CN101022807A - 可用于制备他汀类药物尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备式(7)化合物的方法：式(7)化合物中R1代表烷基；R2代表芳基；R3代表氢、保护基团或烷基；R4代表氢、保护基团或SO2R5，其中R5是烷基；该方法包括：a)羟基化式(1)化合物：式(1)化合物中Y代表卤素；P1代表氢或保护基团；W代表＝O或－OP2，其中P2代表氢或保护基团，得到式(2)化合物；b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物；c)将式(3)化合物与式(4)化合物偶合，式(4)化合物中R3代表保护基团或烷基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5为烷基；R6代表(PR7R8)+X－或P(＝O)R7R8，其中X为阴离子，R7和R8各自独立地代表烷基、芳基。

Description

可用于制备他汀类药物尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体化合物
本发明涉及可用于制备他汀类药物(statins)，尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体化合物。
本发明提供了一种制备式(7)化合物的方法：
其中
R1代表烷基，例如C1-6烷基，优选异丙基；
R2代表芳基，优选为4-氟苯基；
R3代表氢、保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
R4代表氢、保护基团或SO2R5，其中R5为烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
该方法包括：
a)羟基化如下的式(1)化合物：
Figure A20058000968200062
其中Y代表卤素，优选为Cl或Br；P1代表氢或保护基团；W代表＝O或-OP2，
其中P2代表氢或保护基团，
得到式(2)化合物：
Figure A20058000968200063
b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物：
Figure A20058000968200071
c)将式(3)化合物与式(4)化合物偶合：
Figure A20058000968200072
其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X为阴离子，R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、
烷氧基或芳氧基，优选为苯基，
得到式(5)化合物：
Figure A20058000968200073
其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基，
d)当W代表-OP2时，除去所有P2保护基团，并且氧化式(5)化合物以得到式(6)化合物：
Figure A20058000968200074
以及
e)让W为＝O的式(5)化合物或者式(6)化合物开环，除去所有P1保护基团，任选地除去所有额外的保护基团以得到式(7)化合物。
在步骤(e)中，所有P1保护基团和额外的保护基团可以在式(5)或式(6)化合物开环前、开环期间或开环之后，分别或一起除去。
优选地，在步骤(a)到(c)中，式(1)、(2)、(3)和(5)化合物中的W为OP2。
可被P1和P2所代表的保护基团包括醇类保护基团，其实例是本领域技术人员熟知的。特别的例子包括四氢吡喃基、苄基和甲基，及其任选被取代的变体。取代基可以有利地用于让保护基团的引入和除去更容易。优选的保护基团是甲硅烷基团，例如三芳基甲硅烷基团，特别是三烷基甲硅烷基团。特别优选的例子是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
可被P1和P2所代表的保护基团可以相同或不同。当保护基团P1和P2不同时，有利的是可选择性地仅除去P1或P2。优选地，当保护基团P1和P2不同时，P1为四氢吡喃基、苄基或甲硅烷基，P2为甲基。更优选地，当保护基团P1和P2不同时，P1为苄基或甲硅烷基，P2为甲基。
可被R3和R4所代表的保护基团包括胺类保护基团，其实例是本领域技术人员熟知的。特别的例子包括苄基、氨基甲酸酯(例如CBZ、Boc、Fmoc)、磷酸酯、硫代磷酸酯、甲硅烷基等，当R3和R4并为一个保护基团时，可以是亚胺基。
式(1)化合物的羟基化可以通过本领域已知方法，用氢氧化物源替换卤素基团来实现。优选地，该方法包括将式(1)化合物与氢氧化物源相接触。氢氧化物源包括氢氧化物盐类(特别是铵或碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)，和各种水性介质例如水在碱性介质(例如N-甲基吡咯烷二酮、HMPA、Al2O3、CaCO3、Na2CO3、K2CO3或KO2/18-冠-6)，银盐(例如AgNO3或Ag2O)，或者氧化剂(例如过苯甲酸)存在下。一个特别优选的方法包括在温度为例如约50℃下，在二甲亚砜溶剂存在下，将式(1)化合物与5摩尔当量的KOH相接触。
或者，羟基化也能够通过以下方法实现：首先，任选在银盐存在下用离去基团，例如醋酸酯、三氟甲基磺酸酯(triflate)或硫酸酯，置换卤素基团，然后再用氢氧化物源置换离去基团。特别优选的方法包括如下步骤：在温度为例如约100℃下在二甲基甲酰胺溶剂和氯化四正丁基铵存在下将式(1)化合物与3摩尔当量的NaOAc相接触，分离乙酰基化合物，并且在温度为例如0℃下，在甲醇溶剂存在下与碳酸钾相接触。
式(2)化合物的氧化反应可以通过本领域公知的氧化醇类的氧化系统来实现，特别是那些已知的氧化伯醇的氧化系统。例子包括使用Dess-Martinperiodinane、溴的氧化反应、Swern氧化反应，或者使用各种金属基氧化剂，例如Fetizon试剂，锰酸盐基试剂和铬酸盐基试剂，例如Collins试剂。优选Swern氧化反应。当使用Swern氧化反应时，优选的反应条件包括在降低的温度下(例如0至-100℃，优选-50至-80℃)在溶剂例如二氯甲烷或二氯甲烷/THF中使用二甲亚砜和乙二酰氯或溴。优选地，试剂在降低的温度下(例如-30至-80℃)加入，一旦所有试剂都加入以后，反应混合物可以热至15至20℃。
或者，式(3)化合物也可以通过例如使用二甲亚砜和酸受体处理式(1)化合物直接得到。
