KR20110128194A - 의약제로서의 로수바스타틴 락톨의 용도 - Google Patents

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데릭 린지
피터 잭슨
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레드엑스 파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 새로운 로수바스타틴 유사체의 발견에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 HMG-CoA 리덕타제의 저해에 의해 치료가능한 증상을 치료하는데 유용한 신규한 로수바스타틴 유사체에 관한 것이다.

Description

의약제로서의 로수바스타틴 락톨의 용도{USE OF ROSUVASTATIN LACTOLS AS MEDICAMENTS}
본 발명은 로수바스타틴 락톨(로수바스타틴 락톨)에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 특정 증상을 치료하기 위한 의약제의 제조에 있어서의 로수바스타틴 락톨의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료가능한 증상으로는 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)에 의해 조절되는 증상을 포함한다. 따라서, 상기 효소의 저해는 다수의 질환에 대한 실현 가능한 치료법을 제시한다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 6-(3- 또는 4-카르복스아미도-치환된 피롤-1-일)-4-하이드록시-3,5-디하이드로-피란-2-올 유도체이다.
로수바스타틴, 즉 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-(메틸-메틸설포닐-아미노)-피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시-헵트-6-에노익산과, 이의 콜레스테롤 생합성 저해에 있어서의 용도는, EP 0521471에서 최초로 언급되었다. 로수바스타틴은 HMG-CoA 효소에 대한 강력한 저해제이다.
Clin Invest Med, Volume 24, No 5, p258-72, 2001 (Baker and Tamopolsky)에는, 개환 하이드록시 산 구조를 가지고 있는 스타틴이 활성형이고, 폐환 유사체인 락톤은 불활성형이라고 언급되어 있다. 알카리 pH에서 간에서의 가수분해(hepatic hydrolysis)를 통해 개환(decyclized)되는데, 그래서 락톤 프로드럭인 로바스타틴과 심바스타틴은 생체내에서 활성화된다. 그러나, 이러한 화합물의 문제점은 대대적인 일차 통과 대사(first path metabolism)로 인해 이들 스타틴이 신속하게 소거된다는 것이다.
마찬가지로, Trends in Pharmacological Sciences, Volume 19, Issue 1, 1 January 1998, Pages 26-37에서는, 로수바스타틴과 같은 방식으로 HMG-CoA 리덕타제를 저해하기 위해, 불활성 락톤 화합물이 대응되는 개환 하이드록시산 형태로 대사되어야 한다고 언급하고 있다.
락톤 형태와 또한 개환된 활성형은 장기간의 안정성 측면에서 문제가 될 수 있다. 이는 약국에서 활성 성분을 조제하거나 또는 활성 성분을 장기간 보관하는 동안에 심각한 문제가 된다. 예를 들어, 탈수 반응에서 하이드록시기가 소실될 수 있다. 제조되는 분해 산물에 락톤 카르보닐기와의 공액 이중 결합이 형성될 수 있는데, 이는 가능성 있는 분해 산물에 유리하게 작용할 것이다. 마찬가지로, 개환된 형태인 경우, 가능성 있는 분해 산물들 중 한가지는 또한 산 카르보닐기와의 공액 이중 결합을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 HMG-CoA 리덕타제를 저해할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 로수바스타틴은 HMG-CoA 리덕타제에 대한 매우 강력한 저해제이다. 따라서, 본 발명의 목적은 로수바스타틴과 비슷하거나 또는 보다 우수한 IC50 값을 가지며, HMG-CoA를 저해할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이상적으로는, 이러한 화합물은 로수바스타틴에 비해 우수한 안정성과 생체이용성을 가질 것이다. 즉, 본 발명은 개선된 안정성을 가진 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이상적으로는, 상기 화합물은 연장된 저장 기간을 가질 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 반감기가 연장된, HMG-CoA를 저해할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 HMG-CoA 리덕타제를 저해할 수 있으며 개선된 생체이용성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 HMG-CoA 리덕타제를 저해할 수 있으며 고밀도 지단백질(HDL)의 형성을 높일 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 저밀도 지단백질(LDL)을 낮추고 고밀도 지단백질(HDL)의 형성을 높일 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명의 목적은 저밀도 지단백질(LDL)을 낮추고, 고밀도 지단백질(HDL)의 형성을 10% 이상, 바람직하게는 최대 15% 또는 그 이상으로 높일 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이에, 본 발명은 콜레스테롤 생합성을 저해하는 치료법을 제공하고자 한다. 또한, 본 발명의 목적은 콜레스테롤의 형성을 저해하는 다양한 질환을 치료하는 것이다.
