素化 植物油；ポリオールと脂肪酸、 グリセリ ド、 植物油、 水素化植物油おょぴステロ ールから成る群の少なくとも 1種との反応混合物；及びそれらの混合物。
疎水性界面活性剤の具体例としては、 以下のものが挙げられる。
ミリスチン酸；ォレイン酸；ラウリン酸；ステアリン酸；パルミチン酸； PEG 1-4 ステアリン酸エステル； PEG 2-4ォレイン酸エステル； PEG- 4 ジラウリン酸エス テル； PEG- 4 ジォレイン酸エステル； PEG- 4 ジステアリン酸エステル； PEG- 6 ジ ォレイン酸エステル； PEG- 6 ジステアリン酸エステル； PEG- 8 ジォレイン酸エス テル； PEG 3-16ヒマシ油； PEG 5-10水素化ヒマシ油； PEG 6 - 20コーン油； PEG 6 - 20 ァーモンド油； PEG- 6オリーブ油； PEG- 6ピーナッツ油； PEG- 6パーム核油； PEG - 6 水素化パーム核油； 植物油及びソルビトールの PEG- 4 カプリック /カプリリック グリセリ ドモノ，ジ， トリ，テトラエステル；ペンタエリスリチルジ，テトラステア リン酸エステル、 イソステアリン酸エステル；ォレイン酸エステル；カプリレン 酸エステル又はカプリン酸エステル；ポリグリセリル 2- ォレイン酸エステル， ステアリン酸エステル又はィソステアリン酸エステル； ポリグリセリル 4-10ぺ ンタォレイン酸エステル； ポリグリセリル- 3 ジォレイン酸エステル； ポリダリ セリル- 6 ジォレイン酸エステル； ポリグリセリル- 10 トリオレイン酸エステル； ポリグリセリル- 3 ジステアリン酸エステル； C. sub. 6 から C. sub. 22脂肪酸のプ 口ピレンダリコールモノ又はジエステル； C. sub. 6から C. sub. 22脂肪酸のモノグ リセリ ド； sub. 6 から C. sub. 22脂肪酸のァセチル化モノグリセリ ド； C. sub. 6 から sub. 22 脂肪酸のジグリセリ ド；モノダリセリ ドの乳酸エステル；ジグリセ リ ドの乳酸エステル； コレステロール； フィ トステロール； PEG 5-20 醤油ステ ロール； PEG- 6 ソルビタンテトラ，へキサステアリン酸エステル； PEG 6ソルビタ ンテトラオレイン酸エステル； ソルビタンモノラウリン酸エステル；ソルビタン モノパノレミチン酸エステノレ；ソノレビタンモノ， トリォレイン酸エステル；ソノレビタ ンモノ， トリステアリン酸エステル； ソルビタンモノイソステアリン酸エステル； ソノレビタンセスクオレイン酸エステ^ ；ソ /レビタンセスクステアリン酸エステ /レ； PEG 2-5 ォレイノレエーテノレ； P0E 2-4 ラウリノレエーテノレ； PEG - 2 セチノレエー テル； PEG- 2 ステアリノレエ一テル；スクロースジステアリン酸エステ/レ；スクロー スジパルミチン酸エステル；ォレイン酸ェチル； ミリスチン酸イソプロピル；パル ミチン酸ィソプロピル；リノレイン酸ェチル；リノレイン酸ィソプロピル；ポロキ サマー； コ一/レ酸；ウノレソデォキシコーノレ酸；グリココーノレ酸；タウロコーノレ酸； リゾコール酸；デォキシコール酸；ケノデォキシコール酸；およぴそれらの混合物。 本発明で用いることができる界面活性剤のさらなる具体例としては以下のも のが挙げられる。
水不混和性トリグリセリ ド植物油（ベニバナ油、 ゴマ油、 コーン油、ひまし油、 ココナッツ油、 綿実油、 大豆油、 ォリーブ油など；水不混和性精製及び合成及ぴ 半合成油 （例えば、 鉱油）、 MIGLYOL. RTMとして既知のトリグリセリ ド （力プリル 酸/力プリン酸のトリグリセリ ド、 力プリル酸 Z力プリン酸 Zリノール酸のトリ グリセリ ド、 トリオレイン等の長鎖トリグリセリ ド、 室温で液体である他の混合 鎖トリグリセリ ド、 モノダリセリ ド、 ジグリセリ ド、 及びモノ、 ジ、 及ぴトリグ リセリ ドの混合物を含む） ；脂肪酸おょぴエステル；水溶性アルコール、 グリセ リン及ぴプロピレンダリコール； PEG-400 などの常温で液体である水混和性ポリ エチレングリコール。
市販品としては、 コーン油、 プロピレングリコール、 CREM0PH0R RH- 40 (ポリ ォキシ -40水素化ひまし油）、 LABRAFIL M 2125 (リノレオイルポリオキシ -6グリ セリ ド）及び 1944 (ォレオイルポリォキシ -6グリセリ ド）、ェタノール、 PEG 400、 Polysorbate 80、 グリセリン、 ペパーミント油、 大豆油（長鎖トリグリセリ ド）、 ゴマ油 （長鎖トリグリセリ ド）、 プロピレンカーボネート、 及ぴトコフエロイル TPGS、 MIGLYOL 812 (力プリル酸/力プリン酸トリグリセリ ド）、 ォレイン酸、 ォ リーブ油（長鎖トリグリセリ ド）、 CAPMUL MCM (中鎖モノグリセリ ド）、 CAPMUL PG - 8 (プロピレングリコールカプリリルモノ及ぴジグリセリ ド）、 CREM0PH0R EL (ポリ ォキシ 35ひまし油）、 LABRAS0L (カプリロカプロィルポリォキシ -8グリセリ ド）、 トリァセチン（ァセチルトリグリセリ ド）， MAISINE 35 - 1 (グリセリルモノリノレ イン酸）， 0LICINE (グリセリルモノォレイン酸エステル/リノール酸エステル）， PECE0L (グリセリルモノォレイン酸エステル）， TRANSCUTOL P (ジエチレングリ コールモノェチルエーテル）， PLUR0L Oleique CC (ポリグリセリル- 6ジォレイン 酸エステル）， LAUR0GLYC0L 90 (プロピレングリコールモノラウリン酸エステル）， CAPRY0L 90 (プロピレングリコールモノカプリル酸）， MYVACETS (ァセチル化モ ノグリセリ ド）， ARLACELS (ソルビタン脂肪酸エステル）， PLURONICS (プロピレ ン及ぴエチレンォキシドのコポリマー）， BRIJ 30 (ポリオキシエチレン 4ラウリ ルエーテル)， GELUCIRE 44/14 (ラウロイルポリオキシル -32 グリセリ ド）、 及ぴ GELUCIRE 33/01 (脂肪酸のグリセロールエステル）などが挙げられる。 市販の界面活性剤の他の具体例としては、 塩化べンゼタニゥム（HYAMINE. RTM. 1622, Lonza, Inc. , Fairla n, N. J. )； DOCUSATE SODIUM (Mallinckrodt Spec. C em. , St. Louis, Mo. ) ; ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (TWEEN. RTM. , ICI Americas Inc. , Wilmington, Del. ) ; LIP0S0RB. RTM. P-20 (Lipochem Inc. , Patterson N. J. )； CAPMUL. RTM. POE - 0 (Abitec Corp. , Janesville, Wis. )などがあげられる。
( 2 ) 多孔性キヤリヤーおよぴ多孔性吸着剤
本発明で用いることができる多孔性キヤリヤーとしては、 カーボンナノチュー ブ （例えば （株） カーボン 'ナノテク ' リサーチ ·インスティチュート CNRI社 製の CNT20など）、 フラーレン、 ポリフラーレン（中嶋宏紀、化学と工業、 55卷、 9号、 1 0 2 8、 2 0 0 2年）、 クラウンエーテル、 ナノピラー （例えば （株） 日立製作所が試供品として提供しているもの）、 ポリ口タキサン （向井信彦、 高 分子、 4 5卷、 4月号、 2 6 3， 1 9 9 6年） などがあげられる。
多孔性吸着剤としては、 界面活性剤を吸着して固形化できるものであれば特に 限定されないが、 例えば、 多孔性の無水ケィ酸、 ケィ酸金属塩、 多孔性のメタケ ィ酸金属塩、 又は多孔性のリン酸金属塩などを使用することができる。 多孔性吸 着剤の具体例としては、 フローライト RE (多孔性ケィ酸カルシウム）、 ノイシリ ン（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのタイプ FH1, FH2, FL1, FL2, SI, S2, SGL SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) またはサイリシァ （無水ケィ酸）、 軽質無水ケィ 酸 （AER0SIL, 日本ァエロジル製など）、 ゼォライト （酸化ケィ素が主成分） など が挙げられる。
フローライト RE とは （株） エーザィの製品であり、 多孔性のケィ酸カルシゥ ムであり、 賦形剤 ·結合剤 ·崩壌剤 ·吸着粉末化剤として錠剤 ·散剤 ·顆粒剤 · カプセル剤などの品質改善に用いられている。 また、 ノイシリンとは富士化学ェ 業 （株） の製品であり、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよぴケィ酸アルミ ン酸マグネシウムの医薬品用製品 （FH1， FH2, FL1, FL2, SI, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) で、 同様に、 賦形剤 ·結合剤，崩壌剤 ·吸着粉末化剤として 錠剤 ·散剤 ·顆粒剤 ·カプセル剤などの品質改善に用いられている。 サイリシァ とは富士シリシァ化学 （株） の無水ケィ酸であり、 医薬品の吸着剤として用いら れている。
多孔性吸着剤としては、 化学的に処理を施すことにより界面活性剤に対する吸 着力を保持しつつ有効成分薬物に対する吸着力を低下させた多孔性吸着剤を用 いることもできる。 化学的処理としては、 吸着させようとする薬物分子に存する 官能基に類似した化合物を用いて予め吸着剤を処理し、 薬物分子の吸着部位を他 の化合物で飽和させておく方法が好ましい。
本努明において、多孔性キヤリヤー（例えば、例えば、カーボンナノチューブ、 フラーレン、 ポリフラーレン、 クラウンエーテル、 ナノピラーまたはポリ口タキ サンなど）または多孔性吸着剤（例えば、フローライト又はノイシリンなど） と、 界面活性剤との配合比は特に限定されないが、一般的には 1： 1 0〜 3 0であり、 望ましくは 1 ： 1〜3である。
( 3 ) 有効成分薬物
