ES2409406T3

ES2409406T3 - Uso de lactoles de rosuvastatina como medicamentos

Info

Publication number: ES2409406T3
Application number: ES10709041T
Authority: ES
Inventors: Derek Lindsay; Peter Jackson
Original assignee: Redx Pharna PLC
Current assignee: Redx Pharna PLC
Priority date: 2009-03-10
Filing date: 2010-03-10
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2030-03-10
Also published as: EA201101194A1; PT2405972E; US20120004408A1; GB0904100D0; DK2405972T3; US9102656B2; AU2010222658A1; AU2010222658B2; EP2405972B1; CA2754825A1; WO2010103320A1; EA022783B1; KR20110128194A; ZA201107053B; BRPI1009442A2; IL215039A0; CN102387837A; IL215039A; MX2011009456A; PL2405972T3

Abstract

Un compuesto de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo: para su uso en el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), donde la afección que puede tratarse mediante lainhibición de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en: hipercolesterolemia,aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, apoplejía,arteriopatía periférica, inflamación, demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión, donde además: R1 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6,alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-4-arilo, heterociclilo y alquil C1-4-heteroarilo; R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-arilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquiloC1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroariloy alquil C1-6-heteroarilo; con la condición de que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es -(CRaRb)m(CRa>=CRb)n(CRaRb)o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo queconsiste en: H, metilo, etilo y halo y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n+ o no sea más de 3; y donde cada uno de los grupos R1 a R9 anteriores puede estar, cuando sea químicamente posible, opcional eindependientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre losgrupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Description

Uso de lactoles de rosuvastatina como medicamentos

5 La presente invención se refiere a lactoles de rosuvastatina. En particular, la presente invención se refiere al uso de lactoles de rosuvastatina en la fabricación de un medicamento para tratar ciertas afecciones. Las afecciones que son tratables usando los compuestos de la presente invención incluyen afecciones que están moduladas por la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). La inhibición de la enzima, por lo tanto, representa una terapia viable para varias enfermedades. Los compuestos usados en la invención son derivados de

10 6-(pirrol-1-il (3-o 4-carboxamido-sustituido))4-hidroxi-3,5-dihidropiran-2-ol.

La rosuvastatina, ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-(metil-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoico, y su uso en la inhibición de la biosíntesis del colesterol se describió por primera vez en el documento EP 0521471. La rosuvastatina es un potente inhibidor de la enzima HMG-CoA.

15 Clin Invest Med, Volumen 24, Nº 5, p258-72, 2001 (Baker y Tamopolsky) describe que mientras que las estatinas que tienen una conformación abierta de hidroxiácido son activas, la lactona, análogo de anillo cerrado, es inactiva. La hidrólisis hepática a pH alcalino descicla y por tanto activa los profármacos de lactona lovastatina y simvastatina in vivo. Sin embargo, un problema con dichos compuestos es que el extensivo metabolismo de primer paso conduce

20 a una rápida eliminación de estas estatinas.

Asimismo, Trends in Pharmacological Sciences, Volumen 19, Tema 1, 1 de enero 1998, Páginas 26-37 describe que las lactonas inactivas deben metabolizarse en sus correspondientes formas hidroxiácido abiertas para inhibir la HMG-CoA reductasa del modo en que lo hace la rosuvastatina.

25 La forma lactona, y también la forma activa de anillo abierto, puede sufrir problemas en términos de estabilidad durante un periodo prolongado de tiempo. Esto representa un problema significativo durante la fabricación de un principio activo o durante el almacenamiento prolongado del mismo en una farmacia. Por ejemplo, puede suceder la pérdida del grupo hidroxi en una reacción de deshidratación. El producto de descomposición resultante puede tener

30 un doble enlace que se conjuga con el grupo carbonilo de lactona y esto tenderá a favorecer el producto de descomposición potencial. Igualmente, en la forma de anillo abierto, uno de los posibles productos de descomposición también podría tener un doble enlace conjugado con el grupo carbonilo del ácido.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA

35 reductasa. La rosuvastatina es un inhibidor muy potente de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, también es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan un valor de CI50 comparable con o mejor que el de la rosuvastatina. De forma ideal, estos compuestos tendrán buena estabilidad y biodisponibilidad relativas a la rosuvastatina. Por tanto, un objetivo es proporcionar compuestos que tengan estabilidad mejorada. De forma ideal, los compuestos tendrán un periodo de validez prolongado. Por tanto,

40 un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan semivida aumentada. Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa y que tengan biodisponibilidad mejorada. También es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL). También es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos

45 capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL). Específicamente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumenta la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en más del 10%, preferiblemente hasta el 15% o más. La invención por tanto pretende proporcionar terapias para inhibir la biosíntesis del colesterol. La invención también aspira a tratar un intervalo de enfermedades en las que la

50 formación del colesterol está inhibida.