본 발명은 전술한 한가지 이상의 목적을 달성하는 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제) 효소에 저해에 의해 치료가능한 증상의 치료용 약제 제조에 있어서의, 용도를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 (I)에서,
R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-4 알킬 아릴, 헤테로사이클릴 및 C1-4 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬 아릴 또는 아릴이고;
R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, C1-6 알카노일 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알카노일 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R5와 R6는 동시에 수소는 아니며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o이되, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고, m, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나, 단, m + n + o은 3보다 크지 않으며;
상기 R1 내지 R9의 기들 각각은, 화학적으로 가능한 경우에, 독립적으로, 할로, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1-5개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
통상적으로, HMG-CoA 리덕타제에 의해 조절되는 증상은 본 발명의 화합물을 이용하여 상기 효소를 저해함으로써 치료할 수 있는 증상들이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제) 효소의 저해에 의해 치료가능한 증상의 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식 (I)에서, R1 - R9, Ra, Rb, X, m, n 및 o는 상기 정의와 동일하다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제) 효소의 저해에 의해 치료가능한 증상의 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식 (I)에서, R1 - R9, Ra, Rb, X, m, n 및 o는 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 화합물은 자신의 고유 활성을 가지거나, 또는 특정 경우들에, 생리적 조건에서 저해 활성을 가지는 대응되는 화합물로 개환될 수 있다.
로수바스타틴(25 mg/kg po)과 4종의 로수바스타틴 유사체(25 mg/kg)를 투여한 후, 랫에서의 혈장내 트리글리세라이드 수준에 대한 효과를 나타낸, 첨부된 도(도 1)를 참조한다.
식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그것의 산 부가염과 염기염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성의 염을 형성하는 산으로부터 만들어진다. 그 예로는, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌디설포네이트, 2-냅실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염들을 포함한다.
적합한 염기염은 무독성의 염을 형성하는 염기로부터 만들어진다. 그 예로는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 포타슘, 소듐, 트로메타민 및 아연 염들을 포함한다. 또한, 산과 염기의 반염(hemisalt), 예컨대 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염들도 만들어질 수 있다. 적합한 염에 대해, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조한다.
식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 3가지 방법들 중 한가지 이상의 방법을 통해 제조할 수 있다:
(i) 식 (I)의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시킴;
(ii) 식 (I)의 화합물의 적당한 전구체로부터 산-불안정성 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 또는 바람직한 산 또는 염기를 이용하여, 적절한 사이클릭 전구체, 예컨대 락톤 또는 락탐을 개환시킴; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 사용하여, 식 (I)의 화합물의 염을 다른 염으로 변환시킴.
이러한 3가지 반응들은 모두 용액 중에서 통상적으로 수행된다. 제조되는 염은 석출시켜 여과에 의해 수집하거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 수득되는 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 수준에서 거의 이온화되지 않은 수준까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 2가지로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물과, 화학량론적 함량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는, 분자 복합체를 설명한다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
상기 언급된 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 호스트(host)가 화학량론적 함량 또는 비-화학량론적 함량으로 존재하는, 격자 모양의 약물-호스트 인클루젼 복합체(drug-host inclusion complexe) 등의 복합체도 본 발명에 포함된다. 아울러, 화학량론적 또는 비-화학량론적 함량으로 있을 수 있는, 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 제조되는 복합체는 이온화된 형태, 부분적으로 이온화된 형태 또는 비-이온화된 형태일 수 있다. 이러한 복합체에 대해서는 Haleblian의 J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)을 참조한다.