本発明で用いる有効成分薬物の種類は特に限定されず、 任意の薬物を使用する ことができる。 好ましくは、 水溶性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物である。 水溶 性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物の具体例としては、 アミノグリコシド系抗生物 質.ぺ -シリン系抗生物質 'セファロスポリン系抗生物質'セフユム系抗生物質、 バンコマイシンなどのべプチド系抗生物質、 ァシク口ビルなどの抗ウィルス薬、 ィンスリン ·カルシトニン ·ィンターフェロン ·各種のィンターロイキン類 ·バ ソプレツシンとその誘導体 ·顆粒球増殖因子 G- CSF 'エリスロポエチンなどの蛋 白ペプチド性薬、 ペンタサッカライドなどが挙げられる。 これらの水溶性の難 * 低吸収性薬物は in vitroの薬理実験においては極めて強力な活性を有する化合 物であるものの、 in vivo においては経口投与後の消化管からの吸収率が低いた めに弱い薬効しか示すことができない。 しかし、 これらの薬物は臨床においては 必須の薬物であり、 経口製剤化が強く望まれている。 本発明によれば、 これらの 既存および新規の化合物ならびに薬物のバイオアべィラビリティを改善した経 口固形製剤を開発することができる。 即ち、 本発明で用いる有効成分薬物は、 上 記した代表的な水溶性の難 ·低吸収性薬物にとどまらず、 他の水溶性の難 ·低吸 収性薬物あるいは今後開発されてくる当該薬物ならびに薬物候補化合物をも包 含する。
本発明で用いることができる有効成分薬物としては、 上記に挙げたものの他に も以下の薬剤が挙げられるが、 これらに限定されるものではない。
血管拡張薬：プロスタグランディン (アルプロスタジルなど）、 塩酸トラゾリ ンなど
気管支喘息治療薬：プロピオン酸フルチカゾンなど
呼吸促進薬：ジモルホラミン、 フルマゼニル、 塩酸ドキサプラム、 塩酸ナロキソ ン、 肺サーファタタント、 シベレスタツトナトリゥム水和物
ステロイド薬 （リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウムなど） ；
抗菌剤： アミノグリコシド系抗生物質、 セフヱム系抗生物質、 ペプチド系抗生 物質 （塩酸バンコマイシン）、 その他の抗生物質 （ストレプトマイシン、 セフォ タキシムナトリウム、 及び他のセフエム、ぺニシリン、 半合成ぺニシリンなど） ； 抗ガン剤：エノシタビン、 塩酸ゲムシタビン、 リン酸フルダラビン、 レボホリナ 一トカルシウム、マイトマイシン C、塩酸ブレオマイシン、塩酸ぺプロマイシン、 微小管阻害薬 （硫酸ビンプラスチン、 パクリタキセルなど）、 ホルモン系 （酢酸 リュープロレリンなど）、 白金製剤 （シスブラチンなど）、 トポイソメラーゼ I阻 害薬（塩酸イリノテカンなど）、 トポイソメラーゼ II阻害薬（エトポシドなど）、 非特異的免疫賦活薬 （抗悪性腫瘍溶連菌製剤 0K- 432、 クレスチン、 レンチナンな ど）、 ァセグラトン、 ペントスタチン、 クラドリビンなど
抗真菌薬：アンホテリシン B、 ミコナゾール、 グリセオフルビン、 ィミダゾール 系抗真菌薬、キャンディン系抗真菌薬（ェキノキャンディン、カスポファンギン、 ミカファンギンナトリウムなど）、 抗ウィルス薬 （ァシクロビル、 ザナミビル水和物、 サキナビル、 メシル酸ネルフ イナビルなど）
免疫抑制剤：代謝拮抗薬 （ミコフエノ一ル酸モフエチルなど）、 塩酸グスぺリム スなど、
抗リゥマチ薬：金チオリンゴ酸ナトリゥム、 ヒアルロン酸ナトリゥムなど 骨 ·カルシウム代謝薬：マキサカルシトール、 パミドロン酸 2ナトリウム、 ァレ ンドロ酸ナトリゥム水和物など
ビタミン剤： ビタミン B 1 2など
血液製剤：血液凝固因子 （エブタコグアルファなど） など
抗血栓薬：抗トロンビン薬 （アルガトロパンなど）、 抗血小板凝集抑制薬 （ィコ サペント酸ェチルなど） など
肝疾患治療薬：グリチルリチン製剤など
勝臓疾患治療薬：蛋白分解酵素阻害薬 （メシル酸ガべキサートなど） など 抗結核薬 （リファンピシンなど）
本発明の固形化製剤における有効成分薬物の含有量は特に限定されないが、 一 般的には 0 . 1〜5 0重量％程度である。
( 4 ) 配合及び製剤化
本発明の固形化製剤は、 例えば、 界面活性剤と有効成分薬物とを含む溶液と、 多孔性キヤリヤーもしくは多孔性吸着剤とを混合して固形化することによって 製造することができる。 この場合、 有効成分薬物は、 界面活性剤との混液として 多孔性キヤリヤーもしくは多孔性吸着剤と混合される。 界面活性剤と有効成分薬 物とを含む溶液を作製.する際には、 水やエタノールなどの適当な溶媒に有効成分 薬物を溶解した後に、 界面活性剤と混合することができる。
あるいはまた、 本発明の固形化製剤は、 界面活性剤溶液と多孔性キヤリヤーも しくは多孔性吸着剤とを混合して固形化した後に、 粉末状態の有効成分薬物を添 加して長時間良く混和することによつても製造することができる。 上記のようにして固形化した製剤はそのまま患者に投与することもできる力 製剤分野で公知の種々の製剤形態に調製後、患者に投与することができる。即ち、 本発明の固形化製剤は、 医薬上許容される賦形剤、 担体及び希釈剤などの製剤助 剤を適宜用いて、 常法によりカプセル剤、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤又は粉体製剤などの製剤として利用できる。 例 えば、 カプセル剤、 錠剤、 散剤、 又は顆粒剤などの固体製剤の製造の場合には、 必要に応じて、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉、 アルギ ン酸ソーダなどの崩壌剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤、 ポ リビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤 などを用いることができる。
