CN102387800A - 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀类似物的发现。

Description

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物
本发明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀邻位羟基内醚衍生物。
EP 0521471首次公开了为7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基-甲基磺酰基-氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制剂。
US 4,681,893首次公开作为内酯的反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮化合物。该文献还公开了其相应的开环酸等同物，即具有与HMG-CoA抑制剂类似活性的阿托伐他汀及其类似物。然而，内酯化合物显然不具有其自身的固有活性。相应的开环酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作胆固醇生物合成抑制剂。US 4,681,893还公开了制备这类化合物的多种方法。
EP 0409281首次公开了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型开环酸的阿托伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-(R*，R*)]异构体形式的阿托伐他汀均为有效的HMG-CoA酶抑制剂。
Clin Invest Med，Volume 24，No 5，p258-72，2001(Baker和Tamopolsky)公开了当具有开放式醇酸构象的他汀类药物有活性时，内酯闭环类似物为惰性的。在碱性pH下肝水解开环(decyclises)并因此通过活性开环种的形成而体内活化内酯前药洛伐他汀和辛伐他汀。然而，这类化合物具有的问题是大量的第一通路代谢导致生成的开环他汀类的迅速清除。
类似地，Trends in Pharmacological Sciences，第19卷，第1期，1998年1月1日，第26-37页公开了必须将惰性内酯代谢为其相应的开放式醇酸形式从而抑制HMG-CoA还原酶。
内酯形式以及开环活性形式可能遭受持续期间的稳定性问题。这代表在制备活性成分的过程中或在药房中长期储存所述活性成分的过程中的重要问题。例如，在脱水反应中可能发生羟基的损失。生成的分解产物可具有与内酯羰基共轭的双键并且这将倾向有利于可能的分解产物。同样地，在开环形式中，可能的分解产物中的一种还能具有与酸羰基共轭的双键。
因此，本发明的目的是提供具有药物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀邻位羟基内醚衍生物。目的还在于提供具有改善的稳定性的化合物。理想地，化合物具有延长的保质期。本发明的目的是提供通过容易工业规模化的合成方法能制备的化合物。本发明的目的还在于提供能经济和可靠制备的化合物。目的还在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本发明提供了实现一个或多个上述目的的化合物。
根据一方面，本发明提供了通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001446350800021
其中：
A选自包含下列的基团：
Figure BPA00001446350800022
R1a、R4a、R1b、R4b以及R2b和R3b中的一个各自独立地选自包含氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂环基和C1-4烷基杂芳基的基团；
R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基芳基或芳基；
R3a为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或芳基；
并且其它的R2b和R3b为-CONR9bR10b，其中R9b和R10b独立地选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4杂芳基的基团；
R5和R6独立地选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团；通常条件是R5和R6均不是氢；并且条件是当R6为甲基时R5不是苄基或H。
R7和R8独立地选自包含H、C1-4烷基和卤素的基团。
X为-(CRaRb)m(CRa＝CRb)n(CRaRb)o-，其中Ra和Rb独立地选自包含H、甲基、乙基和卤素的基团，并且m、n和o独立地为0、1、2或3，且条件是m+n+o不大于3；以及其中
在化学可能的情况下，上述各个R基团可独立地由各个存在的1至5个基团任意取代，所述基团独立地选自包含卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、羟基和氰基的基团。
本发明的化合物可自身具有活性或在特定情况下可在生理学条件下开环成为相应的具有抑制活性的化合物。
对附图(图1)进行参考，其例示了在瑞舒伐他汀(25mg/kg po)和四种瑞舒伐他汀类似物(25mg/kg)的给药之后对大鼠中血浆甘油三酸酯水平的影响。