式(3)化合物与式(4)化合物偶合反应可以使用与WO01/85702中给出的相应的偶合式(4)化合物相似条件。或者，也可以使用在烃类溶剂如甲苯、环己烷或其混合物中回流式(3)和式(4)化合物，然后再与含水酸例如HCl水溶液相接触的条件。
可由R7和R8代表的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基包括C1-6烷基，例如甲基和乙基；C6-12芳基，例如苯基、甲苯基或萘基；C1-6烷氧基，例如乙氧基；以及C6-12芳氧基，例如苯氧基。
可由X代表的阴离子包括卤离子。
R6优选为P(＝O)R7R8，其中R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基。
当W代表OP2时，保护基团可以通过本领域公知的除去保护基团的方法除去形成羟基。例如，甲硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化物离子源(例如氟化四丁基铵)相接触来实现。
通过去保护其中W代表-OP2的化合物所形成的化合物的氧化反应可以使用本领域公知的将吡喃醇类氧化成吡喃酮类的条件，并且包括披露在“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock，2nd Ed(1999)p1670，Wiley VCH出版，中的反应条件，该文献通过援引并入本文。优选的氧化系统包括Ag2CO3/Celite(特别是Celite J2)、溴或Swern。
当W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物的开环反应可以使用本领域公知的吡喃酮开环反应的条件。优选地，通过与碱例如氢氧化钠或氧化钙接触来打开环。通常使用极性溶剂，例如甲醇、乙腈、四氢呋喃或者它们的混合物。
剩余的保护基团可以使用本领域公知的除去给定保护基团的方法除去。例如，甲硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化合物离子源例如氟化四丁基铵相接触来实现，并且苄基可以通过用TMSI处理或者在选择性氢化反应条件下除去。
还应认识到式(2)、(3)和(5)的化合物也可以通过氧化反应(当W代表-OH时)或通过去保护和氧化反应(当W代表-O-保护基团时)来形成相应的化合物(其中W为＝O)。
优选的式(1)化合物为下式化合物：
Figure A20058000968200101
其中W、P1和Y如前所述。
优选的式(2)化合物为下式化合物：
Figure A20058000968200102
其中W和P1如前所述。
优选的式(3)化合物为下式化合物：
其中W和P1如前所述。
优选的式(5)化合物为下式化合物：
其中R1、R2、W和P1如前所述。
优选的式(6)化合物为下式化合物：
Figure A20058000968200111
其中R1和R2如前所述。
优选的式(7)化合物具有下式：
Figure A20058000968200112
其中R1和R2如前所述。
式(7)化合物可有利地转化成药物学上可接受的盐，特别是它们的钙盐(例如WO01/60804)。
式(4)化合物可有利地通过WO00/49014和WO01/85702中的方法来制备。特别优选的式(4)化合物为下式化合物：
Figure A20058000968200113
式(1)化合物可有利地通过乙醛和2-卤化乙醛的酶催化缩合反应来制备，例如使用美国专利No.5795749中的方法。
式(2)和式(3)化合物以及当W为OP2的式(5)化合物形成本发明的另一方面。
本发明通过如下实施例加以举例说明。
实施例1制备氯代内半缩醛甲缩醛(chlorolactol methyl acetal)((2S，4R)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-4醇)，式(1)化合物，其中Y＝Cl，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
将粗制氯代内半缩醛(chlorolactol)(15g)溶解于甲醇(150ml)中，并且在0.1ml硫酸存在下，加热至40℃ 2小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到暗褐色的流动油状产物。将该产物溶于DCM中，用碳酸氢钠溶液洗涤。再通过旋转蒸发除去溶剂，得到暗褐色的流动油状产物。该产物用柱色谱纯化(16.1g)含有端基异构体的混合物。
m/z 179，149和113；1Hnmr CDCl3 3.6-3.7(m 2H)，4.1(m 1H)，1.5-1.6(m 2H)，4.0(m 1H)，1.3-1.6(m 2H)，4.9(m 1H)，3.3&3.5(s 3H)；13CnmrCDCl3 32，36，45，55&56，64，65，94。
实施例2制备O-苄基-氯代内半缩醛甲缩醛((2S，4R)-4-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃)，式(1)化合物，其中Y＝Cl，P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
将氯代内半缩醛甲缩醛(1g)溶于THF(5ml)中，并于室温加至在THF(5ml)中的氢化钠(0.33g 60％在矿物油中)中。逐滴加入苄基溴(1.9g)并整体加热至80℃ 2小时。加入甲醇(2ml)，并且整体在DCM/水之间分配，然后用水洗涤。干燥有机相，通过旋转蒸发除去溶剂得到橙色流动油状物(2.1g)，含有端基异构体的混合物。
m/z 270；238；203；132；91；1Hnmr CDCl3 1.6-2.0(m 4H)，3.4&3.5(s 3H)，3.6(m 2H)，3.8(m 1H)，4.0(m 1H)，4.5(m 2H)，4.7(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)；13CnmrCDCl3 32&33，46，55&56，58，66，74，96&98，128-131。
实施例3  制备羟基-O-苄基内半缩醛甲缩醛([(2R，4R)-4-(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2基]甲醇)，式(2)化合物，其中P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
乙酸酯中间体的制备：
