JP2012520279A - ロスバスタチンおよびアトルバスタチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、
R1a、R4a、R1b、R4bならびにR2bおよびR3bのうちの一つは、各々独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C1−4アルキルアリール、ヘテロシクリル、およびC1−4アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、
R2aは、−S(O)2R9aであり、ここで、R9aが、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアリールまたはアリールであり、
R3aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルまたはアリールであり、
かつ、その他のR2bおよびR3bは、−CONR9bR10bであり、ここで、R9bおよびR10bが、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C1−4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−4ヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルカノイルアリール、ヘテロアリール、C1−6アルカノイルヘテロアリールおよびC1−6アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R5とR6の両方は常に水素ではなく、かつ、R6がメチルである場合に、R5はベンジルまたはHでなく、
R7およびR8は、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Xは、−(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o−であり、ここで、RaおよびRbが、独立して、H、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、m、n、およびoが、独立して0、1、2、または3であり、但し、m+n+oは3より大きくはなく、かつ
上記のR基の各々は、化学的に可能である場合に、独立して、各出現においてハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立して選択される1〜5個の基で任意に置換されていてよい)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
(i)式(1)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法。
(ii)酸または塩基に不安定な保護基を式(1)の化合物の適した前駆体から除去することによるか、または所望の酸または塩基を用いて適した環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環させることによる方法。あるいは、
(iii)式(1)の化合物の一つの塩を、適切な酸または塩基との反応によるか、または適したイオン交換カラムを用いて別の塩に変換することによる方法。
全てのアッセイは、pH7.2の100nM KxPO4、1mM EDTA、500mM KClおよび1mg/ml BSAを含有する反応バッファー中で実施した。NADPHおよびHMG−CoAの濃度は、両方とも200μMであった。用いた酵素濃度は不明であるが、この濃度は購入した保存溶液の10倍低いものである。抑制剤を75%DMSOに溶解した。抑制剤が75%DMSOに不溶性であるかまたはごく一部分しか溶解性でないことが分かれば、100%DMSOを使用した。反応は、酵素の添加により活性化され、添加の後で12秒間かき混ぜた。次に、吸光度の読み取りを20秒ごとに600秒間行った。初期試験において、各々の抑制剤の濃度を50nMに設定し、既知のプラバスタチン抑制剤と比較して、どの化合物が優れた抑制剤であるか同定した。これらを同定した後、それらの濃度を0nMから50nMまで変化させてアッセイを実行し、IC50値を計算させた。
HMG−CoA+2NADPH+2H+→メバロン酸塩+2NADP++CoA−SH
超純水(17MΩ−cmまたは相当物を、手順を通じて試薬の調製に使用した。
a.緩衝液を全てのサンプルに添加する。
b.抑制剤(試験化合物/プラバスタチン)を抑制サンプルに添加する。
c.再構成したNADPHを全てのサンプルに添加する。
d.基質溶液(HMG−CoA)を全てのサンプルに添加する。
e.HMG−CoAレダクターゼ(HMGR)を活性サンプルおよび抑制サンプルに添加する。
f.サンプルを完全に混合する。
ロスバスタチンラクトールn−プロピルアセタール(ジアステレオマー比2/1)(BPL001)、
ロスバスタチンラクトールn−プロピルアセタールニコチノイルエステル(ジアステレオマー比2/1)(BPL002)、
ロスバスタチンラクトールイソ−プロピルアセタールベンジル エーテル(BPL003)、および、
ロスバスタチンラクトールメチルアセタールニコチノイルエステル(ジアステレオマー比2/1)(BPL004)、であった。
Claims (35)
- 式I
Aは、
R1a、R4a、R1b、R4bならびにR2bおよびR3bのうちの一つは、各々独立して、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C1−4アルキルアリール、ヘテロシクリル、およびC1−4アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、
R2aは、−S(O)2R9aであり、ここで、R9aが、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアリールまたはアリールであり、
R3aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルまたはアリールであり、
かつ、その他のR2bおよびR3bは、−CONR9bR10bであり、ここで、R9bおよびR10bが、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C1−4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1−4ヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルカノイルアリール、ヘテロアリール、C1−6アルカノイルヘテロアリールおよびC1−6アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R5とR6の両方は常に水素ではなく、かつ、R6がメチルである場合に、R5はベンジルまたはHでなく、
R7およびR8は、独立して、H、C1−4アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Xは、−(CRaRb)m(CRa=CRb)n(CRaRb)o−であり、ここで、RaおよびRbが、独立して、H、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、m、n、およびoが、独立して0、1、2、または3であり、但し、m+n+oは3より大きくはなく、かつ、
上記のR基の各々は、化学的に可能である場合に、独立して、各出現においてハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立して選択される1〜5個の基で任意に置換されていてよい)
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - R1aが、C1−6アルキルである、請求項2に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R2a−S(O)2R9aにおいて、R9aが、C1−6アルキルである、請求項3または請求項4に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R3aが、水素またはC1−6アルキルである、請求項2〜4のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R4aが、任意に置換されているアリールである、請求項2〜5のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R1aが、i−プロピルであり、R2aが、−S(O)2Meであり、R3aが、メチルであり、かつ、R4aが、4−フルオロフェニルである、請求項2〜6のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R1bが、C1−6アルキルである、請求項8に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R2bが、−CONR9bR10bであり、ここで、R9bがHであり、R10bがアリールである、請求項8または請求項9に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R3bが、アリールである、請求項8〜10のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R4bが、所望により置換されているアリールである、請求項8〜11のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R1bが、i−プロピルであり、R2bが、−CONHPhであり、R3bが、フェニルであり、R4bが、4−フルオロフェニルである、請求項8〜12のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、水素、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルカノイルアリール、ヘテロアリール、C1−6アルカノイルヘテロアリールおよびC1−6アルキルヘテロアリールを含む群から選択される、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、水素である、請求項14に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、−C1アルキル−Ph、−C2アルキル−Ph、−C3アルキル−Ph、および−C4アルキル−Phを含む群から選択される、請求項14に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、ベンジルである、請求項16に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、C1−6アルカノイルピリジンである、請求項14に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、3−メタノイルピリジンである、請求項18に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、C1−6アルキルアリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルヘテロアリールを含む群から選択される、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよびC2−6アルケニルを含む群から選択される、請求項20に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチルおよびプロピレンを含む群から選択される、請求項21に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、任意に置換されているアリールである、請求項20に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、C1−6アルコキシ置換フェニルおよびハロ置換フェニルを含む群から選択される、請求項23に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、2,4,6−トリフルオロフェニルおよび2,4−ジメトキシフェニルを含む群から選択される、請求項23に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびアリールを含む群から選択される、請求項20に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシルおよびアリルを含む群から選択される、請求項26に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、水素であり、R6が、任意に置換されている芳香族基である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、任意に置換されているベンジルであり、R6が、任意に置換されているC1−6アルキル、任意に置換されているC2−6アルケニルまたはC1−6ハロアルキルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、C1−6アルカノイルヘテロアリールであり、R6が、任意に置換されているC1−6アルキルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R5が、水素であり、R6が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは任意に置換されているアリールである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- R7が、Hであり、かつ、R8が、Hである、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- RaがHであり、RbがHであり、m=0、n=1およびo=0である、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
- 各々のRaがHであり、各々のRbがHであり、かつ、m=2、n=0およびo=0である、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
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