JP2012520281A - ロスバスタチンラクトールの薬物としての使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なロスバスタチン類似体の発見に関する。より具体的には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療可能な状態を治療する際に有用性を有する新規なロスバスタチン類似体に関する。

Description

本発明は、ロスバスタチンラクトールに関する。特に、本発明は、特定の状態を治療するための薬物の製造におけるロスバスタチンラクトールの使用に関する。本発明の化合物を用いて治療可能な状態には、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）により調節される状態が含まれる。そのため、この酵素を抑制することは、いくつかの疾患に対する実行可能な治療法を表す。本発明で使用される化合物は、６−（３−もしくは４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジヒドロ−ピラン−２−オール誘導体である。

ロスバスタチン、７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸、およびコレステロールの生合成の抑制におけるその使用は、ＥＰ０５２１４７１において最初に開示された。ロスバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ酵素の強力な抑制剤である。

Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｍｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ ２４，Ｎｏ ５，ｐ２５８−７２，２００１（Ｂａｋｅｒ ａｎｄ Ｔａｍｏｐｏｌｓｋｙ）には、開環したヒドロキシ酸の立体構造を有するスタチンは活性があるが、閉環類似体であるラクトンは不活性であることが開示されている。肝臓加水分解は、アルカリ性ｐＨで脱環化（ｄｅｃｙｃｌｉｓｅｓ）し、従ってラクトンプロドラッグであるロバスタチンおよびシンバスタチンをインビボで活性化させる。しかし、かかる化合物に関連する一つの問題は、大規模なファーストパス代謝が、これらのスタチンの急速なクリアランスを導くことである。

同様に、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｉｓｓｕｅ １，１ Ｊａｎｕａｒｙ １９９８，Ｐａｇｅｓ ２６−３７は、不活性ラクトンが、ロスバスタチンのする様式でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制するために、それらの対応する開環ヒドロキシ酸形態に代謝されねばならないことを開示している。

ラクトン形態、および同様に開環活性形態は、長期間にわたる安定性に関して問題を有し得る。これは、有効成分の製造の間および薬局でのその長期保存の間の重大な問題を表している。例えば、脱水反応においてヒドロキシ基の消失が起こる可能性がある。得られる分解生成物は、ラクトンカルボニル基と共役する二重結合を有する可能性があり、このことは、起こり得る分解生成物を支持する傾向がある。同様に、開環形態では、可能性のある分解生成物も酸カルボニル基との共役二重結合を有することがあり得る。

従って、本発明の一目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制する能力のある化合物を提供することである。ロスバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの非常に強力な阻害剤である。そのため、ロスバスタチンのＩＣ５０値に匹敵するかまたはロスバスタチンのＩＣ５０値よりも良好なＩＣ５０値を有する、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制する能力のある化合物を提供することも本発明の一目的である。理想的には、これらの化合物は、ロスバスタチンと比較して良好な安定性およびバイオアベイラビリティを有することになる。従って一目的は、改良された安定性を有する化合物を提供することである。理想的には、化合物は長期の有効期間を有する。従って、本発明の一目的は、半減期の増加した、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制する能力のある化合物を提供することである。従って、本発明の一目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制する能力があり、改良されたバイオアベイラビリティを有するさらなる化合物を提供することである。また、本発明の一目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制し、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の促進を増加させる能力のある化合物を提供することである。また、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）を減少させて、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の促進を増加させる能力のある化合物を提供することも本発明の一目的である。具体的には、１０％より多く、好ましくは１５％まで、またはそれ以上、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）を減少させて、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の促進を増加させる能力のある化合物を提供することが本発明の一目的である。従って、本発明は、コレステロール生合成を抑制するための治療法を提供することを追求する。また、本発明は、コレステロール形成が抑制される、一連の疾患を治療することを目標とする。

本発明は、上記の目的の１以上を実現する化合物を提供する。

一態様によれば、本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の抑制により治療可能な状態を治療するための薬物の製造において、式Ｉの化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物の使用を提供する。