在用干燥的氮气吹洗过的3L的圆底三颈瓶中把O-苄基-氯代内半缩醛甲缩醛(30g)加向干燥的N-甲基吡咯烷酮(756ml)中。再将无水乙酸四丁基铵(102.57g)加入该溶液中。将反应混合物加热至100℃24小时。按照常规的时间间隔对反应混合物取样，并通过薄层层析法(TLC)和气相色谱-质谱(GC/MS)法对样品直接进行分析。
用水(150ml)稀释黑色的溶液，并且用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。随后用水(3×1500ml)洗涤合并的上层有机层。在此处显示水相部分不含有产品。随后进行相分离，干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂，得到含有端基异构体混合物的黑色流动油状物(31g，95％)。
1Hnmr CDCl3 1.4-1.8(m 4H)，2.0-2.1(duplicate s，3H)，3.4&3.5(s 3H)，3.8(m 1H)，4.0(m 1H)，4.1(m 2H)，4.5(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-7.3(m 5H)；13C nmr CDCl3 20.8；30-35；55&56；57&64，66&68；69&72；70&71；98&99；127-128&138；170.5；m/z 293，262，221，203，156，91和43。
从乙酸酯中间体制备醇：
在用干燥的氮气吹洗过的50ml圆底三颈瓶中把O-苄基-氯代内半缩醛甲缩醛乙酸酯(2g)加向含有无水碳酸钾(1g)的干燥甲醇(10ml)中。将得到的悬浮液在20℃下搅拌30分钟。气相色谱-质谱(GC/MS)法分析表明乙酸酯完全转化成醇。滤出固体，在真空中除去溶剂得到包含端基异构体混合物的褐色流动油状物(1.6g，93％)。
1Hnmr CDCl3 1.4-1.8(m 4H)，3.4&3.5(s 3H)，3.8(m 1H)，3.9(m 1H)，4.0(m 2H)，4.5(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-7.3(m，5H)；13C nmr CDCl3 30-38；55&56；65&66；65&69；70&71；72&73；99&100；128&140；m/z 252，221，189，163，114和91。
实施例4制备甲酰基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛(2S，4R)-4-(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-甲醛)，式(3)化合物，其中P1＝Bn，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
向用干燥的氮气吹扫过的1000ml圆底瓶中加入在二氯甲烷(50ml)中的Dess-Martin periodinane试剂(1.91g)。将羟基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛(1.0g)溶于二氯甲烷(50ml)中，并且在20℃下加至Dess-Martin periodinane试剂中。随后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应通过薄层层析法监测。随后使用二乙醚(500ml)稀释反应混合物以沉淀多余的试剂。使用10％的氢氧化钠(200ml)水溶液洗涤悬浮液。随后用水(250ml)洗涤上层有机层，将上层的有机层分离，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂得到端基异构体混合物形式的黑色流动油状物(0.8g)。
1Hnmr CDCl3 1.6-1.9(m 4H)，3.3&3.5(s 3H)，3.7(m 1H)，3.8(m 1H)，4.4(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，7.2-8.1(m 5H)，9.6-9.7(2×s，1H)。
13Cnmr CDCl3 30-38；55&56；65&66；65&69；70&71；99&100；128&140；201。
m/z 250，221，189，163，143，117和91。
或者，可以如下实施例所示进行Swern氧化反应：
将在氮气存在下的乙二酰氯(0.037cm3，0.44mmol)的二氯甲烷(4cm3)搅拌溶液冷却至-78℃并一次性加入DMSO。将实施例3所得的醇(100mg，0.40mmol)的二氯甲烷(1cm3)溶液加入反应混合物中，并将反应混合物置于-78℃下搅拌5分钟。加入三乙胺(0.272cm3，19.8mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌25分钟，不经分离或纯化立即使用。薄层层析rf0.40乙酸乙酯∶己烷(1∶1)，用2，4-二硝基苯肼染色呈桔色斑点。
实施例5制备嘧啶基-乙烯基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝Bz，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
首先将0.21g的式(4)化合物(其中R3＝Me，R4＝SO2Me，R6＝PO(Ph)2)溶于10ml干燥的THF中，冷却至-60℃并且加入0.2ml的2M的六甲基二硅叠氮化钠，获得嘧啶基-乙烯基-O-苄基内半缩醛甲缩醛。20分钟后，在-30℃下加入0.1g甲酰基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛在10ml干燥THF中的溶液。随后反应混合物在该温度下保持8小时，并且通过薄层层析监测反应。让反应混合物缓慢升温至20℃。然后加入冰醋酸(5ml)终止反应，再向混合物中加入水(5ml)。随后在真空条件下除去溶剂，并用甲苯(15ml)和水(15ml)重新组成系统。将上层有机层分离，水层用乙酸乙酯(15ml)洗涤。随后干燥合并的有机层，并在真空下除去溶剂得含有异构体混合物的油状物，其能够用层析法进行纯化。所需产物具有预计的NMR值。
1Hnmr CDCl3 1.2(d，6H)，1.6-1.9(m4H)，3.3(s 3H)，3.4(s 3H)，3.2&3.5(2×s，3H)，3.7(m 1H)，3.8(m 1H)，4.2(m 1H)，4.4(m 2H)，4.7-4.9(m 1H)，5.35(dd，1H)，5.85-6.7(d，1H)，7.1-8.1(m，9H)。