이하, 식 (I)의 화합물에 대해 언급된 모든 내용에는 그것의 염, 용매화물 및 복합체와, 화합물의 염의 용매화물과 복합체에 대한 내용도 포함된다.
본 발명의 화합물은, 아래에서 정의되는 바와 같은 모든 다형과 결정 특성, 이의 프로드럭 및 이성질체를 비롯한, 상기에서 정의된 식 (I)의 화합물, 및 식(I)의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 정제하기 전에, 사용되는 합성 공정에 따라 거울상이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 다른 비율로도 가능하지만 2:1 내지 3:1의 비율을 갖는 거울상이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체는 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법에 의해 분리할 수 있다. 즉, 본 발명은 각각의 거울상이상질체와 이의 혼합물을 모두 포괄한다. 본원에 기술된 화학 구조에 '*'가 포함되어 있다면, 이 화합물은 2:1 내지 3:1 비율의 거울상이성질체 혼합물임을 의미한다.
식(I)의 화합물의 제조 공정에서 일부 단계들은, 반응시키기 원치않는 잠재적인 반응기들을 보호하고, 결과적으로 보호기를 절단할 필요가 있을 수도 있다. 이러한 경우, 임의의 상용가능한 보호 라디칼을 사용할 수 있다. T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 의해 기술된 방법 등의, 구체적인 보호 및 탈보호 방법들을 사용할 수 있다. 상기한 반응들과 선행되는 방법들에서 사용되는 신규한 출발 물질의 제조는 모두 통상적이며, 이를 수행하거나 제조하기 위한 적정 시약과 반응 조건 뿐만 아니라 바람직한 산물을 분리하기 위한 공정들은 선행 문헌과 본원의 실시예 및 제조법을 참조하여 당해 기술 분야의 당업자에게 주지의 일일 것이다.
또한, 식 (I)의 화합물과 이의 제조를 위한 중간 산물 역시 예컨대 결정화 또는 크로마토그래피와 같이 잘 알려져 있는 다양한 방법에 따라 정제할 수 있다.
일 구현예에서, R1은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R1은 C2-6 알케닐 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 일 구현예에서, R1은 i-프로필이다.
일 구현예에서, R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서, R2는 -S(O)2R9이되, R9은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 일 구현예에서, R2는 -S(O)2Me이다.
일 구현예에서, R3는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일 구현예에서, R3는 메틸이다.
일 구현예에서, R4는 아릴, C1-4 알킬 아릴, 헤테로아릴 및 C1-4 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각의 기는 제1 측면에서 언급된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R4는 아릴 및 C1-4 알킬 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R4는 아릴이다. 일 구현예에서, R4는 페닐이다. 일 구현예에서, R4는 할로로 치환되며, 바람직하게는 상기 할로는 불소이다. 일 구현예에서, R4는 4-플루오로페닐이다.
일 구현예에서, R5는 수소, C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, C1-6 알카노일 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알카노일 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R5는 수소, C1-6 알킬 아릴, C1-6 알카노일 아릴, C1-6 알킬 헤테로아릴 및 C1-6 알카노일 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R5는 수소이다. 다른 구현예에서, R5는 C1-6 알킬 아릴, 예컨대, -C1 알킬-Ph, -C2 알킬-Ph, -C3 알킬-Ph 또는 -C4 알킬-Ph이다. 일 구현예에서, R5는 벤질이다. 다른 구현예에서, R5는 C1-6 알카노일 헤테로아릴, 예컨대, -(C=O)-het, CH2-(C=O)-het 또는 (C=O)-CH2-het ('het'는 헤테로아릴임)이다. 일 구현예에서, R5는 C1-6알카노일 피리딘, 예컨대, 2-메타노일 피리딘, 3-메타노일 피리딘 또는 4-메타노일 피리딘이고, 바람직하게는 3-메타노일 피리딘이다.