Esta invención proporciona compuestos que consiguen uno o más de los objetivos anteriores.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I y sales 55 farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo: en la preparación de un medicamento para tratar una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) de acuerdo con las reivindicaciones, donde:

10 alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; con la condición que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es -(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3, con la condición de que m + n + o no sea

15 mayor que 3; y donde cada uno de los grupos R1 aR9 anteriores pueden, cuando sea químicamente posible, estar opcional e independientemente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Habitualmente, las afecciones que están moduladas por la HMG-CoA reductasa son afecciones de acuerdo con las 20 reivindicaciones que se tratarían por la inhibición de la enzima usando un compuestos de la presente invención.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I y sales y solvatos

25 para su uso en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa de acuerdo con las reivindicaciones en las que R1 -R9, Ra, Rb, X, m, n y

o son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de la invención pueden tener actividad por sí mismos o pueden, en ciertos casos, abrir el anillo en 30 condiciones fisiológicas en los correspondientes compuestos que tienen actividad inhibidora.

Se hace referencia a la figura adjunta (figura 1) que ilustra el efecto del nivel de triglicéridos en plasma en ratas después de administración de rosuvastatina (25 mg/kg po) y cuatro análogos de rosuvastatina (25 mg/kg).

35 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de ácidos y sales de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,

5 metilsulfato, naftilato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) por uno o más de tres 15 métodos:

(i): haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con el ácido o base deseados;

(ii): eliminando un grupo protector lábil para ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseados; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1) en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o

25 puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármacohospedador en los que, al contrario de lo que sucede con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el

35 hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).

En lo sucesivo en este documento, todas las referencias a compuestos de fórmula (1) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos, y a solvatos y complejos de sales de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (1) como se han definido anteriormente en este

45 documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, e isómeros tautoméricos ópticos, geométricos y tautoméricos que se definen en lo sucesivo en este documento. También se desvelan aquí compuestos marcados con isótopos de fórmula (1).

Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de una mezcla de enantiómeros, dependiendo del procedimiento sintético usado. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de una mezcla de enantiómeros que tienen una proporción de entre 2:1 y 3:1, aunque también pueden aparecer en otras proporciones. Los enantiómeros pueden separarse por técnicas convencionales conocidas en la técnica. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros individuales así como mezclas de los mismos. Cuando las estructuras químicas desveladas en este documento incluyen un '*', se entiende

55 que el compuesto es una mezcla de enantiómeros que tienen una proporción de entre 2:1 y 3:1.

Para algunas de las etapas del proceso de preparación de los compuestos de fórmula (1), puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los métodos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su aplicación o preparación de la misma manera que los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los

65 expertos en la materia con referencia a precedentes bibliográficos y a los ejemplos y preparaciones de este documento.

Además, los compuestos de fórmula (1) así como los intermedios para su preparación pueden purificarse de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía.

En una realización, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o 5 cicloalquilo C3-6. En una realización, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3

6. En una realización alternativa, R1 es alquilo C1-6. En una realización, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una realización, R1 es i-propilo.

En una realización, R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6. En una realización, R2 es -S(O)2R9 donde R9 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una realización, R2 es -S(O)2Me.

En una realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6. En una realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C1-6. En una realización, R3 es metilo, etilo o propilo. En una realización, R3 es metilo.

15 En una realización, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: arilo, alquil C1-4-arilo, heteroarilo y alquil C1-4heteroarilo, donde cada uno de los grupos mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido como se ha analizado anteriormente en relación al primer aspecto. En una realización, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: arilo y alquil C1-4-arilo. En una realización, R4 es arilo. En una realización, R4 es fenilo. En una realización, R4 está sustituido con halo, preferentemente donde el halo es flúor. En una realización, R4 es 4fluorofenilo.