本発明の固形化製剤の投与方法、 投与量及び投与回数は、 患者の年齢、 体重及 ぴ症状に応じて適宜選択できるが、 通常、 難吸収性薬剤が薬効を発揮しうる量を
1日、 1回から数回に分割して投与することが好ましい。 たとえば、 薬剤がゲン タマイシンの場合、 1日当たり 1〜： 100mg/kgを 1回から数回に分割して投与すれ ばよい。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明は実施例によ つて限定されるものではない。 実施例 '
実施例 1 A
精製水 100 にゲンタマイシン硫酸塩 37. 15mg (ゲンタマイシン 25mg)を溶解 させる。 そこにラブラゾール 300 mg を加えて透明な液とする。 得られた液と Florite-RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） 50mg とを混合し、 固形化を行 う。 約 1 3等分して、 各々を棒状に成形した後、 HP55にて調製した腸溶性フィル ム （サイズは 2. 5 c m X O. 7 c m) で包み、 ラット用製剤とする。 ゲンタマイシン の投与量は 5mg/kg。 実施例 1 B
ゲンタマイシン硫酸塩 37. 15mg (ゲンタマイシン 25mg)を少量の蒸留水にて溶 解する。 そこにラブラゾール 300 mg を加える。 混濁が起こる場合には少量の蒸 留水を加えて澄明な液とする。 ポリビュルピロリ ドン K- 30 の 15 mgを加えて溶 解する。 カーボンナノチューブ CNT20 (C RI社製） の 20 mgを加えて良く攪拌す る。 減圧下、 蒸留水を除去した後、 固形剤を得る。
(評価)
体重約 3 5 8 ± 3 3 gの Wistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、 開腹手術を施し、 頸静脈よりプランク血液を採取した後、 実施例 1 Aおよび 1 B の製剤を回腸內に投与した。 その後、 8時間にわたり類静脈から採血を行い、 血 漿中のゲンタマイシン濃度をボストラベル化蛍光 HPLC法にて測定した。 図 1に 血漿中ゲンタマイシン濃度の 3例の平均値士 S Eであらわす （単位は β g/ml )。 図 1中の X印は実施例 1 Aの製剤投与後の血漿中ゲンタマイシン濃度一時間曲線 を、 ♦印は実施例 1 Bの製剤投与後の血漿中ゲンタマイシン濃度一時間曲線を 各々表す。 なお、 ゲンタマイシン原末を投与したラット群では血漿中ゲンタマィ シン濃度はいずれのサンプルも検出限界以下であった。 実施例 2
精製水 200 μ ΐにゲンタマイシン硫酸塩 74. 29mg (ゲンタマイシン 50mg)を溶解 させる。 そこにラブラゾール 600 mg を加えて透明な液とする。 得られた液と Florite-RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） lOOmgとを混和し、 腸溶性ポリ マーである Eudragit S100にて調製したカプセルに入れることによりビーグル犬 用の製剤とする。
(評価)
雄性ビーダル犬 （体重約 1 0 . 3〜1 2 . 8 k g ) の頸静脈からプランク血液 を採取した後、上記で作製した試験製剤を経口投与し、その後、 3 0分、 1時間、 その後は 1時間毎に 8時間目まで頸静脈から採血を行い、 血漿中のゲンタマイシ ン濃度をボストラベル化蛍光 HPLC法にて測定した。 図 2は、 3頭のビーグル犬 における血漿中ゲンタマイシン濃度の時間的な推移をあらわす。
なお、 ゲンタマイシン原末を充填した対照群用製剤を投与した群では血漿中ゲ ンタマイシン濃度はいずれの時点におけるサンプルも検出限界以下であった。 実施例 3
Florite-RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） 200mgにセルロースファイバ 一 lOOmgを加え、蒸留水 100mlにて分散させる。 ブフナーロートに濾紙を敷き濾 過する。 濾過後、 濾紙から離して 5 0 °Cにて乾燥し、 Florite— RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） およびセルロースからなる混合吸着紙を調製する。 混合 吸着紙を切断して、 幅 7 mm、 長さ 2 . 5 c mの短冊 6片を調製する。 6片の各々 をサージカルテープ （3 M社製 BD12D) に貼り付ける。 サージカルテープの余つ た分を切断して除去する。 精製水 200 μ 1にゲンタマイシン硫酸塩 74. 29mg (ゲン タマイシン 50mg)を溶解させる。 そこにラブラゾール 600 mg を加えて透明な液 とする。 得られた液を、 前述の短冊状に成形した吸着剤に染み込ませる。 これを オイドラギット S100 にて調製した腸溶性フィルム、 幅 1 . 8 c m、 長さ 2 . 8 c m, で包み、 濃厚オイドラギット S100液を塗布してラップする。 ゼラチン力 プセルに入れて製剤とする。 ビーグル犬 1頭あたり 6カプセルを投与する。