［式中、
Ｒ^１およびＲ^４は、独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−４アルキルアリール、ヘテロシクリル、およびＣ_１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアリールまたはアリールであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、Ｃ_１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、但し、常にＲ^５およびＲ^６の両方が水素であることはなく、
Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルおよびハロを含む群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ（ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ｂ）_ｎ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｏ−であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、独立に、Ｈ、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、ｍ、ｎ、およびｏが、独立に０、１、２、または３であり、但し、ｍ＋ｎ＋ｏは３以下であり、かつ、
上記の基Ｒ^１〜Ｒ^９の各々は、化学的に可能である場合に、独立に、各出現においてハロ、Ｃ_１−３アルキル、ハロＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立に選択される１〜５個の基で任意に置換されていてよい］。

通常、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより調節される状態は、本発明の化合物を用いて酵素を抑制することにより治療され得る状態である。

別の態様によれば、本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の抑制により治療可能な状態を治療する際に使用するための、式Ｉの化合物

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｏは、上に定義されるとおりである］
ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

別の態様によれば、本発明は、有効量の式Ｉの化合物

またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、［式中、Ｒ^１〜Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｏは、上に定義されるとおりである］を投与することを含む、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の抑制により治療可能な状態を治療する方法を提供する。

本発明の化合物は、独自に活性を有していてもよいし、または特定の場合には、生理的条件下で、抑制活性を有する対応する化合物に対して環を開いてもよい。

ロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）および４種類のロスバスタチン類似体（２５ｍｇ／ｋｇ）の投与後のラットにおける血漿トリグリセリドの濃度への効果を図示する添付図面（図１）が参照される。

式（１）の化合物の製薬上許容される塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。

適した酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩の塩が挙げられる。

適した塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸と塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成されてよい。適した塩の概説には、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。

式（１）の化合物の製薬上許容される塩は、３つの方法のうちの１以上により調製することができる。
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法。
（ｉｉ）酸または塩基に不安定な保護基を式（１）の化合物の適した前駆体から除去することによるか、または所望の酸または塩基を用いて適した環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環させることによる方法。あるいは
（ｉｉｉ）式（１）の化合物の一つの塩を、適切な酸または塩基との反応によるか、または適したイオン交換カラムを用いて別の塩に変換することによる方法。

３つの反応は全て、一般に溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿して現れてろ過により回収することができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩のイオン化の程度は、完全イオン化から非イオン化まで様々であり得る。

本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方に存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１以上の製薬上許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を表現するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。

本発明の範囲内に含まれるものは、包接体などの錯体、前述の溶媒和物と対照的に、薬剤および宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する、薬剤−宿主包接錯体である。化学量論量または非化学量論量で存在し得る２以上の有機および／または無機成分を含有する薬剤の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化されてもよいし、部分的にイオン化されてもよいし、イオン化されなくてもよい。かかる錯体の概説には、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８ ｂｙ Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。

以下、式（１）の化合物への言及には全て、その塩、溶媒和物および錯体ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。

本発明の化合物には、本明細書上文において定義される式（１）の化合物が含まれ、それには、本明細書下文において定義される全てのその多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（１）の同位体標識化合物が含まれる。

精製の前に、本発明の化合物は、用いる合成手順に応じて鏡像異性体の混合物として存在し得る。例えば、本発明の化合物は、（その他の比で存在することもできるが）２：１〜３：１の間の比を有する鏡像異性体の混合物として存在し得る。鏡像異性体は、当分野で公知の従来技法により分離することができる。従って、本発明は、個々の鏡像異性体をその混合物と同様に対象とする（ｃｏｖｅｒ）。本明細書に開示される化学構造に「^＊」が含まれる場合、それはその化合物が２：１〜３：１の間の比を有する鏡像異性体の混合物であることを意図する。