通式(I)化合物的药物可接受的盐包括其酸加成盐和碱性盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸构成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、1，5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱性盐由形成无毒盐的碱构成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、甲葡胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐(hemisalts)，例如半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的评论，参见Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse(药物盐手册：性质、选择和用途)”。
通式(I)化合物的药物可接受的盐可以通过三种方法中的一种或多种而制备：
(i)通过使通式(I)化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过使用期望的酸或碱从通式(I)化合物的合适前体中去除酸或碱不稳定的保护基团或通过将合适的环状前体开环，例如内酯或内酰胺；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将通式(I)化合物的一种盐转变为另一种盐。
通常上述三种反应均在溶液中进行。生成的盐可沉淀析出并通过过滤来收集或可通过蒸发溶液进行回收。在生成的盐的电离度可以从完全电离变化为几乎不电离。
本发明的化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式存在。本文使用的术语“溶剂化物”描述了分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药物可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
本发明的范围内包括了诸如包合物、药物主体包合复合物，其中与上述溶剂化物相比，药物和主体以化学计量或非化学计量而存在。还包括了包含可为化合物当量或非化学计量的两种或多种有机和/或无机组分的药物复合物。生成的复合物可为电离的、部分电离或非电离的。对于这类复合物的评论，参见Haleblian(1975年8月)的J PharmSci，64(8)，1269-1288。
在下文中，所有对通式(I)化合物的引用包括对其盐、溶剂化物和复合物的引用以及其盐的溶剂化物和复合物的引用。
本发明化合物包括如上文所定义的通式(I)的化合物，包括下文所定义的所有其多晶型物和晶习(crystal habits)、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)以及通式(I)的同位素标记的化合物。
在纯化之前，本发明的化合物可以根据所使用的合成过程而以对映异构体混合物的形式存在。例如，本发明的化合物能以比例为2∶1至3∶1的对映异构体混合物的形式存在，尽管其还可以以其它比例存在。通过本领域已知的常规方法能分离对映异构体。因此，本发明包含单独的对映异构体及其混合物。当本文公开的化学结构包含“*”时，其意图指化合物是比例为2∶1至3∶1的对映异构体混合物。
对于通式(I)化合物的制备方法的一些步骤，可能需要保护不期望发生反应的潜在反应功能，从而需要断裂所述保护基。在这种情况中，能使用任何相容的保护基。特别地，在保护和脱保护的特定方法中，能使用诸如由T.W.GREENE的(Protective Groups in Organic Synthesis，A(有机合成中的保护基，A)，Wiley-lnterscience Publication，1981)或P.J.Kocienski的(Protecting groups(保护基团)，Georg Thieme Verlag，1994)描述的那些方法。用于前述方法的所有上述反应以及新型起始材料的制备均为常规的，并且参考在先文献以及其中的实施例和制备，本领域的技术人员熟知合适的试剂及其性能或制备的反应条件以及分离目标产物的步骤。
而且，根据诸如结晶法或层析法的已知方法能纯化通式(I)的化合物以及用于制备它的中间体。
我们发现本发明的化合物具有与HMG-CoA抑制剂类似的良好活性。化合物在水中微溶，因此可用于代谢。对此，尽管在邻位羟基内醚衍生物的2-位存在大体积基团，但化合物仍通过取代基的减少、氧化以及随后的开环而代谢以形成HMG-CoA抑制剂。此外，化合物自身具有固有活性。这些发现均是出乎意料和反直觉的。因此，期望化合物表现出更稳定的体内释放特性。还期望化合物可具有较长的半衰期和/或延长的作用时间。由于根本不期望这些类型的闭环化合物具有活性，因此这是出人意料的。此外，期望取代基的存在成为氧化的阻碍并随后通过开环转化为有用的活性化合物。
在一个实施方案中，R6选自包含C2-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团。
在一个实施方案中，A为：
Figure BPA00001446350800061
在另一实施方案中，A为：
Figure BPA00001446350800062