(評価)
雄性ビーグル犬 （体重約 1 0 . 3〜1 2 . 8 k g ) の頸静脈からブランク血液 を採取した後、 試験製剤を経口投与し、 その後、 1時間、 1 . 5時間、 2時間、 3時間、 4時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のゲンタマイシン濃度をボス トラベル化蛍光 HPLC法にて測定した。 下記の表 1に、 血漿中ゲンタマイシン濃 度の 3例の平均値土 SEであらわす （単位は g/ml)。 表 1 ：
投与後の
経過時間 フ"ランク 1時間 1. 5時間 2時間 3時間 4時間 血漿中
薬物濃度 0 0 0.1±0.07 0.18±0.06 0.50±0.05 0.19±0.03
( g, ml) 対照製剤としてはゲンタマイシン原末をゼラチンカプセルに充填して投与し たが、 血中ゲンタマイシン濃度は測定限界以下の値であった。 実施例 4
Florite-RE (エーザィ、特殊ケィ酸カルシウム） 200mgにセルロースファイバ 一 lOOmgを加え、 蒸留水 100mlにて分散させる。 ブフナーロートに濾紙を敷き、 濾過する。 濾過後、 濾紙から分離して 50°Cにて乾燥し、 Florite— RE (エーザ ィ、 特殊ケィ酸カルシウム） およびセルロースからなる混合吸着紙を調製する。 混合吸着紙を切断して、 幅 7删，長さ 2. 5 cmの短冊 6片を調製する。 6片の 各々をサージカルテープ （3M社製 BD12D) に貼り付ける。 サージカルテープの 余った分を切断して除去する。 精製水 300μ1 にペンタサッ力ライド （シグマ社 製） 500μ§ を溶解させる。 そこにラブラゾール 300μ1 を加えて透明な液とす る。 得られた液を、 前述の短冊に成形した吸着剤に染み込ませる。 これをオイド ラギット S100 にて調製した腸溶性フィルム、 幅 1. 8 cm、 長さ 2. 8 cm, で包み、 濃厚オイドラギット S100液を塗布してシールする。 ゼラチンカプセル に入れて製剤とする。 実施例 5
ランソブラゾール 25mgおよび HC0- 60 lOOmgにァセトン 5mlを加え溶解する。 攪拌下、 炭酸力リゥム 25mgおよびサイリシァ 550もしくはサイリシァ 320 の 100 mg を徐々に加え、 6 0 °Cに加温しながらよく混和する。 減圧下、 ァセト ンを留去する。 室温にもどした後、 棒状に整形する。 ラット体重 lkgあたり 90mg の固形製剤とする。
(評価） ラット吸収実験
体重約 3 5 1 ± 4 7 gの Wistar系雄性ラットにベントバルビタール麻酔下、開 腹手術を施し、 頸静脈よりブランク血液を採取した後、 上記製剤を十二指腸内に 投与した。 その後、 30分、 1時間、 1. 5時間、 2時間、 3時間、 4時間、 5時間 後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度を HPLC法にて測定 した。 図 3に、 血漿中ランソプラゾール濃度を 3例の平均値土 SEであらわす （単 位は μ g/ml)。 図 3中、 上の折れ線はサイリシァ 5 5 0での結果を示し、 下の折 れ線はサイリア 3 2 0での結果を示す。
図 3から明らかなようにサイリシァ 5 5 0の方がサイリア 3 2 0よりも高い バイオアべィラビリティを示した。 実施例 6
ランソプラゾール 25mgおよび HC0-60の 300mgにアセトン 5mlを加え溶解する。 攪拌下、 炭酸カリゥム 25mg、 およぴノイシリン S2 の 175 mg を徐々に加え、 6 0 °Cに加温しながらよく混和する。 減圧下、 アセトンを留去する。 室温にもどし た後、 棒状に整形する。 ラット体重 1kgあたりランソプラゾールの 5 mgを投与 できる固形製剤とする。
(評価） ラット吸収実験
体熏約 3 8 0 ± 4 1 gの Wistar系雄性ラッ トにペントパルビタール麻酔下、開 腹手術を施し、 頸静脈よりブランク血液を採取した後、 上記製剤を十二指腸内に 投与した。 その後、 30分、 1時間、 1. 5時間、 2時間、 3時間、 4時間、 5時間 後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度を HPLC法にて測定 した。 下記の表 2に、血漿中ランソプラゾール濃度の 3例の平均値土 SEであらわ す （単位は g/ral)。 表 2 ：
投与後の
経過時間 ブランク 30分 1時間 1. 5時間
血漿中
薬物濃度 0 0. 116±0. 066 0. 161±0. 038 0. 090±0. 006
Κ Κ/ ml) 投与後の
経過時間 2時間 3時間 4時間 5時間
血漿中
薬物濃度 0. 039±0. 022 0 0 0
Κ/ ml) 実施例 Ί