En una realización, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo. En una realización, R5 se selecciona

25 entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, alquil C1-6-heteroarilo y alcanoil C1-6heteroarilo. En una realización, R5 es hidrógeno. En una realización alternativa, R5 es alquil C1-6-arilo, por ejemplo alquil C1-Ph, -alquil C2-Ph, -alquil C3-Ph o -alquil C4-Ph. En una realización, R5 es bencilo. En una realización alternativa, R5 es alcanoil C1-6-heteroarilo, por ejemplo -(C=O)-het, CH2-(C=O)-het o (C=O)-CH2-het (donde 'het' es heteroarilo). En una realización, R5 es alcanoil C1-6-piridina, por ejemplo 2-metanoilpiridina, 3-metanoilpiridina o 4metanoilpiridina, preferentemente 3-metanoilpiridina.

En una realización, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo. En una realización, R6 es alquilo C1-6. En una realización, R6 es metilo o etilo. En otra realización, R6 es propilo o butilo. En una realización, R6

35 es haloalquilo C1-6, por ejemplo un cloroalquilo C1-6 tal como clorometilo, cloroetilo, cloropropilo o clorobutilo. En una realización, R6 es alquenilo C2-6, por ejemplo propileno. En una realización, R6 es arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo sustituido con alcoxi C1-6 o fenilo sustituido con halo. En una realización preferida, R6 es 2,4,6trifluorofenilo. En una realización preferida, R6 es 2,4-dimetoxifenilo.

En una realización, R7 es H.

En una realización, R8 es H.

En una realización, m = 0. En una realización, o = 0. En una realización, n = 1. En una realización, m = 0, n = 1 y o =

45 0. En una realización, m = 1, n = 1 y o = 0, o m = 0, n = 1 y o=1.

En una realización, Ra es H en cada caso.

En una realización, Rb es H en cada caso.

En una realización más, Raes H, Rbes H y m = 0, n = 1 y o = 0.

Los grupos arilo incluyen sistemas de anillos aromáticos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo pueden consistir en un solo anillo, pero pueden incluir un sistema de

55 anillos policíclico, que tiene dos o más anillos, al menos uno de los cuales es aromático. Los grupos arilo incluyen: grupos fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo y antrilo.

En una realización, el grupo arilo es fenilo.

Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos heterocíclicos, aromáticos, que tienen 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos en el anillo con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillos policíclico, que tiene dos o más anillos, al menos uno de los cuales es aromático, pero más habitualmente es monocíclico. Son grupos heteroarilo preferidos grupos monocíclicos que contienen 5 o 6 átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo,

65 oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo y quinolilo.

En una realización, el grupo heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina, pirimidina, pirazina, pirazol y oxazol. Preferentemente, el grupo heteroarilo es piridina. Cuando uno o más de los grupos anteriores está opcionalmente sustituido, cada sustituyente opcional es preferentemente un átomo de halo elegido independientemente. Entre los halo, se prefieren cloro y flúor. Preferentemente, los átomos de halo son iguales

5 cuando hay más de uno.

En una realización, R1 es alquilo C1-4, preferentemente i-propilo, y R4 es arilo opcionalmente sustituido, preferentemente 4-fluorofenilo.

10 En otra realización, R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6, preferentemente metilo, y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferentemente metilo.

En una realización, R1 es alquilo C1-4, preferentemente i-propilo; R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6, preferentemente metilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6, preferentemente metilo; y R4 es arilo opcionalmente

15 sustituido, preferentemente 4-fluorofenilo.

La relación entre los grupos R5 yR6 es importante para la actividad de los compuestos. Por lo tanto, R5 y R6 no pueden ser los dos hidrógeno. De forma análoga, cuando R5 es hidrógeno, idealmente R6 no debe ser un grupo alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo metilo, etilo, iso-propilo o terc-butilo. En una realización, R5 no es hidrógeno. En

20 una realización, R6 no es hidrógeno.

En otra realización, R5 es hidrógeno y R6 es un grupo aromático opcionalmente sustituido. En esta realización, preferentemente el grupo aromático está sustituido con 1 a 5 sustituyentes como se ha indicado anteriormente. Preferentemente, el grupo aromático está orto y/o para sustituido, preferentemente orto y para sustituido con 2 o 3

25 sustituyentes. Preferentemente, los sustituyentes para el grupo aromático son halógeno (por ejemplo, flúor o cloro). Preferentemente, los sustituyentes para el grupo aromático son alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi).

En otra realización, R5 es hidrógeno y R6 es un grupo haloalquilo C1-6. En esta realización, el grupo haloalquilo es preferentemente un grupo cloroalquilo. El grupo haloalquilo es preferentemente haloetilo. Un grupo particularmente

30 preferido es -CH2CCl3.