在一个实施方案中，R1a和R1b各自独立选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基的基团。在一个实施方案中，R1a和R1b各自独立选自包含C2-6烯基或C3-6环烷基的基团。在另一实施方案中，R1a和R1b各自独立地为C1-6烷基。在一个实施方案中，R1a和R1b各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R1a和R1b为异丙基。
在一个实施方案中，R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基。在一个实施方案中，R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R2a为-S(O)2Me。
在一个实施方案中，R2b为-CONR9bR10b，其中R9b为氢或C1-4烷基、优选为氢；且R10b选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团，R10b优选选自包含芳基和C1-4烷基芳基的基团。在一个实施方案中，R10b为苯基。
在一个实施方案中，R3a选自包含氢、C1-6烷基和C3-6环烷基的基团。在一个实施方案中，R3a选自包含氢和C1-6烷基的基团。在一个实施方案中，R3a为甲基、乙基或丙基。在一个实施方案中，R3a为甲基。
在一个实施方案中，R3b选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R3b选自包含芳基和C1-4烷基芳基的基团。在一个实施方案中，R3b为芳基。在一个实施方案中，R3b为苯基。
在一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团，其中如上述关于第一方面讨论的，可任意取代各个上述基团。在一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地选自包含芳基、和C1-4烷基芳基的基团。在一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地为芳基。在一个实施方案中，R4a和R4b各自为苯基。在一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地为由卤素取代的苯基，任选地，其中卤素为氟。在一个实施方案中，R4a和R4b各自为4-氟苯基。
在一个实施方案中，R5选自包含氢、C1-6烷基、芳基、C1-4烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R5选自包含氢、C1-4烷基芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R5为C1-4烷基芳基。在一个实施方案中，R5为C1-6烷酰基杂芳基，例如甲酰氧基杂芳基。在优选的实施方案中，R5为甲酰氧基吡啶基，例如2-甲酰氧基吡啶、3-甲酰氧基吡啶或4-甲酰氧基吡啶，优选为3-甲酰氧基吡啶。在一个实施方案中，R5为氢。在另一实施方案中，R5为苄基。
在一个实施方案中，R6选自包含C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基和任意取代的芳基。
在一个实施方案中，R6为C1-6烷基。在一个实施方案中，R6为甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一个实施方案中，R6为甲基。在一个实施方案中，R6为异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，R6为C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R6为环己基。
在一个实施方案中，R6为C1-6卤代烷基，例如C1-6氯代烷基。在一个实施方案中，R6为氯乙基。
在一个实施方案中，R6为C2-6烯基。在一个实施方案中，R6为丙-2-烯基。
在一个实施方案中，R6为任意取代的芳基。在一个实施方案中，R6为2，4，6-三氟苯基或2，4-二甲氧基苯基。
在一个实施方案中，R7为H。
在一个实施方案中，R8为H。
在一个实施方案中，m＝0、n＝1且o＝0。在一个实施方案中，m＝1、n＝1且o＝0或m＝0、n＝1且o＝1。在一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，m＝1、n＝0且o＝1；m＝2、n＝0且o＝0；或m＝0、n＝0且o＝2。在另一实施方案中，m＝3、n＝0且o＝0。在另一实施方案中，m＝1、n＝0且o＝0。
在优选的实施方案中，X为
Figure BPA00001446350800081
在另一优选的实施方案中，X为
Figure BPA00001446350800082
在一个实施方案中，各个存在的Ra为H。
在一个实施方案中，各个存在的Rb为H。
优选地，当取代上述基团中的一个或多个时，各个任选的取代基独立地选自卤素原子。在卤素之中，优选氯和氟。
在一个实施方案中，R1a为C1-4烷基，优选为异丙基，且R4a为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
在一个实施方案中，R1b为C1-4烷基，优选为异丙基，且R4b为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
在另一实施方案中，R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基，优选为甲基，并且R3a为氢或C1-6烷基，优选为甲基。