일 구현예에서, R6는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R6는 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서, R6는 메틸 또는 에틸이다. 다른 구현예에서, R6는 프로필 또는 부틸이다. 일 구현예에서, R6는 C1-6 할로알킬, 예컨대, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필 클로로부틸과 같은 C1-6 클로로알킬이다. 일 구현예에서, R6는 C2-6 알케닐, 예컨대, 프로필렌이다. 일 구현예에서, R6는 선택적으로 치환된 아릴 예컨대, C1-6 알콕시 치환된 페닐 또는 할로 치환된 페닐이다. 바람직한 구현예에서, R6는 2,4,6-트리플루오로페닐이다. 바람직한 구현예에서, R6는 2,4-디메톡시페닐이다.
일 구현예에서, R7은 H이다.
일 구현예에서, R8은 H이다.
일 구현예에서, m = 0이다. 일 구현예에서, o = 0이다. 일 구현예에서, n = 1이다. 일 구현예에서, m = 0, n = 1, 및 o = 0이다. 일 구현예에서, m = 1, n = 1, 및 o = 0이거나, 또는 m = 0, n = 1, 및 o = 1이다.
일 구현예에서, Ra는 각각의 경우에 H이다.
일 구현예에서, Rb는 각각의 경우에 H이다.
다른 구현예에서, Ra는 H이고, Rb는 H이고, m = 0, n = 1 및 o = 0이다.
아릴기는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리 시스템을 포함한다. 아릴기는 단일 고리로 이루어질 수 있지만, 하나 이상이 방향족인, 2개 이상의 고리를 가지고 있는 다환식 고리 시스템을 포함할 수도 있다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐 및 안트릴기를 포함한다.
일 구현예에서, 아릴기는 페닐이다.
헤테로아릴기는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 - 4개의 이종원자를 가지고 있는, 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 상기 기는 하나 이상이 방향족인, 2개 이상의 고리를 가지고 있는, 다환식 고리 시스템일 수 있지만, 대개는 단환식이다. 바람직한 헤테로아릴기는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하고 있는 단환식기이다. 헤테로아릴기로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티오페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 및 퀴놀릴을 포함한다.
일 구현예에서, 헤테로아릴기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸 및 옥사졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 헤테로아릴기는 피리딘이다.
상기 기들 중 하나 이상이 선택적으로 치환되는 경우, 각각의 선택적인 치환기는 바람직하게는 독립적으로 선택된 할로 원자이다. 할로 중에서도, 클로로 및 플루오로가 바람직하다. 바람직하게는, 할로 원자가 2개 이상일 경우 동일하다.
일 구현예에서, R1은 C1-4 알킬, 바람직하게는 i-프로필이고, R4는 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 4-플루오로페닐이다.
다른 구현예에서, R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R3는 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
일 구현예에서, R1은 C1-4 알킬, 바람직하게는 i-프로필이고; R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고; R3는 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고; R4는 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 4-플루오로페닐이다.
R5 기와 R6 기 간의 관계는 화합물의 활성에 중요하다. 따라서, R5와 R6는 동시에 수소일 수 없다. 마찬가지로, R5가 수소이면, 이상적으로는 R6는 비치환된 C1-6 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, iso-프로필 또는 tert-부틸이 아니어야 한다. 일 구현예에서, R5는 수소가 아니다. 일 구현예에서, R6는 수소가 아니다.
다른 구현예에서, R5는 수소이고, R6는 선택적으로 치환된 방향족기이다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는 상기 방향족기는 전술한 바와 같이 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 상기 방향족기는 오르쏘 및/또는 파라 치환되며, 바람직하게는 2 또는 3개의 치환기로 오르쏘 및 파라 치환된다. 바람직하게는, 상기 방향족기에 대한 치환기는 할로겐(예, F 또는 Cl)이다. 바람직하게는, 상기 방향족기에 대한 치환기는 C1-4 알콕시(예, 메톡시)이다.