En otra realización, R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, preferentemente metilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo. En otra realización, R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, preferentemente propileno. En otra 35 realización, R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un haloalquilo C1-6, preferentemente 2,2,2-triclororetilo.

En otra realización, R5 es un grupo alcanoil C1-6-heteroarilo y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, preferentemente metilo, etilo o propilo.

40 En una realización, el compuesto tiene una estructura seleccionada entre:

Como se ha mencionado anteriormente, se sabe que las estatinas que tienen una conformación abierta de hidroxiácido tienen efecto inhibidor sobre la HMG-CoA reductasa. También se sabe que el análogo lactona de anillo

5 cerrado de dichos hidroxiácidos es inactivo con respecto a la inhibición de la HMG-CoA reductasa y que la desciclación de la lactona es necesaria para activar la lactona. Sin embargo, se ha descubierto que los lactoles funcionalizados de la presente invención tienen un efecto inhibidor significativo sobre la HMG-CoA reductasa por sí mismos. Esto es sorprendente en vista del hecho de que estas moléculas están conformacionalmente restringidas en forma de anillo cerrado.

10 Ejemplos de afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa incluyen la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la hiperlipidemia. Las estatinas se han usado en la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular, o en la prevención primaria de enfermedad cardiovascular cuando el riesgo de enfermedad cardiovascular está significativamente elevado. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la

15 presente invención tengan utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares debido a su actividad inhibidora. Enfermedades cardiovasculares ejemplares que pueden ser tratables mediante los compuestos de la presente invención incluyen: cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, apoplejía y arteriopatía periférica. Además, estos compuestos también pueden tener un efecto beneficioso en el tratamiento de inflamación, demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión.

20 Las afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa pueden ser una afección de un organismo humano o animal. Estos compuestos están destinados, en particular, para pacientes humanos.

Los procesos para la fabricación de los compuestos de la presente invención se describen en el documento 25 WO2005/092867, en particular, en los ejemplos.

La presente descripción también incluye la síntesis de todos los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables marcados con isótopos en los que uno o más átomos están remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico

30 que se encuentra normalmente en la naturaleza.

Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l e 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y

35 azufre, tales como 35S.

Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fácil medio

40 de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o necesidades reducidas de dosificación, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.

5 La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET el inglés Positron Emission Topography) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos pueden prepararse, generalmente, por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o por procesos análogos a los descritos usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprende" y

15 "contiene", y variaciones de dichas palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significan "incluyendo, pero sin limitación", y no se pretenden excluir (ni se excluyen) otros restos, aditivos, componentes, números enteros

o etapas.

A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la forma singular incluye la forma plural, a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se usa un artículo indefinido, se entiende que la memoria descriptiva contempla la pluralidad así como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.

Se entiende que los rasgos, números enteros, características, compuestos, restos químicos o grupos descritos junto

25 con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención son aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en este documento, a menos que sea incompatible con él.

Procedimiento general

Todos los ensayos se realizaron en tampón de reacción que contenía KxPO4 100 nM a pH 7,2, EDTA 1 mM, KCl 500 mM y 1 mg/ml de BSA. Las concentraciones de NADPH y HMG-CoA fueron ambas 200 mM. La concentración de enzima usada es desconocida aunque esta concentración es 10 veces inferior que la de la solución madre adquirida. Los inhibidores se disolvieron en DMSO al 75%. Cuando se hallaba que los inhibidores eran insolubles o sólo parcialmente solubles en DMSO al 75%, se usó DMSO al 100%. Las reacciones se activaron por la adición de

35 enzima y se agitaron durante 12 segundos tras la adición. Entonces se tomaron lecturas de absorbancia cada 20 segundos durante 600 segundos. En ensayos iniciales, la concentración de cada inhibidor se estableció a 50 nM para identificar qué compuestos eran los mejores inhibidores, en comparación con el inhibidor Pravastatina conocido. Después de se identificaran éstos, se realizaron ensayos variando sus concentraciones de 0 nM a 50 nM lo que permitió calculo los valores de CI50.