在另一实施方案中，R2b为-CONR9bR10b，其中R9b为任意取代的芳基，优选为苯基；R10b为氢；以及R3b为任意取代的芳基，优选为苯基。
在一个实施方案中，R1a为C1-4烷基，优选为异丙基；R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基，优选为甲基；R3a为氢或C1-6烷基，优选为甲基；以及R4a为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
在其它的实施方案中，R1b为C1-4烷基，优选为异丙基；R2b为-CONR9bR10b，其中R9b为任意取代的芳基，优选为苯基，R10b为氢；R3b为任意取代的芳基，优选为苯基；以及R4b为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
在一个实施方案中，R5为氢或任意取代的苄基；以及R6为任意取代的C2-6烷基，优选为丙基或丁基，或R6为任意取代的C2-6烯基，优选为丙-2-烯基。在优选的实施方案中，R5为苄基且R6为C2-6烷基，优选为丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在优选的实施方案中，R5为苄基且R6为C2-6烯基，优选为丙-2-烯基。在优选的实施方案中，R5为苄基且R6为C2-6卤代烷基，优选为2，2，2-三氯乙基。在优选的实施方案中，R5为氢；且R6为任意取代的芳基，优选为2，4，6-三氟苯基或2，4-二甲氧基苯基。在优选的实施方案中，R5为氢且R6为C2-6烷基，优选为正丙基。在优选的实施方案中，R5为氢且R6为C3-6环烷基，优选为环己基。在优选的实施方案中，R5为氢；且R6为C2-6卤代烷基，优选为氯乙基。在优选的实施方案中，R5为C1-6烷酰基杂芳基且R6为C1-6烷基，优选为甲基。在另一优选的实施方案中，R5为甲酰氧基吡啶基，例如2-甲酰氧基吡啶、3-甲酰氧基吡啶或4-甲酰氧基吡啶，优选为3-甲酰氧基吡啶，且R6为C1-6烷基，优选为甲基、乙基或丙基。
芳基包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳香环系统。芳基可由单环构成，但可以包含具有两个或多个环的多环体系，其中的至少一个为芳香族的。芳基包括苯基、萘基、芴基、奥基(azulenyl)、茚基和蒽基。
在一个实施方案中，芳基为苯基。
杂芳基包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香杂环体系，所述环原子具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所述基团可为具有两个或多个环的多环体系，其中的至少一个为芳香族，但通常为单环。优选的杂芳基为包含5或6个环原子的单环基团。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基。
在一个实施方案中，杂芳基选自包含吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑和噁唑的基团。杂芳基优选为吡啶。
在一个实施方案中，所述化合物具有的结构选自：
Figure BPA00001446350800101
Figure BPA00001446350800111
Figure BPA00001446350800121
在WO 2005/012246中、特别在实施例中公开了本发明化合物的制备方法。WO 2005/092867的公开内容所包含的合成步骤形成了本发明公开内容的一部分。为了简洁，本文不再重复这些合成步骤的细节，但其旨在通过引用将该主要内容具体地并入该文献的公开内容。
除上述方面之外，本发明还涉及在制备用于治疗特定疾病状态的药物中使用的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀邻位羟基内醚衍生物。使用本发明的化合物可治疗的疾病状态包括通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)调节的疾病状态。因此，酶的抑制代表对大量疾病的可行性治疗方法。
通过抑制HMG-CoA还原酶可治疗的疾病状态的实例包括包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高血脂症。已将他汀类药物用于心血管疾病的二级预防，或者当心血管疾病的风险显著提高时用于心血管疾病的一级预防。因此期望本发明的化合物由于其抑制活性而对心血管疾病的治疗或预防具有效用。通过本发明的化合物可治疗的心血管疾病的实例包括冠心病、心肌梗死、中风和末梢动脉疾病。此外，这些化合物对炎症、痴呆、癌症、核性白内障、糖尿病和高血压的治疗也具有有利效果。
通过抑制HMG-CoA还原酶可治疗的疾病状态可以为人或动物体的疾病状态。这些化合物特别旨在用于人类患者。
使用下列步骤能检验本发明的阿托伐他汀衍生物，其中在使用本发明的化合物(或阿托伐他汀)治疗大鼠之后检测血浆甘油三酸酯水平。将大鼠血浆中甘油三酸酯水平的变化视为用于检测HMG CoA还原酶活性的公平试验。
使用的步骤如下：在12h光暗循环(在07.00h时打开灯光)下以6只一组的形式饲养雄性SD大鼠(Harlan)，并自由获取食物(标准实验室食物)和水。将148g至183g之间的动物分配于由体重来平衡的8只一组的治疗组中并通过笼子比较治疗。
制备包含5mg/mL的阿托伐他汀类似物(例如在10％的PEG300/10％的蓖麻油/80％的甲基纤维素(0.5％)中)的溶液和包含5mg/kg的阿托伐他汀(在0.5％的吐温的0.5％的甲基纤维素中配制)的悬浮液。