ランソプラゾール 25mgおよび HC0- 60 の 300 mgにァセトン 5mlを加え溶解す る。 攪拌下、 炭酸力リウム 25mg、 およびサイリシァ 5 5 0の 100 mgを徐々に加 え、 6 0 °Cに加温しながらよく混和する。 減圧下、 アセトンを留去する。 室温に もどした後、 Eudragit L100 にて調製した腸溶性カプセルに充填する。 ビーグル 犬 1頭あたりランソプラゾールとして 5 O mgの固形製剤とする。
(評価） ビーグル犬での吸収実験
体重 10. 7〜 1 2 . 9 k gの雄性ビーダル犬頸静脈からブランク血液を採取した 後、 試験製剤を経口投与し、 その後、 30分、 1時間、 2時間、 3時間、 4時間、 5 時間、 6時間、 7時間および 8時間後に頸静脈から採血を行レ、、 血漿中のランソ ブラゾール濃度を HPLC法にて測定した。 図 4に、 血漿中ランソプラゾール濃度 の 3例の平均値土 SE をあらわす （単位は g/ml)。 図中の〇印は本発明の製剤を 犬に経口投与を行った後の血漿中ランソプラゾール濃度の時間的な推移を表す。 •印は対照製剤として市販のランソプラゾール腸溶性顆粒剤を犬に経口投与を 行つた際に得られたデータを表す。 市販品よりも優れたバイオアべィラビリティ が得られた。 実施例 8
精製水 150 ^ 1にセファゾリンナトリウム 25mgを溶解させた後、ラブラゾール 450 mgを加えて透明な液とする。 次に Florite_RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カル シゥム） 75mgを混和し、固形化する。約 1 3等分して、各々を棒状に成形した後、 HP55 にて調製した腸溶性フィルム （サイズは 1. 0cm x 1. 0cm) で包み、 ラット 用製剤とする。 セファゾリンナトリウムのラットへの投与量は 5mg/kg。
(評価） ラット吸収実験
体重約 3 5 3 ± 3 3 gの Wistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開 腹手術を施し、 ブランク血液を採取した後、 上記製剤を十二指腸内に投与した。 その後、 30分、 1、 2、 3、 4時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のセファ ゾリン濃度を HPLC法にて測定した。 図 5に、 血漿中のセファゾリン濃度の 3例 の平均値士 SEをあらわす （単位は / g/ml)。
本発明製剤投与後における血漿中セファゾリン濃度の推移を表したのが會で 示されるデータである。 一方、 同量のセファゾリンをラットに静注した後におけ る血漿中セファゾリン濃度の推移は△で示される。 血漿中薬物濃度一時間曲線下 面積を比較してバイオアベイラビリティを求めると、 約 4 3 %であった。 対照群 としてセファゾリン溶液を同じ投与量， 5mg/kg,でラットの十二指腸内に投与し た場合、 驪で示されるデータが得られた。 実施例 9
タクロリムス lOmgにエタノール 1mlを加え溶解する。 Labrasol 150mgを加え 混和した後、 減圧下、 Florite— RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） 50 mgを 加えよく混和することにより固形剤とする。 実施例 1 o
シクロスポリン lOOmgにエタノール 10mlを加え溶解する。 Labrasol 500mgを 加え混和した後、 減圧下、 エタノールを留去する。 Florite— RE (エーザィ、 特 殊ケィ酸カルシウム） 300 nigを加えよく混和することにより固形剤とする。 実施例 1 1
ネルフィナビル lOOmgにエタノール 20mlを加え溶解する。 Labrasol 500mgを 加え混和した後、 減圧下、 エタノールを留去する。 Florite— RE (エーザィ、 特 殊ケィ酸カルシウム） 400 mgを加えよく混和することにより固形剤とする。 実施例 1 2
リ トナビル lOOmgにェタノール 20mlを加え溶解する。 Labrasol 500mgを加え 混和した後、 減圧下、 エタノールを留去する。 Florite— RE (エーザィ、 特殊ケ ィ酸カルシウム） 400 mgを加えよく混和することにより固形剤とする。 実施例 1 3
pH7. 4のリン酸緩衝液 0. 4mlにインスリンナトリウム塩 （アルドリッチ社製） の l. Omgを溶解させた後、 ラブラゾール 4 8 0 β ΐを加えて透明な液とする。 次 に Florite— RE (エーザィ、 特殊ケィ酸カルシウム） 120mg を混和し、 固形化す る。 約 1 0等分して、 各々を棒状に成形した後、 HP55にて調製した腸溶性フィル ム （サイズは 2. 5 c m X 0. 7 c m) で包み、 ラット用製剤とする。 インスリン の投与量は 5 IU/kg。
(評価） ラット吸収実験
体重約 3 2 3 ± 3 8 gの Wistar系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下、 手術台に固定する。 ブランク血液を頸静脈より採取した後、 上記製剤を直腸内に 投与した。 その後、 30分、 1時間、 1. 5時間、 2時間、 3時間、 4時間後に頸静 脈から採血を行い、血清中グルコース濃度をグルコース B-テストヮコー （和光純 薬） を用いて測定した。 下記の表 3に、 血清中グルコース濃度 (mg/dl)の時間的 な推移を示す。 表 3 ：