式（１）の化合物の調製のプロセスの一部の段階に関して、反応することを望まない潜在的な反応性官能基を保護すること、および、前記保護基を結果として切断することが必要であり得る。そのような場合、任意の適合する保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法、例えばＴ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９８１）により、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，１９９４）により記載される方法を使用することができる。上記の反応、および先行する方法で使用される新規な出発物質の調製は全て従来通りであり、それらの能力または調製に適当な試薬および反応条件ならびに所望の生成物を単離するための手順は、当業者が文献先例（ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｐｒｅｃｅｄｅｎｔｓ）および実施例および製剤を本文書に参照することにより周知となる。

また、式（１）の化合物ならびにその調製のための中間体は、種々の周知の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどに従って精製することができる。

一実施形態では、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_３−６シクロアルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_３−６シクロアルキルを含む群から選択される。代替実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ｉ−プロピルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅである。

一実施形態では、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^３は、水素およびＣ_１−６アルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態では、Ｒ^３は、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^４は、アリール、Ｃ_１−４アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ_１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、この際、前述の基の各々は、第１の態様に関して上述のように任意に置換されていてよい。一実施形態では、Ｒ^４は、アリールおよびＣ_１−４アルキルアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^４は、アリールである。一実施形態では、Ｒ^４は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ^４は、ハロで置換され、好ましくは該ハロはフッ素である。一実施形態では、Ｒ^４は、４−フルオロフェニルである。

一実施形態では、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、Ｃ_１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキルアリール、Ｃ_１−６アルカノイルアリール、Ｃ_１−６アルキルヘテロアリールおよびＣ_１−６アルカノイルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^５は、水素である。代替実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルアリール、例えば−Ｃ_１アルキル−Ｐｈ、−Ｃ_２アルキル−Ｐｈ、−Ｃ_３アルキル−Ｐｈ、または−Ｃ_４アルキル−Ｐｈである。一実施形態では、Ｒ^５は、ベンジルである。代替実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリール、例えば−（Ｃ＝Ｏ）−ｈｅｔ、ＣＨ_２−（Ｃ＝Ｏ）−ｈｅｔまたは（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−ｈｅｔ（ここで、「ｈｅｔ」はヘテロアリールである）である。一実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルカノイルピリジン、例えば２−メタノイルピリジン、３−メタノイルピリジンまたは４−メタノイルピリジン、好ましくは３−メタノイルピリジンである。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、メチルまたはエチルである。もう一つの実施形態では、Ｒ^６は、プロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１−６ハロアルキル、例えば、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピルまたはクロロブチルなどのＣ_１−６クロロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_２−６アルケニル、例えばプロピレンである。一実施形態では、Ｒ^６は、所望により置換されているアリール、例えばＣ_１−６アルコキシ置換フェニルまたはハロ置換フェニルである。好ましい実施形態では、Ｒ^６は、２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましい実施形態では、Ｒ^６は、２，４−ジメトキシフェニルである。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

一実施形態では、ｍ＝０である。一実施形態では、ｏ＝０である。一実施形態では、ｎ＝１である。一実施形態では、ｍ＝０、ｎ＝１かつｏ＝０である。一実施形態では、ｍ＝１、ｎ＝１かつｏ＝０、またはｍ＝０、ｎ＝１かつｏ＝１である。

一実施形態では、各出現においてＲ^ａはＨである。

一実施形態では、各出現においてＲ^ｂはＨである。

さらなる実施形態では、Ｒ^ａはＨであり、Ｒ^ｂはＨであり、ｍ＝０、ｎ＝１かつｏ＝０である。

アリール基には、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環炭素原子を含む芳香環系が含まれる。アリール基は単一の環からなってよいが、その少なくとも一つが芳香族である２以上の環を有する多環系を含んでもよい。アリール基には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニルおよびアントリル基が含まれる。

一実施形態では、アリール基は、フェニルである。

ヘテロアリール基には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子を、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とともに有する芳香族複素環系が含まれる。この基は、２以上の環を有し、その少なくとも一つが芳香族である多環系であってよいが、しばしば単環式である。好ましいヘテロアリール基は、５または６個の環原子を含有する単環式基である。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニルおよびキノリルが含まれる。