在持续3天或5天中，BID口服给予大鼠个体阿托伐他汀类似物(25mg/kg)或阿托伐他汀(25mg/kg po)中的一种。
在最后治疗十六小时之后，采取末期的血浆样本，在-20℃下储存并在干冰上运输以分析甘油三酸酯水平。
通过单因素方差分析(1-way ANOVA)和事后Dunnett试验(post-hoc Dunnett’s test)分析各个时间点的数据。
本发明还包括通式(I)的所有药物可接受的同位素标记的化合物的合成，其中一个或多个原子由具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量数与通常自然发现的原子质量或质量数不同。
适合在本发明的化合物中包含的同位素的实例包括诸如2H和3H的氢的同位素，诸如11C、13C和14C的碳的同位素，诸如36Cl的氯的同位素，诸如18F的氟的同位素，诸如123I和125I的碘的同位素，诸如13N和15N的氮的同位素，诸如15O、17O和18O的氧的同位素，诸如32P的磷的同位素和诸如35S的硫的同位素。
将某些同位素标记的化合物，例如与放射性同位素混合的那些化合物用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚即3H以及碳-14即14C，由于它们容易混合以及现成的检测手段而特别适用于该目的。
使用诸如氘即2H的重同位素取代可提供由较大的代谢稳定性而产生的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些环境中可能是优选的。
使用诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代能用于检测基质受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。
通常，使用合适的同位素标记的试剂代替前面使用的非标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所描述的那些方法能够制备同位素标记的化合物。
贯穿该说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包括(contain)”以及该词语的变型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”是指“包括但不限于”并不意图(并且不)排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文另外规定，贯穿该说明书的描述和权利要求，单数包括复数。特别地，除非上下文另外规定，在使用不定冠词的情况下，将说明书理解为包含复数以及单数。
除非与其不相容，将结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例。
一般步骤
在包含pH为7.2的100nM的KxPO4、1mM的EDTA、500mM的KCl和1mg/ml的BSA的反应缓冲液中进行所有检验。NADPH和HMG-CoA的浓度均为200μM。使用的酶浓度是未知的，尽管该浓度比购买的原液低10倍。将抑制剂溶解于75％的DMSO。在发现抑制剂在75％的DMSO中不溶或仅部分溶解的情况下，使用100％的DMSO。通过加入酶来激活反应，并在加入后搅拌12秒。然后在600秒的时间内每隔20秒读取吸光度读数。在开始的试验中，将各个抑制剂的浓度设定为50nM以确定与已知的普伐他汀抑制剂相比哪种化合物是较好的抑制剂。在确定这些之后，将其浓度从0nM变化至50nM来进行检测以便计算IC50值。
实施例1
使用从Sigma-Aldrich获得的HMG-CoA还原酶检验试剂盒(目录号为CS1090)进行下列步骤。检测基于NADPH溶液在340nm下吸光度降低的分光光度检测。在基质HMG-CoA的存在下，通过HMGR的催化亚基氧化NADPH而导致吸光度的降低。HMG-CoA的有效抑制导致NADPH的氧化的减少，其反过来导致吸光度在340nm下随时间较小的降低。这在下列反应方案中进行例示：
HMG-CoA+2NADPH+2H+→甲羟戊酸盐+2NADP++CoA-SH
表现出最佳抑制作用的化合物为使吸光度降低最少的那些化合物。
检验溶液的制备
将超纯水(17MΩ-cm或等同物)用于试剂的制备和整个步骤。
首先，使用下列方法制备检验缓冲溶液：使用0.8ml的超纯水稀释0.2ml的检验缓冲液5×(目录号为A5981)。将生成的缓冲溶液保持在冰上或在-20℃下储存用于另外的使用。
其次，使用1.5ml的缓冲溶液重新组成25mg的NADPH(目录号为N6505)。在-20℃下将重新组成的NADPH储存在操作部分中。
在整个步骤中将HMG-CoA基质溶液(目录号为S7447)、HMG-CoA还原酶(目录号为H8789)和抑制剂溶液(例如，普伐他汀，目录号为I5909)在冰上保持。
1.在开始前，将分光光度计设置为37℃和340nm，其具有动力学程序：1ml样本、在多达10分钟的时间内每隔20秒进行读数。
2.根据表1(1ml检验)加入合适体积的反应溶液。
表1
1ml的样本的反应体积
  样本   1×检验缓冲液   测试化合物/普伐他汀   NADPH   HMG-CoA   HGMG
  空白   920μl   -   20μl   60μl   -
  活性   915μl   -   20μl   60μl   5μl
  抑制   910μl   5μl   20μl   60μl   5μl