다른 구현예에서, R5는 수소이고, R6는 C1-6 할로알킬기이다. 이러한 구현예에서, 상기 할로알킬기는 바람직하게는 클로로 알킬기이다. 상기 할로알킬기는 바람직하게는 할로에틸이다. 특히 바람직한 기는 -CH2CCl3이다.
다른 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 벤질이고, R6는 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert부틸이다. 다른 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 벤질이고, R6는 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 바람직하게는 프로필렌이다. 다른 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 벤질이고, R6는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 2,2,2-트리클로로 에틸이다.
다른 구현예에서, R5는 C1-6 알카노일 헤테로아릴기이고, R6는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일 구현예에서, 화합물은 아래 화합물들 중에서 선택되는 구조를 가진다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
전술한 바와 같이, 개환 하이드록시산 구조를 가지는 스타틴은 HMG-CoA 리덕타제에 대한 저해 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 상기한 하이드록시산의 폐환된 유사체인 락톤은 HMG-CoA 리덕타제의 저해와 관련해서는 불활성이고, 락톤의 개환화(decyclisation)가 락톤의 활성화에 필수적이라는 것도 알려져 있다. 그러나, 본 발명의 관능화된 락톨은 HMG-CoA 리덕타제에 대한 현저한 저해 효과를 자체적으로 가지고 있다는 것을 본 발명자들이 발견하게 되었다. 이는 이들 분자들이 구조적으로 고리가 폐환된 형태라는 점에서 놀라운 사실이다.
HMG-CoA 리덕타제의 저해를 통해 치료할 수 있는 증상의 예로는, 고콜레스테롤 혈증, 죽상동맥경화 및 고지질 혈증이 있다. 스타틴은 심혈관 질환의 2차적인 예방이나, 또는 심혈관 질환의 위험성이 현저하게 높아졌을 때 심혈관 질환의 1차적인 예방에 사용되고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이의 저해 활성으로 인해 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용성이 있을 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물을 통해 치료가능할 수 있는 심혈관 질환의 예로는, 관상 심장 질환, 심근경색, 뇌졸증 및 말초 동맥 질환이 있다. 또한, 이들 화합물들은 염증, 치매, 암, 핵 백내장(nuclear cataract), 당뇨병 및 고혈압의 치료에 유익한 효과를 나타낼 수 있다.
HMG-CoA 리덕타제의 저해에 의해 치료할 수 있는 증상으로는 인간 또는 동물 신체의 증상일 수 있다. 이러한 화합물들은 특히 인간 환자용으로 의도된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정은 특히 예를 들어 WO2005/092867에 기술되어 있다. WO2005/092867에서 합성 공정에 대한 내용은 본 발명의 내용의 일부를 형성한다. 간결성 측면에서, 이러한 합성 공정에 대한 상세한 내용을 본원에서 다시 언급하지 않지만, 이러한 내용은 원용에 의해 본원의 명세서에 명확하게 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지는 원자로 치환되지만, 원자 질량 또는 질량수는 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한, 동위원소로 표지된 식 (I)의 약학적으로 허용가능한 모든 화합물의 합성을 포함한다.
본 발명의 화합물에 병합하기 적합한 동위원소의 예로는, 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정한 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대 방사선 동위원소가 병합된 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉. 14C는, 병합의 용이성과 손쉬운 검출 수단 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같이 보다 무거운 동위원소로 치환하는 경우, 보다 우수한 대사 안정성으로 인해, 특정한 치료학적 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량의 감소를 달성할 수 있으며, 그래서 일부 경우에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출성 동위원소로의 치환은, 기질 수용체의 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET)에 유용할 수 있다.