实施例6制备嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛甲缩醛(罗苏伐他汀内半缩醛-OMe)，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝Me。
通过嘧啶基-乙烯基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛与TMSI反应可以得到嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛甲缩醛。
实施例7制备嘧啶基-乙烯基-羟基-内半缩醛(罗苏伐他汀内半缩醛)，式(5)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H，并且W＝-OP2，其中P2＝H
在甲醇中，用0.1N HCl处理嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛甲缩醛可以得到嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛。
实施例8制备内酯，式(6)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me，P1＝H
将嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛(35mg，0.065mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入Dess-Martin periodinane(30mg，0.07mmol)中，在室温下搅拌2.5小时。反应物在1M氢氧化钠和乙醚之间分配，将各相分离，真空减少有机相体积得到粗制油状产品。
实施例9制备罗苏伐他汀(水解内酯)，式(7)化合物，其中R1＝iPr，R2＝4-FC6H4，R3＝Me，R4＝SO2Me
将内酯(1.1g)溶于乙醇(10ml)中。加入水(2ml)和Ca(OH)2(0.15g)，将悬浮液加热至60℃保持3小时。再加入10ml热水，然后将混合物缓慢冷却至室温。过滤所形成的沉淀物，并干燥，得到罗苏伐他汀的钙盐。所得到的产品的混合熔点、NMR值和质谱分析与标准样品一致。

Claims (5)

1、一种制备式(7)化合物的方法：
Figure A2005800096820002C1
其中
R1代表烷基，例如C1-6烷基，优选为异丙基；
R2代表芳基，优选为4-氟苯基；
R3代表氢、保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；并且
R4代表氢、保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
该方法包括：
a)羟基化如下的式(1)化合物：
Figure A2005800096820002C2
其中Y代表卤素，优选为Cl或Br；P1代表氢或保护基团；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，得到式(2)化合物：
Figure A2005800096820002C3
b)氧化式(2)化合物得到式(3)化合物：
Figure A2005800096820002C4
c)将式(3)化合物与式(4)化合物偶合
Figure A2005800096820003C1
其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5为烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X为阴离子R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基，以得到式(5)化合物：
Figure A2005800096820003C2
其中R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；R4代表保护基团或SO2R5，其中R5为烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基，
d)当W代表-OP2时，除去所有P2保护基团，并且氧化式(5)化合物以得到式(6)化合物：
Figure A2005800096820003C3
以及
e)让W为＝O的式(5)化合物或者式(6)化合物开环，除去所有P1保护基团，任选地除去所有额外的保护基团以得到式(7)化合物。
2、一种制备式(2)化合物的方法：
Figure A2005800096820003C4
羟基化式(1)化合物：
Figure A2005800096820004C1
其中Y代表卤素，优选为Cl或Br；P1代表氢或保护基团；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
3、一种制备式(3)化合物的方法：
Figure A2005800096820004C2
包括氧化式(2)化合物：
其中P1代表氢或保护基团；W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
4、一种制备式(5)化合物的方法：
Figure A2005800096820004C4
包括将式(3)化合物：
Figure A2005800096820004C5
与式(4)化合物相偶合：
Figure A2005800096820004C6
其中：R1代表烷基，例如C1-6烷基，优选为异丙基；
R2代表芳基，优选为4-氟苯基；
R3代表保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；并且
R6代表(PR7R8)+X-或P(＝O)R7R8，其中X为阴离子，R7和R8各自独立地代表烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，优选为苯基；
P1代表氢或保护基团；并且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
5、式(5)化合物：
Figure A2005800096820005C1
其中
R1代表烷基，例如C1-6烷基，优选为异丙基；
R2代表芳基，优选为4-氟苯基；
R3代表氢、保护基团或烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