投与後の
経過時間 ブランク 30分 1時間 1. 5時間 2時間 3時間 4時間 血漿中
薬物濃度 106. 7 81. 8 85. 5 92. 0 103. 7 106. 0 109. 0 y g/ ml) 実施例 1 4
リン酸緩衝液 (pH6. 86)の 10ml もしくは飽和硫酸マグネシゥム水溶液を 2倍に 希釈した溶液 10mlにノイシリン US2 l. Ogを加え、 室温において終夜撹拌する。 遠心分離後、 上清を捨て、 蒸留水 10ml を加えて攪拌する。 遠心分離後、 上清を 捨て、 再度、 蒸留水 10ml を加えて攪拌する。 この洗浄操作を合計 3回行う。 得 られたノイシリンを 60° Cで 1時間乾燥させ、 さらに、 8時間減圧乾燥させて、 修飾ノイシリンとする。
修飾ノイシリン 20mgにラブラゾール 20 mg を加える。 得られた粉末に、 ペン タサッカライド （シグマ社製） 500 を加え、 混和する。 棒状に成形した後、 HP55 にて調製した腸溶性フィルム （サイズは 2.'5 c m x 0. 7 c m) で包み製 剤とする。 実施例 1 5
酢酸セルロース 4gと HP— 55の 4gをァセトン 32mlにて溶解する。 ΙΟΟ μ ΐηのク リアランスを有するベーカーアプリケーターを用いてガラス板上に伸展するこ とにより、 膜厚約 50 /ζ ηιの難水溶性ポリマー混合フィルムを作成する。 オイドラ ギット L100の 9g およびタルク 0. 9 gをアセトン 3 O m 1にて溶解する。 同様 のアプリケーターを用いてガラス板上に伸展することにより、 膜厚約 50 μ πιの腸 溶性ポリマーフィルムを作成する。
Florite-RE (エーザィ、 特殊ケィ酸力/レシゥム） 20mgにラブラゾール 140 mg を加えて混和して得られる粉末にペンタサッ力ライド （シグマ社製） 500 gおよ ぴ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （LHPC) 5mg を加え、 混和する。 この 粉末 85mgをハンドプレス （島津製作所 SSP- 10A) でペレツトにする。 得られたぺ レツトを直径 2mmのパンチヤーで打ち抜くことによりディスクにする。 ディスク 1つあたりの重量は約 2mg。
混合フィルムに直径 3脑深さ 1. 5腿 のディンプルを形成する。 ディンプルに 15%HPMC (6cps)水溶液を塗布し、 調製したディスクを置き、 60°Cのオーブンに 1 時間入れ、 水分を蒸発させる。 調製した腸溶性フィルムをかぶせてリング状にヒ ートシールする。 これを直径 5ramのパンチヤーで打ち抜くことによりパッチを調 製する。 HP- 55にて調製した #000のサイズの腸溶性カプセルにパッチを入れ製剤 とする。 実施例 1 6
ランソプラゾール 25mgおよび HC0 - 60の 300mgにアセトン 5mlを加え溶解する。 攪拌下、炭酸力リゥム 25mgおよびカーボンナノチューブ CNT20 (CNRI社製）の 50 mgを徐々に加え、 6 0 °Cに加温しながらよく混和する。 減圧下、 アセトンを留去 する。 室温にもどした後、 棒状に整形する。 ラット体重 1kgあたり 90mgランソ プラゾール 5mgを含有する固形製剤とする。 実施例 1 7
ランソプラゾール 25mgおよび HC0- 60の 300mgにァセトン 5mlを加え溶解する。 攪拌下、 炭酸力リウム 25mg,ポリビュルピロリ ドン K- 30の 50mgおよびカーボン ナノチューブ CNT20 (CNRI社製） の 50 mgを徐々に加え、 6 0 °Cに加温しながら よく混和する。 減圧下、 アセトンを留去する。 室温にもどした後、 棒状に整形す る。 ラット体重 1kgあたり lOOmg (内ランソプラゾール 5mg含有） の固形製剤と する。
(評価） ラット吸収実験
体重約 3 73 ± 31gの Wistar系雄性ラットにペントバルビタール麻酔下、開腹手 術を施し、 頸静脈よりブランク血液を採取した後、 実施例 1 6および 1 7の製剤 を十二指腸内に投与した。 その後、 30分， 1時間， 1. 5時間， 2時間， 3時間， 4 時間， 5時間後に頸静脈から採血を行い、 血漿中のランソプラゾール濃度を HPLC 法にて測定した。 図 6に血漿中ランソプラゾール濃度の時間的推移を示す。 実施 例 1 6の製剤投与後に得られた血漿中ランソプラゾール濃度 （図中暴印） は最高 血漿中ランソプラゾール濃度として約 0. 3 M g/ral を示した。 一方、 実施例 1 7 の製剤の最高血漿中ランソプラゾール濃度は約 5. 5 g/ml であり、 高い値を示 した。 産業上の利用の可能性