一実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、およびオキサゾールを含む群から選択される。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジンである。

上記の基の１以上が任意に置換されている場合、各々の任意選択の置換基は、好ましくは独立に選択されるハロ原子である。その中でも（Ａｍｏｎｇｓｔ）ハロ、クロロおよびフルオロが好ましい。このハロ原子は２以上存在する場合も同じであることが好ましい。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ^４は、任意に置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。

もう一つの実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルである。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９が、Ｃ_１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ^４は、任意に置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。

基Ｒ^５と基Ｒ^６との間の関係は、化合物の活性に重要である。従ってＲ^５とＲ^６が共に水素であることはない。同様に、Ｒ^５が水素である場合、Ｒ^６は理想的には非置換Ｃ_１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどであるべきではない。一実施形態では、Ｒ^５は、水素ではない。一実施形態では、Ｒ^６は、水素ではない。

もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^６は、任意に置換されている芳香族基である。この実施形態では、好ましくは、芳香族基は上に列挙されるような１個〜５個の間の置換基で置換されている。好ましくは、芳香族基はオルトおよび／またはパラ置換されている、好ましくは２または３個の置換基でオルトおよびパラ置換されている。好ましくは芳香族基の置換基は、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）である。好ましくは芳香族基の置換基は、Ｃ_１−４アルコキシ（例えばメトキシ）である。

もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−６ハロアルキル基である。この実施形態では、ハロアルキル基は、好ましくはクロロアルキル基である。ハロアルキル基は、好ましくはハロエチルである。特に好ましい基は−ＣＨ_２ＣＣｌ_３である。

もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、任意に置換されているベンジルであり、Ｒ^６は、任意に置換されているＣ_１−６アルキル、好ましくはメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔブチルである。もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、任意に置換されているベンジルであり、Ｒ^６は、任意に置換されているＣ_２−６アルケニル、好ましくはプロピレンである。もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、任意に置換されているベンジルであり、Ｒ^６は、Ｃ_１−６ハロアルキル、好ましくは２，２，２−トリクロロエチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｒｅｔｈｙｌ）である。

もう一つの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリール基であり、Ｒ^６は、任意に置換されているＣ_１−６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。

一実施形態では、化合物は、以下から選択される構造を有する。

上述のように、開環したヒドロキシ酸の立体構造を有するスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼへの抑制効果を有することが公知である。また、かかるヒドロキシ酸の閉環類似体であるラクトンがＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制することに対して不活性であること、およびラクトンの脱環化がラクトンを活性化させるために必要であることも公知である。しかし、本発明者らは、本発明の官能化ラクトールが独自にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに著しい抑制効果を有することを見出した。これは、これらの分子が立体構造的に閉環型に制約されるという事実を考えると驚くべきことである。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療され得る状態の例としては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高脂血症が挙げられる。スタチンは、心血管疾患の二次予防で、または心血管疾患のリスクが著しく高まっている場合に心血管疾患の一次予防で使用されている。そのため、本発明の化合物は、その抑制活性のために心血管疾患の治療または予防に有用性があると期待される。本発明の化合物により治療可能であり得る心血管疾患の例としては、冠動脈心疾患、心筋梗塞、卒中および末梢動脈疾患が挙げられる。その上、これらの化合物は、炎症、認知症、癌、核白内障、糖尿病および高血圧症の治療においても有益な効果を有し得る。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療され得る状態は、ヒトまたは動物身体の状態であり得る。これらの化合物は、特にヒト患者を対象としている。

本発明の化合物の製造のためのプロセスは、ＷＯ２００５／０９２８６７に、特に実施例において開示されている。ＷＯ２００５／０９２８６７の開示は、合成手順が関係している限りにおいて、本発明の開示の一部をなす。簡略化するために、これらの合成手順の詳細は本明細書において再現されないが、参照によりこの対象が本文書の開示に具体的に援用されることが意図される。

また、本発明には、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられている、全ての製薬上許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物の合成も含まれる。