동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기법이나 또는 기존에 사용되는 비표지된 시약 대신 동위원소로 표지된 적절한 시약을 이용하여 개시된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서의 상세한 설명과 청구항 전체에, 용어 "포함한다" 및 "함유한다"와 이의 변형어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한다"는 "비제한적으로 포함하는"의 의미이며, 다른 모이어티, 첨가제, 요소, 정수 또는 단계를 배제하는 의미는 아니(고 배제하지 않는)다.
본 명세서의 상세한 설명과 청구항 전체에서, 단수형은 별도의 요청이 없는 한 복수의 언급도 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용된 경우, 명세서에서는 별도의 요청이 없는 한 복수 뿐만 아니라 단수도 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 구현예 또는 실시예와 관련하여 언급되는 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기들은 서로 함께 사용할 수 없는 경우를 제외하고는 본원에 기술된 임의의 다른 측면, 구현예 또는 실시예들에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 3 또는 5일간 로수바스타틴(25 mg/kg po)의 BID 투여시 혈장내 트리글리세라이드가 현저하게 감소됨을 나타낸 것이다.
일반 공정
모든 분석은 100nM KxPO4 (pH 7.2), 1mM EDTA, 500mM KCl 및 1mg/ml BSA를 포함하는 반응 완충액 중에서 수행하였다. NADPH와 HMG-CoA의 농도는 둘다 200μM이다. 사용한 효소의 농도는 모르지만 구입한 스톡 용액의 농도 보다 10배 낮은 농도로 사용하였다. 저해제는 75% DMSO에 용해하였다. 저해제가 불용성이거나 또는 75% DMSO에 거의 소량만 용해되는 경우에는 100% DMSO를 사용하였다. 반응은 효소를 첨가하여 활성화하고, 첨가 후 12초간 교반하였다. 그런 후 600초간 20초마다 흡광도를 판독하였다. 첫 테스트에서, 각 저해제의 농도는 50 nM로 설정하여, 공지된 프라바스타틴 저해제와 비교하여 어떤 화합물이 우수한 저해제인지를 식별하였다. 우수한 저해제를 식별한 후, IC50 값을 계산할 수 있도록 0 nM에서 50 nM로 농도를 변경시키면서 분석을 수행하였다.
실시예 1
아래 과정들은 Sigma-Aldrich 사에서 입수한 HMG-CoA 리덕타제 분석 키트(카달로그 번호 CS1090)를 이용하여 수행하였다. 분석은, 용액 중의 NADPH의, 340 nm에서의 흡광도 감소에 대한 분광광도계 측정을 기초로 한다. 흡광도의 감소는 기질인 HMG-CoA의 존재 중에서 HMGR의 촉매 서브유닛에 의한 NADPH의 산화에 의해 유발된다. HMG-CoA가 효과적으로 저해되면 NADPH의 산화는 감소되고, 이로써 시간에 따른 340 nm에서의 흡광도는 보다 낮은 수준으로 감소된다. 이는 아래 반응식으로 설명된다:
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ → 메발로네이트(mevalonate) + 2NADP+ + CoA-SH
최상의 저해 작용을 나타내는 화합물은 흡광도를 최소로 감소시키는 화합물이다.
분석 용액의 제조
초순수(17 MΩ-cm) 또는 등가물을 시약과 전 과정에 사용하였다.
먼저, 다음과 같은 방법으로 분석 완충액을 만들었다: 분석 완충액 0.2 ml, 5 x (카달로그 번호 A5981)를 초순수 0.8 ml에 희석하였다. 제조되는 완충액은 얼음위에 두거나 또는 이후의 사용을 위해 -20℃에 보관하였다.
다음으로, 25 mg의 NADPH (카달로그 번호 N6505)를 완충액 1.5 ml을 사용하여 재구성화하였다. 재구성화한 NADPH는 -20℃에서 워킹 분액으로 나누어 보관하였다.
HMG-CoA 기질 용액(카달로그 번호 S7447), HMG-CoA 리덕타제 (카달로그 번호 H8789)과 저해제 용액(예, 프라바스타틴, 카달로그 번호 I5909)은 과정을 수행하는 내내 얼음위에 두었다.