R4代表保护基团或SO2R5，其中R5是烷基，例如C1-6烷基，优选为甲基；
P1代表氢或保护基团；并且
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102387837A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 瑞舒伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
CN102387799A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
CN102387800A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006439A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0406757D0 (en) * 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
GB0427491D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Avecia Ltd Process and compounds
US9150518B2 (en) 2005-06-24 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals, D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities
US8183397B2 (en) 2007-04-03 2012-05-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of statins
EP1978020A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 LEK Pharmaceuticals D.D. Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof
CN101952453B (zh) 2008-01-23 2015-02-25 力奇制药公司 ((2s,4r)-4,6-二羟基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基羧酸酯及使用2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶的制备方法
AU2013202895B2 (en) * 2009-03-10 2014-09-18 Redx Pharma Plc Rosuvastatin and atorvastatin derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474971A (en) * 1982-09-29 1984-10-02 Sandoz, Inc. (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes
US4625039A (en) * 1983-12-21 1986-11-25 Sandoz Pharm. Corp. 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
US4677211A (en) 1984-06-29 1987-06-30 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Preparation of lactones
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2001022962A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011163D0 (en) * 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1465667A4 (en) * 2001-09-24 2007-06-27 Merck & Co Inc SCREENING AND SELECTION PROCEDURE FOR STATIN COMBINATIONS
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2005040134A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
GB0406757D0 (en) * 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102387837A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 瑞舒伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
CN102387799A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
CN102387800A (zh) * 2009-03-10 2012-03-21 莱德克斯制药有限公司 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物
CN102387800B (zh) * 2009-03-10 2013-11-27 莱德克斯制药有限公司 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物
CN102387799B (zh) * 2009-03-10 2015-07-22 莱德克斯制药有限公司 阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
CN102387837B (zh) * 2009-03-10 2015-11-25 莱德克斯制药公开有限公司 瑞舒伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途

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