本発明の化合物に含めるのに適した同位元素の例としては、水素の同位元素である、例えば^２Ｈおよび^３Ｈなど、炭素の場合には、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなど、塩素の場合には、例えば^３６Ｃｌなど、フッ素の場合には、例えば^１８Ｆなど、ヨウ素の場合には、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなど、窒素の場合には、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎなど、酸素の場合には、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなど、リンの場合には、例えば^３２Ｐなど、ならびに硫黄の場合には、例えば^３５Ｓなどが挙げられる。

特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃは、組込みの容易さおよび即時の検出手段を考えると、この目的に特に有用である。

重い同位元素、例えば重水素、すなわち^２Ｈなどでの置換は、より大きい代謝安定性の結果起こる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらし得るので、一部の状況において好ましい場合がある。

陽電子放出同位元素、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によるか、または既に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて記載されるものに類似するプロセスにより、調製することができる。

本明細書の記述および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という語ならびにこれらの語の変化形、例えば「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「〜を含むがそれに限定されない」ことを意味し、その他の部分、添加剤、成分、整数または段階を排除することを意図するものではない（かつ、排除しない）。

本明細書の記述および特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、本明細書は、単数形と同様に複数形も意図していると理解されるべきである。

本発明の特定の態様、実施形態または実施例とともに記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または群は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載される任意のその他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解される。

ロスバスタチン及びその類似体の投与による血漿トリグリセリドへの影響を示す図である。

一般的手順
全てのアッセイは、ｐＨ７．２の１００ｎＭ Ｋ_ｘＰＯ_４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有する反応バッファー中で実施した。ＮＡＤＰＨおよびＨＭＧ−ＣｏＡの濃度は、両方とも２００μＭであった。用いた酵素濃度は不明であるが、この濃度は購入した保存溶液より１０倍低いものである。抑制剤を７５％ＤＭＳＯに溶解した。抑制剤が７５％ＤＭＳＯに不溶性であるかまたはごく一部分しか溶解性でないことが分かれば、１００％ＤＭＳＯを使用した。反応は、酵素の添加により活性化され、添加の後に１２秒間かき混ぜた。次に、吸光度の読み取りを２０秒ごとに６００秒間行った。初期試験において、各々の抑制剤の濃度を５０ｎＭに設定し、既知のプラバスタチン抑制剤と比較して、どの化合物が優れた抑制剤であるか同定した。これらを同定した後、それらの濃度を０ｎＭから５０ｎＭまで変化させてアッセイを実行し、ＩＣ５０値を計算させた。

シグマ−アルドリッチ社より入手したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼアッセイキット（カタログ番号ＣＳ１０９０）を用いて、次の手順に従った。このアッセイは、溶液中のＮＡＤＰＨの３４０ｎｍでの吸光度の低下の分光測光に基づく。吸光度の低下は、基質ＨＭＧ−ＣｏＡの存在下、ＨＭＧＲの触媒サブユニットによるＮＡＤＰＨの酸化に起因する。ＨＭＧ−ＣｏＡを効果的に抑制すると、ＮＡＤＰＨの酸化の減少がもたらされ、それは次には３４０ｎｍの吸光度のより僅かな低下が経時的にもたらされる。これは、次の反応スキームで説明される。
ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ^＋→メバロン酸塩＋２ＮＡＤＰ^＋＋ＣｏＡ−ＳＨ
最も大きい抑制作用を示す化合物は、吸光度を最も少ししか低下させない化合物である。

アッセイ溶液の調製
超純水（１７ＭΩ−ｃｍまたは相当物を、試薬の調製のために手順を通じて使用した。

最初に、次の方法を用いてアッセイ緩衝溶液を調製した。０．２ｍｌのアッセイ緩衝液、５ｘ（カタログ番号Ａ５９８１）を、０．８ｍｌの超純水で希釈した。得られる緩衝溶液を、氷上で保持するか、またはさらなる使用のために−２０℃で貯蔵した。