按照下列顺序向反应加入试剂：
a.向所有样本加入缓冲液；
b.向抑制样本加入抑制剂(试验化合物/普伐他汀)；
c.向所有样本加入重新组成的NADPH；
d.向所有样本加入基质溶液(HMG-CoA)；
e.向活性样本和抑制样本加入HMG-CoA还原酶(HMGR)；
f.彻底混合物所述样本。
3.立即开始动力学程序。根据下列方程式计算产物的活性：
Figure BPA00001446350800161
其中：
12.44＝εnm-在340nm下为6.22mM-1cm-1的NADPH的消光系数。12.44表示反应中消耗的2NADPH。
TV＝以ml计的反应的总体积(对于试管为1ml)
V＝检验中使用的酶的体积(ml)
0.6＝以mg-蛋白计的酶浓度(mgP0/ml(0.55-0.65mgP/ml))
LP＝以cm计的光程(对于试管为1)
实施例2
下表提供了用于本发明特定的瑞舒伐他汀化合物的IC50值。
Figure BPA00001446350800181
Figure BPA00001446350800191
实施例3
下表提供了用于本发明特定的阿托伐他汀化合物的IC50值。
Figure BPA00001446350800201
Figure BPA00001446350800211
实施例4
下述实施例证实了本发明的瑞舒伐他汀化合物的功效。所述实施例证实在最后给药治疗16小时之后，使用四种本发明的瑞舒伐他汀化合物和瑞舒伐他汀(全部为25mg/kg po)BID治疗3天或5天对大鼠血浆甘油三酸酯水平的影响。将大鼠血浆甘油三酸酯水平变化的检测视为用于检测HMG CoA还原酶活性的公平试验。
在12小时的光暗循环(在07.00h时打开灯光)下，以6只一组的形式饲养112只雄性SD大鼠(Harlan)，并自由获取食物(标准实验室食物)和水。将148g至183g的动物分配于由体重来平衡的8只一组的治疗组中并通过笼子比较治疗。
由10％的PEG300/10％的蓖麻油/80％的甲基纤维素(0.5％)(媒介物1)配制四种瑞舒伐他汀类似物以制备5mg/mL的溶液。使用的瑞舒伐他汀化合物为：
瑞舒伐他汀邻位羟基内醚正丙基缩醛(非对映比为2/1)(BPL001)；
瑞舒伐他汀邻位羟基内醚正丙基缩醛烟酰酯(非对映比为2/1)(BPL002)；
瑞舒伐他汀邻位羟基内醚异丙基缩醛苄醚(BPL003)；以及
瑞舒伐他汀邻位羟基内醚甲缩醛烟酰酯(非对映比为2/1)(BPL004)。
在0.5％吐温的0.5％甲基纤维素(媒介物2)中以5mg/kg的悬浮液形式来配制瑞舒伐他汀。
口服给予大鼠媒介物1、媒介物1中的四种瑞舒伐他汀类似物中的一种(25mg/kg)、媒介物2或媒介物2中的瑞舒伐他汀(25mg/kgpo)，BID 3天或5天。
在最后治疗16小时之后，采集最后的血浆样本，在-20℃下储存，并在干冰上运输用于分析甘油三酸酯水平。
通过单因素方差分析(1-way ANOVA)和事后Dunnett试验(post-hoc Dunnett’s test)分析各个时间点的数据。
在图1中提供结果，从其中能够推断BID 3天或5天的瑞舒伐他汀(25mg/kg，po)的给药导致血浆甘油三酸酯的显著降低。在BID治疗3天和5天之后，所有四种瑞舒伐他汀类似物也显著降低血浆甘油三酸酯。所有动物均对瑞舒伐他汀治疗具有良好的耐受性并没有任何不良反应的迹象。
瑞舒伐他汀类似物的效应程度与瑞舒伐他汀相当。

Claims (35)

1.通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：
Figure FPA00001446350700011
其中：
A选自包含下列的基团：
Figure FPA00001446350700012
R1a、R4a、R1b、R4b以及R2b和R3b中的一个各自独立地选自包含氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂环基和C1-4烷基杂芳基的基团；
R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基芳基或芳基；
R3a为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或芳基；
并且其它的R2b和R3b为-CONR9bR10b，其中R9b和R10b独立地选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4杂芳基的基团；
R5和R6独立地选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团；通常条件是R5和R6均不是氢；并且条件是当R6为甲基时，R5不是苄基或H；
R7和R8独立地选自包含H、C1-4烷基和卤素的基团；
X为-(CRaRb)m(CRa＝CRb)n(CRaRb)o-，其中Ra和Rb独立地选自包含H、甲基、乙基和卤素的基团，并且m、n和o独立地为0、1、2或3，且条件是m+n+o不大于3；以及其中
在化学可能的情况下，上述各个R基团可独立地由各个存在的1至5个基团任意取代，所述基团独立地选自包含卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、羟基和氰基的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为：
Figure FPA00001446350700021
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1a为C1-6烷基。