難 ·低吸収性薬物の吸収改善のために数多くの吸収促進剤が研究されてきてい るが、 残念ながら製品化には至っていない。 理由としては、 経口投与後、 消化管 内において製剤から放出された後、 吸収促進剤が難 ·低吸収性薬物と分離、 希釈 するためである。 そこで、 吸収促進剤と薬物を吸収細胞までデリバリーして高い 濃度勾配を形成することにより薬物の吸収性を高めるシステムを GI-MAPSとして 発明したが、 今回は消化酵素等により消化管で分解されない薬物に適用でき GI - MAPS より製造が容易な剤形を考案した。 水溶性の難 ·低吸収性薬物に対する 優れた吸収促進剤である自己微少乳化型界面活性剤であるラプラゾール （C 6— 1 8脂肪酸のグリセロールエステルと C 6 - 1 8脂肪酸のマク口ゴー^^エステ ルとのエステル混合物） などの界面活性剤を薬物とともに多孔性キヤリヤーある いは多孔性吸着剤に保持させて消化管の吸収細胞にまでデリバリーすることが できれば、 難 ·低吸収性藥物のバイオアベィラピリティに関する問題を解決する ことができ、 経口製剤化を行う場合に、 一層の進展が期待される。 そこで、 吸収 促進効果を有する自己微少乳化型界面活性剤などを多孔性キヤリヤーである力 一ボンナノチューブ、 フラーレン、 クラウンエーテル、 ナノピラーなどやあるい はフローライ ト RE *ノイシリン.多孔性リン酸カルシゥムなどの多孔性吸着剤も しくは化学的処理を施した多孔性吸着剤などに保持させることにより吸収促進 剤と難 ·低吸収性薬物とを消化管吸収細胞へデリバリーする DDSを確立した。

Claims

請求の範囲
1 . ( a ) 界面活性剤、 （b ) 多孔性キヤリヤーまたは多孔性吸着剤、 及び ( c ) 有効成分薬物を含む、 薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
2 . 界面活性剤と有効成分薬物とを含む溶液と、 多孔性キヤリヤーまたは多 孔性吸着剤とを混合して固形化して得られる、 請求項 1に記載の薬物吸収促進を 目的とする固形化製剤。
3 . 界面活性剤が液状の自己微少乳化型界面活性剤である、 請求項 1又は 2 に記載の薬物の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
4 . 界面活性剤が、 C 6— 1 8脂肪酸のグリセ口ールエステルと C 6— 1 8 脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物 （ラブラゾール）、 ポリソル ベート 8 0、 モノォレイン酸、 モノォレイン酸ポリエチレングリコーノレ、 モノス テアリン酸ポリエチレングリコール、 中鎖脂肪酸トリダリセライド、 又はレシチ ンである、 請求項 1から3の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製 剤。
5 . 多孔性キヤリヤーがカーボンナノチューブ、 フラーレン、 ポリフラーレ ン、 クラウンエーテル、 ナノピラーまたはポリ口タキサンである、 請求項 1から 4の何れかに記載の薬物の吸収促進を目的とする固形化製剤。
6 . 多孔性吸着剤が、 多孔性の無水ケィ酸、 多孔性のケィ酸金属塩、 多孔性 のメタケイ酸金属塩、 又は多孔性のリン酸金属塩である、 請求項 1から 5の何れ かに記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
7 . 多孔性吸着剤が、 フローライト RE (多孔性ケィ酸カルシウム）、 ノィシ リン （メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのタイプ FH1， FH2, FL1, FL2, SI, S2, SGI, SG2, NFL2N, NS2N, UFL2, US2) またはサイリシァ （無水ケィ酸） である、 請求項 1から 6の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
8 . 化学的に処理を施すことにより界面活性剤に対する吸着力を保持しつつ 有効成分薬物に対する吸着力を低下させた多孔性吸着剤を用いる、 請求項 1から 7の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
9 . 有効成分薬物が、 水溶性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物である、 請求項 1力 ら 8の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
1 0 . 水溶性又は脂溶性の難 ·低吸収性薬物がァミノグリコシド系抗生物 質.ぺニシリン系抗生物質'セファロスポリン系抗生物質'セフヱム系抗生物質、 ペプチド系抗生物質、 抗ウィルス薬、 蛋白 'ペプチド性薬物、 ペンタサッ力ライ ド、 HIVプロテアーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 抗カビ剤、 又は制癌剤などである、 請求項 9に記載の薬物吸収促進を目的とする固形化製剤。
1 1 . 界面活性剤を含む溶液と多孔性キヤリヤーまたは多孔性吸着剤とを混 合すること含む、 請求項 1から 1 0の何れかに記載の薬物吸収促進を目的とする 固形化製剤の製造方法。
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AL Designated countries for regional patents

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