次に、２５ｍｇのＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ｎ６５０５）を１．５ｍｌの緩衝溶液で再構成した。再構成したＮＡＤＰＨを、−２０℃の作業用アリコートに貯蔵した。

ＨＭＧ−ＣｏＡ基質溶液（カタログ番号Ｓ７４４７）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（カタログ番号Ｈ８７８９）および抑制剤溶液（例えばプラバスタチン、カタログ番号Ｉ５９０９）を、手順を通じて氷上で保持した。

１．始める前に、分光光度計を３７℃および３４０ｎｍに設定した。動力学プログラムは、サンプル１ｍｌ、１０分間まで２０秒おきに読み取りとした。

２．表１に従って適切な量の反応溶液を添加した（１ｍｌアッセイ）。

次の順序で、反応物に試薬を添加した。
ａ．緩衝液を全てのサンプルに添加する。
ｂ．抑制剤（試験化合物／プラバスタチン）を抑制サンプルに添加する。
ｃ．再構成したＮＡＤＰＨを全てのサンプルに添加する。
ｄ．基質溶液（ＨＭＧ−ＣｏＡ）を全てのサンプルに添加する。
ｅ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧＲ）を活性サンプルおよび抑制サンプルに添加する。
ｆ．サンプルを完全に混合する。

３．動力学プログラムを速やかに開始させた。生成物の活性を、次の方程式に従って計算した。

ここで、
１２．４４＝ε^ｍＭ −３４０ｎｍのＮＡＤＰＨの吸光係数は、６．２２ｍＭ^−１ｃｍ^−１である。１２．４４は、反応で消費された２ＮＡＤＰＨを表す。
ＴＶ＝ｍｌで表される反応の総容積（キュベットにつき１ｍｌ）
Ｖ＝アッセイで使用した酵素の容積（ｍｌ）
０．６＝タンパク質１ｍｇで表される酵素濃度（ｍｇＰＯ／ｍｌ（０．５５−０．６５ｍｇＰ／ｍｌ）
ＬＰ＝ｃｍで表される光路（キュベットにつき１）。

次の表は、本発明の特定のロスバスタチン化合物についてのＩＣ５０値を提供する。

以下の実施例は、本発明の化合物の有効性を実証する。この実施例は、最後の処置投与の１６時間後の、本発明の４種類のロスバスタチン化合物およびロスバスタチン（全て２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）による３日または５日の１日２回処置のラット血漿トリグリセリド濃度への効果を実証する。ラット血漿トリグリセリド濃度変化の測定は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ活性を決定するための公正な検査であると考えられている。

１１２匹の雄ＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ社）を、６つの群で、１２時間の明暗サイクル（０７時００分に点灯）下、食餌（通常の実験室の固形飼料）および水を自由に摂取させて収容した。１４８〜１８３ｇの動物を、体重により均衡のとれた８の処置群に割り当て、ケージ間で処置のバランスをとった。

４種類のロスバスタチン類似体を、１０％ＰＥＧ３００／１０％クレモフォア／８０％メチルセルロース（０．５％）（ビヒクル１）中で構成して５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。
使用したロスバスタチン化合物は、
ロスバスタチンラクトールｎ−プロピルアセタール（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００１）、
ロスバスタチンラクトールｎ−プロピルアセタールニコチノイルエステル（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００２）、
ロスバスタチンラクトールイソ−プロピルアセタールベンジルエーテル（ＢＰＬ００３）、および
ロスバスタチンラクトールメチルアセタールニコチノイルエステル（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００４）、
であった。

ロスバスタチンを、０．５％メチルセルロース中０．５％ Ｔｗｅｅｎ（ビヒクル２）に５ｍｇ／ｋｇで懸濁液として処方した。

ラットに、ビヒクル１、ビヒクル１中の４種類のロスバスタチン類似体の１種類（２５ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル２またはビヒクル２中のロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）を、１日２回、３日間または５日間経口投与した。