1. 시작하기 전에, 분광광도계를 37℃, 340 nm로 설정하고, 카이네틱 프로그램은 샘플 1 ml, 최대 10분간 20초마다 판독하도록 설정하였다.
2. 적량의 반응 용액을 표 1에 따라 첨가하였다(1 ml 분석).
샘플 1 ml에 대한 반응 부피
샘플 1x 분석 완충액 시험 화합물/프라바스타틴 NADPH HMG-CoA HGMG
블랜크 920 ㎕ - 20 ㎕ 60 ㎕ -
활성 915 ㎕ - 20 ㎕ 60 ㎕ 5 ㎕
저해 910 ㎕ 5 ㎕ 20 ㎕ 60 ㎕ 5 ㎕
시약들은 아래 순서대로 반응물에 첨가하였다:
a. 모든 샘플에 완충액을 첨가한다.
b. 저해 샘플에 저해제(테스트 화합물/프라바스타틴)를 첨가한다.
c. 모든 샘플에 재구성한 NADPH를 첨가한다.
d. 모든 샘플에 기질 용액 (HMG-CoA)을 첨가한다.
e. 활성 샘플과 저해 샘플에 HMG-CoA 리덕타제(HMGR)를 첨가한다.
f. 샘플들을 잘 혼합한다.
3. 카이네틱 프로그램을 바로 시작한다. 산물의 활성은 하기 등식에 따라 계산하였다:
Figure pct00010
상기 등식에서,
12.44 = εmM - 340 nm에서의 NADPH에 대한 흡광 계수 6.22 mM-1cm-1. 12.44는 반응에서 소모되는 2 NADPH이다.
TV = 반응의 총 부피, ml (큐벳의 경우 1 ml)
V = 분석에 사용된 효소의 부피 (ml)
0.6 = mg-단백질로서의 효소 농도 (mgP0/ml (0.55-0.65 mgP/ml)
LP = cm 단위의 광 경로 (큐벳의 경우 1).
실시예 2
아래 표는 본 발명의 특정 로수바스타틴 화합물들의 IC50값을 제공한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 3
본 실시예는 본 발명의 화합물의 효능을 입증한다. 본 실시예에서는 본 발명의 4종의 로수바스타틴 화합물과 로수바스타틴(모두 25 mg/kg po)을 3 또는 5일간 하루에 2번(BID) 처리하였을 때, 최종 처리제 투여한 지 16시간 경과한 후 랫에서의 혈장내 트리글리세라이드 수준에 대한 효능을 입증한다. 랫의 혈장내 트리글리세라이드 수준의 변화 측정은 HMG CoA 리덕타제의 활성을 결정하기 위한 공정한 테스트인 것으로 생각된다.
112마리의 수컷 SD 랫(Harlan)을 6개의 그룹으로 나누어, 12h 주야 사이클(07.00h에 조명을 켬) 조건에서 사료(정상 실험 사료)와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 사육한다. 148-183 g의 동물을 체중에 따라 균형있게 배분한 8개의 처리군으로 할당하고, 처리제를 케이지 너머로 분배하였다.
4종의 로수바스타틴 유사체를 10% PEG300/10% 크레모포어(cremophor)/80% 메틸 셀룰로스(0.5%) 중에서, 5 mg/mL 용액으로 만들었다. 사용한 로수바스타티 화합물은 다음과 같다:
로수바스타틴 락톨 n-프로필 아세탈(부분입체 이성질체 비율 2/1) (BPL001);
로수바스타틴 락톨 n-프로필 아세탈 니코티노일 에스테르(부분입체 이성질체 비율 2/1) (BPL002);
로수바스타틴 락톨 iso-프로필 아세탈 벤질 에테르 (BPL003); 및
로수바스타틴 락톨 메틸 아세탈 니코티노일 에스테르(부분입체 이성질체 비율 2/1) (BPL004).