4.如权利要求3或4所述的化合物，其中R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C1-6烷基。
5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中R3a为氢或C1-6烷基。
6.如权利要求2至5中任一权利要求所述的化合物，其中R4a为任意取代的芳基。
7.如权利要求2至6中任一权利要求所述的化合物，其中R1a为异丙基，R2a为-S(O)2Me，R3a为甲基以及R4a为4-氟苯基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中A为：
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1b为C1-6烷基。
10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R2b为-CONR9bR10b，其中R9b为H且R10b为芳基。
11.如权利要求8至10中任一权利要求所述的化合物，其中R3b为芳基。
12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的化合物，其中R4b为任意取代的芳基。
13.如权利要求8至12中任一权利要求所述的化合物，其中R1b为异丙基，R2b为-CONHPh，R3b为苯基以及R4b为4-氟苯基。
14.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5选自包含氢、C1-6烷基、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R5为氢。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R5选自包含-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph的基团。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R5为苄基。
18.如权利要求14所述的化合物，其中R5为C1-6烷酰基吡啶。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R5为3-甲酰氧基吡啶。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R6选自包含C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6烯基的基团。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R6选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基和丙烯基的基团。
23.如权利要求20所述的化合物，其中R6为任意取代的芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R6选自包含C1-6烷氧基取代的苯基和卤素取代的苯基的基团。
25.如权利要求23所述的化合物，其中R6选自包含2，4，6-三氟苯基和2，4-二甲氧基苯基的基团。
26.如权利要求20所述的化合物，其中R6选自包含C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和芳基的基团。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R6选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、环己基和烯丙基的基团。
28.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢且R6为任意取代的芳基。
29.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为任意取代的苄基且R6为任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基或C1-6卤代烷基。
30.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为C1-6烷酰基杂芳基且R6为任意取代的C1-6烷基。
31.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢且R6为C1-6烷基、C3-6环烷基或任意取代的芳基。
32.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7为H且R8为H。
33.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ra为H，Rb为H且m＝0、n＝1以及o＝0。
34.如权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物，其中各个Ra为H，各个Rb为H且m＝2、n＝0以及o＝0。
35.如权利要求1所述的化合物，其具有的结构选自：
Figure FPA00001446350700061
Figure FPA00001446350700071
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