最後の処置の１６時間後、末端血漿試料を採取し、−２０℃で貯蔵し、トリグリセリド濃度の分析のためにドライアイス上で運搬した。

各時点のデータを、一元配置分散分析および事後のダネット検定により分析した。

結果を図１に記載する。この図から、１日２回、３日間または５日間のロスバスタチンの投与（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）が、血漿トリグリセリドの著しい低下を引き起こすことを推定することができる。４種類のロスバスタチン類似体も全て、３日および５日の１日２回処置の後に血漿トリグリセリドを有意に低下させた。全ての動物はロスバスタチン処置によく耐え、有害事象の証拠はなかった。

ロスバスタチン類似体の効果の程度は、ロスバスタチンの効果の程度と同等であった。

Claims (27)

1. 酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の抑制により治療可能な状態を治療する際に使用するための、式Ｉ
   

   

   （式中、
   Ｒ^１およびＲ^４は、独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−４アルキルアリール、ヘテロシクリル、およびＣ_１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、
   Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアリールまたはアリールであり、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり、
   Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、Ｃ_１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、但し、常にＲ^５およびＲ^６の両方が水素であることはなく、
   Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルおよびハロを含む群から選択され、
   Ｘは、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ（ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ｂ）_ｎ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｏであり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、独立に、Ｈ、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、ｍ、ｎ、およびｏが、独立に０、１、２、または３であり、但し、ｍ＋ｎ＋ｏは３以下であり、かつ
   上記の基Ｒ^１〜Ｒ^９の各々は、化学的に可能である場合に、独立に、各出現においてハロ、Ｃ_１−３アルキル、ハロＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立に選択される１〜５個の基で任意に置換されていてよい）
   の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
2. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
4. Ｒ^３が、水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１〜３に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
5. Ｒ^４が、任意に置換されているアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
6. Ｒ^１が、ｉ−プロピルであり、Ｒ^２が、−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅであり、Ｒ^３が、メチルであり、Ｒ^４が、４−フルオロフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
7. Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、Ｃ_１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
8. Ｒ^５が、水素である、請求項７に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
9. Ｒ^５が、−Ｃ_１アルキル−Ｐｈ、−Ｃ_２アルキル−Ｐｈ、−Ｃ_３アルキル−Ｐｈ、および−Ｃ_４アルキル−Ｐｈを含む群から選択される、請求項７に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
10. Ｒ^５が、ベンジルである、請求項９に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
11. Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルカノイルピリジンである、請求項７に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
12. Ｒ^５が、３−メタノイルピリジンである、請求項１１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
13. Ｒ^６が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ_１−６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
14. Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_２−６アルケニルを含む群から選択される、請求項１３に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
15. Ｒ^６が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチルおよびプロピレンを含む群から選択される、請求項１４に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
16. Ｒ^６が、任意に置換されているアリールである、請求項１３に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
17. Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルコキシ置換フェニルおよびハロ置換フェニルを含む群から選択される、請求項１６に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
18. Ｒ^６が、２，４，６−トリフルオロフェニルおよび２，４−ジメトキシフェニルを含む群から選択される、請求項１６に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
19. Ｒ^５が、水素であり、Ｒ^６が、任意に置換されている芳香族基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
20. Ｒ^５が、任意に置換されているベンジルであり、Ｒ^６が、任意に置換されているＣ_１−６アルキル、任意に置換されているＣ_２−６アルケニルまたはＣ_１−６ハロアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
21. Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルカノイルヘテロアリールであり、Ｒ^６が、任意に置換されているＣ_１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
22. Ｒ^７がＨであり、Ｒ^８がＨである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
23. Ｒ^ａがＨであり、Ｒ^ｂがＨであり、ｍ＝０、ｎ＝１かつｏ＝０である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
24. 以下から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
    

    

    
25. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療可能な状態が、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高脂血症を含む群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
26. 心血管疾患、冠動脈心疾患、心筋梗塞、卒中または末梢動脈疾患を含む群から選択される状態を治療する際に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の構造を有する化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。
27. 炎症、認知症、癌、核白内障、糖尿病および高血圧症を含む群から選択される状態を治療する際に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の構造を有する化合物ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物。

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