Ejemplo 1

Se siguió el siguiente procedimiento usando un kit de ensayo de HMG-CoA reductasa obtenido de Sigma-Aldrich (número de catálogo CS1090). El ensayo está basado en la medición espectrofotométrica de la disminución en la

45 absorbancia a 340 nm de NADPH en solución. Una disminución en la absorbancia está causada por la oxidación de NADPH mediante la subunidad catalítica de HMGR en presencia del sustrato HMG-CoA. La inhibición eficaz de HMG-CoA conduce a una reducción en la oxidación de NADPH que a su vez conduce a una reducción menor en la absorbancia a 340 nm en el tiempo. Esto se ilustra en el siguiente esquema de reacción:

HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ ! mevalonato + 2NADP+ + CoA-SH

Los compuestos que muestra la mejor acción inhibidora son aquellos que reducen la absorbancia lo mínimo.

Preparación de la solución de ensayo

55 Se usó agua ultrapura (17 M∀-cm o equivalente para la preparación de reactivos y durante todo el procedimiento.

En primer lugar, se preparó una solución de tampón de ensayo usando el siguiente método: se diluyeron 0,2 ml de tampón de ensayo, 5 x (número de catálogo A5981) con 0,8 ml de agua ultrapura. La solución de tampón resultante se mantuvo en hielo o se almacenó a -20 ºC para uso posterior.

A continuación, se reconstituyeron 25 mg de NADPH (número de catálogo N6505) con 1,5 ml de la solución de tampón. El NADPH reconstituido se almacenó en alícuotas de trabajo a -20 ºC.

65 La solución de sustrato de HMG-CoA (número de catálogo S7447), la HMG-CoA reductasa (número de catálogo H8789) y la solución de inhibidor (por ejemplo, pravastatina, número de catálogo I5909) se mantuvieron en hielo durante todo el procedimiento.

1.: Antes del comienzo, el espectrofotómetro se ajustó a 37 ºC y 340 nm, con un programa cinético: 1 ml de muestra, lectura cada 20 segundos durante hasta 10 minutos.

2.: Los volúmenes apropiados de las soluciones de reacción se añadieron de acuerdo con Tabla 1 (1 ml de ensayo).

Tabla 1 Volúmenes de reacción para muestras de 1 ml

Muestra: Tampón de ensayo 1 x Compuesto de ensayo / Pravastatina NADPH HMG-CoA HGMG

Blanco: 920 #l - 20 #l 60 #l -

Actividad: 915 #l - 20 #l 60 #l 5 #l

Inhibición: 910 #l 5 #l 20 #l 60 #l 5 #l

10 Los reactivos se añadieron a la reacción en el siguiente orden:

a. Se añade un tampón a todas las muestras.

b. Se añade el inhibidor (compuesto de ensayo/Pravastatina) a la muestra de inhibición. 15 c. Se añade el NADPH reconstituido a todas las muestras.

d.: As añade la solución de sustrato (HMG-CoA) a todas las muestras.

e.: Se añade HMG-CoA reductasa (HMGR) a las muestras de actividad e inhibición.

f.: Se mezclan las muestras minuciosamente.

20 3. Se inició el programa cinético inmediatamente. La actividad del producto se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

(%A /min ∃ ΔA /min ) x TV

340 muestra 340 control

Unidades/mgP & 12,44 x V x 0,6 x LP

25 donde:

12,44 = ∋mM -el coeficiente de extinción para NADPH a 340 nm es 6,22 mM-1cm-1, 12,44 representa los 2 NADPH consumidos en la reacción. TV = volumen total de la reacción en ml (1 ml para las cubetas)

30 V = volumen de enzima usado en el ensayo (ml) 0,6 = concentración de enzima en mg de proteína (mgP0/ml (0,55-0,65 mgP/ml) LP = paso de luz en cm (1 para las cubetas).

Ejemplo 2

35 La siguiente tabla proporciona los valores de CI50 para compuestos particulares de rosuvastatina de la presente invención.

Estructura del Compuesto: CI50 (nM)

Sal de calcio de Rosuvastatina: 4

: <1

Estructura del Compuesto: CI50 (nM)

: 8

: 1

: 22

: 4

Estructura del Compuesto: CI50 (nM)

: 3

: 2

: 1

: 2

Estructura del Compuesto: CI50 (nM)

: 2

: 10

Ejemplo 3

El siguiente ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos de la invención. El Ejemplo demuestra el efecto de 3 ó

5 5 días de tratamiento BID con cuatro compuestos de rosuvastatina de la presente invención y rosuvastatina (todos a 25 mg/kg po) sobre los niveles de triglicéridos en plasma de ratas 16 horas después de la última dosis de tratamiento. Se considera que la medición del cambio en los niveles de triglicéridos en plasma de ratas es un ensayo razonable para determinar la actividad HMG CoA reductasa.