로수바스타틴은 0.5% 트윈 및 0.5% 메틸 셀룰로스 중에 5 mg/kg의 현탁액으로서 제형화하였다.
비히클 1, 비히클 1 중의 4종의 로수바스타틴 유사체들 중 하나(25 mg/kg), 비히클 2, 또는 비히클 2 중의 로수바스타틴(25 mg/kg po)을 랫에게 3 또는 5일간 BID로 경구 투여하였다.
최종 투여 후 16시간이 경과한 후, 최종 혈장 샘플을 취하여 -20℃에 보관하고, 트리글리세라이드 수준 분석을 위해 드라이아이스 상에서 이동시켰다.
각 시간대의 데이타는 1-way ANOVA와 post-hoc Dunnett's test로 분석하였다.
그 결과는, 3 또는 5일간 로수바스타틴(25 mg/kg po)을 BID로 투여하면 혈장내 트리글리세라이드가 현저하게 감소됨을 유추할 수 있는, 도 1로 제시한다. 또한, 4종의 로수바스타틴 유사체들 모두 3 또는 5일간의 BID 처리 후에 혈장내 트리글리세라이드를 현저하게 감소시켰다. 동물 모두 로수바스타틴 처리에 관용적이었으며, 어떠한 부작용의 증거도 나타나지 않았다.
로수바스타틴 유사체의 효능 정도는 로수바스타틴과 등가였다.

Claims (27)

  1. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제) 효소의 저해에 의해 치료가능한 증상의 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00013

    상기 식 (I)에서,
    R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-4 알킬 아릴, 헤테로사이클릴 및 C1-4 알킬 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬 아릴 또는 아릴이고;
    R3는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, C1-6 알카노일 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알카노일 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되되, 단, R5와 R6는 동시에 수소는 아니며;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 할로를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    X는 -(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o이되, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 할로를 포함하는 군으로부터 선택되고, m, n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나, 단, m + n + o은 3보다 크지 않으며;
    상기 R1 내지 R9의 기들 각각은, 화학적으로 가능한 경우에, 독립적으로, 할로, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 하이드록시 및 시아노를 포함하는 군으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 1-5개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -S(O)2R9이되, R9은 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, R3는 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, R1은 i-프로필이고, R2는 -S(O)2Me이고, R3는 메틸이고, R4는 4-플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, R5는 수소, C1-6 알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, C1-6 알카노일 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알카노일 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R5는 -C1 알킬-Ph, -C2 알킬-Ph, -C3 알킬-Ph 및 -C4 알킬-Ph를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R5는 C1-6 알카노일 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5는 3-메타노일 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, R6는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, C1-6 알킬 아릴, 헤테로아릴 및 C1-6 알킬 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C2-6 알케닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸 및 프로필렌을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R6는 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R6는 C1-6 알콕시 치환된 페닐 및 할로 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R6는 2,4,6-트리플루오로페닐 및 2,4-디메톡시페닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, R5는 수소이고, R6는 선택적으로 치환된 방향족기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 벤질이고, R6는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, R5는 C1-6 알카노일 헤테로아릴이고, R6는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, R7은 H이고, R8은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, Ra는 H이고, Rb는 H이고, m = 0, n = 1 및 o = 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 아래 화합물들 중에서 선택되는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00014

    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    Figure pct00018

    Figure pct00019
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제의 저해에 의해 치료가능한 증상은 고콜레스테롤 혈증, 죽상동맥경화 및 고지질 혈증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 심혈관 질환, 관상 심장 질환, 심근경색, 뇌졸증 및 말초 동맥 질환을 포함하는 군으로부터 선택되는 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 따른 구조를 가지는 화합물.
  27. 염증, 치매, 암, 핵 백내장(nuclear cataract), 당뇨병 및 고혈압을 포함하는 군으로부터 선택되는 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 따른 구조를 가지는 화합물.
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