10 Se alojaron 112 ratas SD macho (Harlan) en grupos de 6 en un ciclo de luz y oscuridad de 12 h (las luces se encienden a las 07:00 h) con acceso libre a alimento (comida normal de laboratorio) y agua. Se asignaron animales entre 148-183 g a grupos de tratamiento de 8 equilibrados por el peso corporal y los tratamientos se equilibraron en todas las jaulas.

15 Se compusieron cuatro análogos de rosuvastatina en PEG300 al 10%/cremophor al 10%/metilcelulosa al 80% (0,5%) (vehículo 1) para preparar una solución de 5 mg/ml. Los compuestos de rosuvastatina usados fueron:

Lactol de rosuvastatina n-propil acetal (proporción diastereomérica 2/1) (BPL001); Lactol de rosuvastatina n-propil acetal nicotinoil éster (proporción diastereomérica 2/1) (BPL002); 20 Lactol de rosuvastatina iso-propil acetal bencil éter (BPL003); y Lactol de rosuvastatina metil acetal nicotinoil éster (proporción diastereomérica 2/1) (BPL004).

La rosuvastatina se formuló en Tween al 0,5% en metilcelulosa al 0,5% (vehículo 2) a 5 mg/kg en forma de una suspensión.

25 Se dosificó a las ratas por vía oral con vehículo 1, uno de los cuatro análogos de rosuvastatina en vehículo 1 (25 mg/kg), vehículo 2 o rosuvastatina en vehículo 2 (25 mg/kg po), BID durante 3 ó 5 días.

Dieciséis horas después del último tratamiento, se tomaron muestras de plasma terminal, se almacenaron a -20 ºC, 30 y se transportaron en hielo seco para el análisis de los niveles de triglicéridos.

Los datos para cada momento puntual se analizaron por ANOVA de un factor y ensayo post-hoc de Dunnett.

Los resultados se proporcionan en la figura 1 a partir de la cual puede deducirse que la administración de

35 rosuvastatina (25 mg/kg po) BID durante 3 ó 5 días causa una marcada reducción en los triglicéridos plasmáticos. Los cuatro análogos de rosuvastatina también redujeron significativamente los triglicéridos plasmáticos después de tratamiento BID tanto de 3 como de 5 días. Todos los animales toleraron bien los tratamientos con rosuvastatina y no hubo evidencias de ningún acontecimiento adverso.

40 La magnitud del efecto de los análogos de rosuvastatina fue equivalente a la de rosuvastatina.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

5 para su uso en el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), donde la afección que puede tratarse mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en: hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, apoplejía, arteriopatía periférica, inflamación, demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión, donde además:

10 R1 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-4-arilo, heterociclilo y alquil C1-4-heteroarilo; R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-arilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo;

15 R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; con la condición de que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es -(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que

20 consiste en: H, metilo, etilo y halo y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n + o no sea más de 3; y donde cada uno de los grupos R1 a R9 anteriores puede estar, cuando sea químicamente posible, opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.
2.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-6.
3.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 es -S(O)2R9 donde

R9 es alquilo C1-6. 30
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6.
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R4 es arilo opcionalmente 35 sustituido.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R1 es i-propilo, R2 es S(O)2Me, R3 es metilo y R4 es 4-fluorofenilo.

40 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo.
8.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es hidrógeno. 45
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es se selecciona entre el grupo que consiste en: -alquil C1-Ph, -alquil C2-Ph, -alquil C3-Ph y -alquil C4-Ph; opcionalmente donde R5 es bencilo.
10.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es alcanoil C1-6-piridina; opcionalmente 50 donde R5 es 3-metanoilpiridina.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo.

5 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquenilo C2-6; opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, butilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo y propileno.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 es arilo opcionalmente sustituido,

10 opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con alcoxi C1-6 y fenilo sustituido con halo; opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: 2,4,6-trifluorofenilo y 2,4dimetoxifenilo.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es 15 hidrógeno y R6 es un grupo aromático opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un haloalquilo C1-6.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un alcanoil C1-6-heteroarilo y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R7 es H y R8 es H. 25
18.

Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde Ra es H, Rb es H y m = 0, n = 1 y o = 0.
19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada entre: