PT1958633E - Processo e compostos intermediários úteis na preparação de estatinas, particularmente da rosuvastatina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
Processo e compostos intermediários úteis na preparação de estatinas, particularmente da rosuvastatina [0001] A presente invenção diz respeito a um processo e aos compostos intermediários úteis na preparação de estatinas, particularmente da rosuvastatina.
[0002] É descrito um processo para a preparação de um composto com a fórmula (7):
onde R1 representa um grupo alquilo, tal como um grupo alquilo Ci-6 e, preferencialmente, um grupo isopropílico; R2 representa um grupo arilo, preferencialmente, um grupo 4-fluorofenilo; R3 representa hidrogénio, um grupo de protecção ou um grupo alquilo, tal como um grupo alquilo Ci-6 e, preferencialmente, um grupo metilo; e R4 representa hidrogénio, um grupo de protecção ou um grupo SO2R5 onde R5 é um grupo alquilo, tal como, por exemplo, um grupo alquilo C1-6 e, preferencialmente, um grupo metilo;
De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo que compreende a) a hidroxilação de um composto com a fórmula (1): 1 Υ w em que Y representa um grupo halo, preferencialmente Cl ou Br; P1 representa hidrogénio ou um grupo de protecção, e W representa =0 ou -0P2, onde P2 representa hidrogénio ou um grupo de protecção, para fornecer um composto com a fórmula (2): op1 •w HO. b) a oxidação do composto com a fórmula (2) obtido no passo a, para fornecer um composto com a fórmula (3):
Também são descritas: c) a ligação do composto com a fórmula (3) a um composto com a fórmula (4) :
em que R3 representa um grupo de protecção ou um grupo alquilo, tal como um grupo alquilo Ci-6, e de preferência um grupo metilo; R4 representa um grupo de 2 protecção ou um grupo SO2R5 onde R5 é um grupo alquilo, como, por exemplo um grupo alquilo C1-6, e de preferência um grupo metilo; e R6 representa (PR7R8)+X ou P(=0)R7R8 em que X é um anião e R7 e R8 são, de modo independente, um grupo alquilo, arilo, alcóxi ou arilóxi, preferencialmente um grupo fenilo, para fornecer um composto com a fórmula (5):
em que R3 representa um grupo de protecção ou um grupo alquilo, como um grupo alquilo C1-6, e de preferência um grupo metilo; e R4 representa um grupo de protecção ou um grupo SO2R5 onde R5 é um grupo alquilo, como, por exemplo, um grupo alquilo C1-6, e de preferência um grupo metilo, d) quando W representa -0P2, a remoção de qualquer grupo de protecção P2 e a oxidação do composto com a fórmula (5) para fornecer um composto com a fórmula (6) :
e
e) a submissão do composto com a fórmula (5) , quando W representa =0 ou do composto com a fórmula (6) à abertura do anel, à remoção de quaisquer grupos de protecção P1 e, opcionalmente, à remoção de quaisquer grupos de protecção adicionais para fornecer um composto com a fórmula (7). 3 [0003] No passo (e), podem ser removidos, de modo isolado ou em conjunto, quaisquer grupos de protecção P1 ou quaisquer grupos de protecção adicionais, antes, durante ou depois da abertura do anel dos compostos com as fórmulas (5) ou (6).
[0004] Preferencialmente, nos passos (a) a (c) , W é OP2 para os compostos com as fórmulas (1), (2) e (3).
[0005] Grupos de protecção que podem estar representados por P1 e P2 incluem grupos álcool de protecção, cujos exemplos são bem conhecidos na arte. Os exemplos específicos incluem os grupos tetrahidropiranilo, benzilo e metilo e as variantes opcionalmente substituídas dos mesmos. Os substituintes podem ser vantajosamente utilizados para modificar a facilidade de introdução ou remoção do grupo de protecção. Os grupos de protecção preferidos são os grupos sililo como, por exemplo, os grupos triarilo e, especialmente, os trialquilsililo. Os exemplos especialmente preferidos são os grupos trimetilsililo e t-butildimetilsililo e t- butildifenilsililo.
[0006] Os grupos de protecção que podem ser representados por P1 e P2, podem ser iguais ou diferentes.
Quando os grupos de protecção P1 e P2 são diferentes, tal diferença pode, vantajosamente, permitir a remoção selectiva de apenas P1 ou P2. Preferencialmente, quando os grupos de protecção P1 e P2 são diferentes, P1 é um grupo tetrahidropiranilo, benzilo ou sililo e P2 é um grupo 1 2 metilo. Mais preferencialmente, quando os grupos P e P são diferentes, P1 é um grupo benzilo ou sililo e P2 é um grupo metilo. 4 [0007] Grupos de protecção que podem estar representados por R3 e R4 incluem grupos amina de protecção, cujos exemplos são bem conhecidos na arte. Os exemplos específicos incluem grupos benzilo, carbamatos (tais como CBZ, Boc, Fmoc), grupos fosfato, tiofosfato ou sililo e um grupo imina quando R3 e R4 são, em conjunto, um grupo de protecção único.
[0008] A hidroxilação de compostos com a fórmula (1) pode ser conseguida através de métodos conhecidos na área para a deslocação de grupos halo com uma fonte de hidróxido. Preferencialmente, o processo compreende o contacto do composto com a fórmula (1) com uma fonte de hidróxido. As fontes de hidróxido incluem sais hidróxidos, especialmente de hidróxidos de amónio ou de metais alcalinos, particularmente de hidróxidos de lítio, sódio ou potássio e, vários meios aquosos tais como a água, na presença de meios básicos como N-met ilpirrolidinona, HMPA, AI2O3, CaCCU, Na2CC>3, K2CO3 ou K02/18-Coroa-6, sais de prata, tais como AgN03 ou Ag20, ou oxidantes como o ácido perbenzóico. Um processo particularmente preferido compreende o contacto do composto com a fórmula (1) com 5 equivalentes molares de KOH, na presença de solvente dimetilsulfóxido a uma temperatura de, por exemplo, cerca de 50°C.
[0009] Alternativamente, a hidroxilação pode ser conseguida através da deslocação do halogéneo com um grupo de saída como o acetato, triflato ou sulfato, opcionalmente na presença de um sal de prata e, depois, pela deslocação do grupo de saída com uma fonte de hidróxido. Um processo particularmente preferido compreende o contacto entre o composto com a fórmula (1) 5 e 3 equivalentes molares de NaOAc, na presença de um solvente de dimetilformamida e cloreto de tetra-n-butilamónio a uma temperatura de, por exemplo, cerca de 100°C, isolando o composto de acetilo e colocando-o em contacto com carbonato de potássio, na presença de um solvente de metanol a uma temperatura de, por exemplo, cerca de 0°C.
[0010] A oxidaçao de compostos com a fórmula (2) pode ser conseguida através da utilização de sistemas de oxidação conhecidos na área para a oxidação de alcoóis, especialmente daqueles conhecidos na área para a oxidação de alcoóis primários. Os exemplos incluem a oxidação com periodinano Dess-Martin, bromo, a oxidação de Swern ou várias oxidações com base em metais, como o reagente de Fetizon, reagentes com base de manganato e reagentes com base de cromato, como o reagente de Collins. E preferida a oxidação de Swern. Quando é empregue a oxidação de Swern, as condições preferenciais incluem a utilização de sulfóxido de dimetilo e cloreto de oxalil ou bromo, num solvente como diclorometano ou em misturas de diclorometano/THF a temperaturas reduzidas, tal como entre 0 e -100°C, preferencialmente entre -50 e -80°C. Os reagentes são, preferencialmente, adicionados a temperaturas reduzidas, por exemplo de -30 a -80°C e, assim que todos os reagentes tenham sido adicionados, a mistura de reacção é deixada aquecer até uma temperatura entre 15 e 20°C.
[0011] Em alternativa, o composto com a fórmula (3) pode ser obtido directamente a partir de um composto com a fórmula (1), por exemplo, através do tratamento com sulfóxido de dimetilo e um aceitador ácido. 6 [0012] A ligação do composto com a fórmula (3) ao composto com a fórmula (4) pode empregar condições análogas às indicadas na patente W001/85702 para a ligação correspondente de um composto com a fórmula (4) . Alternativamente, podem ser aplicadas as condições que incluem o refluxo dos compostos com as fórmulas (3) e (4) num solvente hidrocarbonado, como o tolueno ou ciclohexano ou misturas dos mesmos, seguido pelo contacto com um ácido aquoso, tal como HC1 aquoso.
[0013] Os grupos alquilo, arilo, alcóxi ou arilóxi que podem ser representados por R7 e R8 incluem grupos alquilo Ci-6, tais como os grupos metilo e etilo, grupos arilo Cê-12, tais como os grupos fenilo, tolilo ou naftilo, grupos alcói Ci-6, tais como os grupos etóxi, e grupos arilóxi Ce-12, tais como os grupos fenoxilo.
[0014] Os aniões que podem ser representados por X incluem os halogenetos.
[0015] R6 é, preferencialmente, P(=0)R7R8 onde R7 e R8 são, de forma independente, um grupo alquilo, arilo, alcóxi ou arilóxi, preferencialmente um grupo fenilo.
[0016] Quando W representa OP2, o grupo de protecção pode ser removido para formar um grupo hidróxi, através de métodos conhecidos na área para a remoção do grupo de protecção em questão. Por exemplo, os grupos sililo de protecção podem ser removidos por contacto com uma fonte de iões fluoreto, tal como o fluoreto de tetrabutilamónio.
[0017] A oxidaçao de compostos pela desprotecção de 7 compostos em que W representa -0P2, pode empregar as condições conhecidas na área para a oxidação de piranol a piranona e incluem as indicadas em "Comprehensive Organic Transf ormations", R.C. Larock, 2nd Ed (1999) p 1670, publicado por Wiley VCH, aqui incorporadas como referência. Os sistemas de oxidação preferidos incluem Ag2C03/Celite, especialmente Celite J2, bromo ou Swern.
[0018] A abertura do anel de compostos com a fórmula (5), quando W representa =0, ou com a fórmula (6) pode empregar as condições conhecidas na área para a abertura do anel de piranona. 0 anel é, preferencialmente, aberto por contacto com uma base como o hidróxido de sódio ou óxido de cálcio. Convenientemente, são utilizados solventes polares como, por exemplo, o metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano ou misturas dos mesmos.
[0019] Os restantes grupos de protecçao podem ser removidos por métodos conhecidos na área para a remoção do grupo de protecçao em questão. Por exemplo, os grupos sililo de protecção podem ser removidos por contacto com uma fonte de iões fluoreto, como o fluoreto de tetrabutilamónio e os grupos benzilo podem ser removidos por tratamento com TMSI ou sob condições de hidrogenação selectivas.
[0020] Será também reconhecido que os compostos com as fórmulas (2), (3) e (5) podem também ser sujeitos a oxidação (quando W representa -OH) ou a desprotecção e oxidação (quando W representa (grupo de protecção -0-) para formar o composto correspondente, quando W representa =0. 8 [0021] Os compostos com a fórmula (1) preferidos são compostos com a fórmula:
em que W, P1 e
Y sao como anteriormente descritos.
[0022] Os compostos com a fórmula (2) preferidos são compostos com a fórmula: •Λ OP' em que W e P1 sao como anteriormente descritos [0023] Os compostos com a fórmula (3) preferidos são compostos com a fórmula: OP1
em que W e P sao como anteriormente descritos.
[0024] Também são divulgados compostos com a fórmula (5), com a fórmula: OP1
em que R1, R2, W e P1 são como anteriormente descritos.
[0025] Também são divulgados compostos com a fórmula (6), com a fórmula: 9
em que R1 e R2 sao como anteriormente descritos.
[0026] Os compostos com a fórmula (7) preferidos têm a fórmula:
em que R1 e R2 são como anteriormente descritos.
[0027] Os compostos com a fórmula (7) são, vantajosamente, convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente nos seus sais de cálcio (por exemplo, patente W001/60804).
[0028] Os compostos com a fórmula (4) são, vantajosamente, preparados pelos métodos apresentados nas patentes WO00/49014 e W001/85702. Os compostos particularmente preferidos do composto com a fórmula (4) divulgado são compostos com a fórmula:
[0029] Os compostos com a fórmula (1) são, vantajosamente, preparados por condensação catalisada por 10 enzimas de acetaldeído e de 2-haloacetaldeído, por exemplo, através do método descrito na patente norte-americana n.° 5.795.749.
[0030] Os compostos com as fórmulas (2) e (3) , quando W é OP2, e com a fórmula (5) constituem aspectos adicionais da presente invenção.
[0031] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplo 1 - Preparação de clorolactol de metilacetal ((2S,4R)-2-(clorometil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-4- ol) , vim composto com a Fórmula 1, onde Y = Cl, P1 = H e W =-OP2, em que P2 = Me. [0032] 0 clorolactol em bruto (15g) foi dissolvido em metanol (150 ml) e aquecido a 40°C, durante 2 horas, na presença de 0,1 ml de ácido sulfúrico. 0 solvente foi removido por evaporação rotativa, para obter o produto na forma de um óleo fluido castanho escuro. 0 produto foi dissolvido em DCM e lavado com solução de bicarbonato de sódio. 0 solvente foi removido por evaporação rotativa para obter o produto na forma de um óleo fluido castanho escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna hD \—1 ig), contendo uma mistura de anómeros m/z 179, 149 e 113; rmn CDC13 3,6-3,7 (m 2H) , 4, 1 ( m 1H) , 1,5- 1, 6 (m 2H) , 4, 0 (m 1H) , 1,3-1,6 (m 2H) , 4,9 (m 1H), 3,3 & 3, 5 (s 3H) ; rmn 13c CDCI3 32, 36, 45, 55&56, 64, 65, 94.
Exemplo 2 - Preparação de O-benzil-clorolactol de metilacetal ((2S,4R)-4-(benziloxi)-2-(clorometil)-6-metoxitetrahidro-2H-pirano), um composto com a Fórmula 1, em que Y = Cl, P1 = Bn e W = -OP2, em que P2 = Me. 11 [0033] Clorolactol de metilacetal (1 g) foi dissolvido em THF (5ml) e carregado sobre hidreto de sódio (0,33g a 60%, em óleo mineral) em THF (5 ml) , à temperatura ambiente. Foi adicionado, gota a gota, brometo de benzilo (1,9g) e a massa foi aquecida a 80°C, durante 2 horas. Foi adicionado metanol (2ml) e a massa foi particionada entre DCM/ água e depois lavada com água. A fase orgânica foi seca e o solvente foi removido por evaporação rotativa, para obter um óleo fluido de cor laranja (2,lg), contendo uma mistura de anómeros. m/z 270; 238; 203; 132; 91; rmn 1R CDC13 1,6-2,0 (m 4H) , 3,4 & 3,5 (s 3H) , 3,6 (m 2H) , 3,8 (m 1H) , 4,0 (m 1H) , 4,5 (m 2H) , 4,7 (m 1H) , 7,3-7,5 (m 5H) ; rmn 13C CDC13 32&33, 46, 55&56, 58, 66, 74, 96&98,128-131.
Exemplo 3 - Preparação de Hidroxi-O-benzil-lactol de metilacetal ([(2R,4R)-4-(benzitoxi)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]metanol) , iam composto com a Fórmula 2, onde P2 = Bn e W = -OP2, em que P2 = Me.
Preparação do intermediário acetato: [0034] 0 O-benzil-clorolactol de metilacetal (30g) foi carregado sobre N-metilpirolidinona seca (756 ml) , num balão de fundo redondo de 3 litros com 3 gargalos, lavado com nitrogénio anidro.
Foi também carregado acetato de tetrabutilamónio anidro (102,57 g) sobre a solução. A mistura de reacção foi então aquecida a 100°C, durante 24 horas. A mistura de reacção foi amostrada em intervalos de rotina e directamente analisada por TIC (cromatograma iónico total) e CG-EM (cromatografia gasosa - espectrometria de massa). 12 [0035] A solução preta foi então diluída com água (150 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 1500 ml) . A camada orgânica combinada superior foi então lavada com água (3 x 1500 ml).
Nesta fase, a porção aquosa não apresentava nenhum teor de produto. As camadas foram então separadas, secas e o solvente (Na2SC>4) removido, in vacuo, para produzir um óleo fluido preto (31 g, 95%) que contém uma mistura de anómeros. rmn ΧΗ CDCI3 1,4-1,8 (m 4H) , 2,0-2,1 (s duplicado, 3H) , 3,4 & 3,5 (s 3H) , 3,8 (m 1H) , 4,0 (m 1H) , 4,1 (m 2H) , 4,5 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m 1H) , 7,2-7,3 (m, 5H) ; rmn 13C CDCI3 20,8; 30-35; 55&56; 57&64; 66&68; 69&72; 70&71; 98&99; 127-128 & 138; 170,5; m/z 293, 262, 221, 203, 156, 91 e 43.
Preparação do Álcool a partir do Intermediário Acetato: [0036] 0 O-benzil-clorolactol de metilacetal (2 g) foi carregado sobre metanol anidro (10 ml), contendo carbonato de potássio anidro (1 g) , num balão de fundo redondo de 50 ml com 3 gargalos, lavado com nitrogénio anidro. A suspensão resultante foi agitada a 20°C durante 30 minutos. A análise CG-EM demonstrou uma conversão completa do acetato em álcool. O sólido foi filtrado e o solvente removido, in vacuo, para produzir um óleo fluido castanho que contém uma mistura de anómeros (1,6 g, 93%). rmn ΧΗ CDC13 1,4-1,8 (m 4H) , 3,4 & 3,5 (s 3H) , 3,8 (m 1H) , 3,9 (m 1H) , 4,0 (m 2H) , 4,5 (m 2H) , 4,7-4,9 (m 1H) , 7,2-7,3 (m, 5H) ; rmn 13C CDC13 30-38; 55&56; 65&66; 65&69; 70&71; 72&73; 99&100; 128 & 140; m/z 252, 221, 189, 163, 114 e 91. 13
Exemplo 4 - Preparação de formil-O-benzil-lactol de metilacetal (2S,4R)-4-(benziloxi)-6-metoxitetrahidro—2H- piran-2-carbaldeído, iam composto com a Fórmula 3, onde P2 = Bn e W = -0P2, em que P2 = Me.
[0037] 0 reagente periodinano Dess-Martin (1,91 g) , em diclorometano (50 ml) , foi inserido num balão de fundo redondo de 1000 ml, lavado com nitrogénio anidro. 0 hidroxi-O-benzil-lactol de metilacetal (l,0g,) foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e adicionado ao reagente periodinano Dess-Martin, a 20°C. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A reacção foi monitorizada por TLC. A mistura de reacção foi então diluída em éter dietilico (500 ml) para precipitar o reagente em excesso. A suspensão foi então lavada com hidróxido de sódio aquoso a 10% (200 ml). A camada orgânica superior foi então lavada com água (250 ml) . A camada orgânica superior foi então separada, seca e o solvente (Na2SC>4) removido, in vacuo, para produzir um óleo fluido castanho, na forma de uma mistura de anómeros (0,8 g). rmn ΧΗ CDC13 1,6-1,9 (m 4H) , 3,3 & 3,5 (s 3H) , 3,7 (m 1H) , 3,8 (m 1H) , 4,4 (m 2H) , 4,7-4,9 (m 1 H) , 7,2-8,1 (m, 5H) , 9,6-9,7 (2 x s, 1H) . 13C rmn CDCI3 30-38; 55&56; 65&66; 65&69; 70&71; 99&100; 128 & 140; 201. m/z 250, 221, 189,163,143,117 e 91.
[0038] Alternativamente, pode ser realizada uma oxidação de Swern, como ilustrado pelo seguinte exemplo:
[0039] Uma mistura agitada de cloreto de oxalil (0,037 cm3, 0,44 mmol) em diclorometano (4 cm3) foi arrefecida a -78°C em atmosfera de nitrogénio e foi adicionado DMSO 14 numa porção. Adicionou-se uma solução do álcool (100 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (1 cm3) à mistura de reacção, sendo esta agitada a -78°C, durante 5 minutos. Adicionou-se trietilamina (0,272 cm3, 19,8 mmol) à solução resultante, sendo esta agitada a -78°C, durante 25 minutos e imediatamente utilizada, sem isolamento ou purificação. Eléctrodo TIC rf 0,40 marca de cor laranja de acetato de etilo:hexano (1:1) com mancha de 2,4-dinitrofenilhidrazina.
Exemplo de Referência 5 - Preparação de Pirimidil-etenil-O-benzil-lactol de metilacetal, um composto com a Fórmula 5, onde R1= iPr, R2= 4-FC6H4, R3=Me, R4=S02Me, P1 = Bz e W = -OP2, em que P2 = Me.
[0040] 0 primidil-etenil-O-benzil-lactol de metilacetal foi obtido pela dissolução de 0,21 g do composto com a fórmula 4, em que R3 =Me, R4=S02Me e R6=P0 (Ph) 2 em 10 ml de THF seco, seguida de arrefecimento a -60°C e, então, pela adição de 0,2 ml de uma solução 2M de hexametildisilazida de sódio. Após 20 minutos, foi adicionada uma solução de 0,1 g de f ormil-O-benzil-lactol de metilacetal em 10 ml de THF seco, a -30°C. A mistura de reacção foi então mantida a esta temperatura, durante 8 horas, e monitorizada por TIC. A mistura de reacção foi deixada aquecer, lentamente, até 20°C. Foi então carregado ácido acético glacial (5 ml) para pôr termo à reacção. Também foi carregada água (5 ml) sobre a mistura. 0 solvente foi depois removido in vacuo e reconstituído com tolueno (15 ml) e água (15 ml). A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi, então, lavada com acetato de etilo (15 ml). As fases orgânicas combinadas foram então secas e o solvente removido in vacuo para produzir um óleo que contém uma 15 mistura de isómeros e que pode ser purificada por cromatografia. 0 produto desejado tinha a atribuição provisória RMN. rmn XH CDC13 1,2 (d, 6H) , 1,6-1,9 (m 4H) , 3,3 (s, 3H) , 3,4 (s, 3H) , 3,2 & 3,5 (2 x s, 3H) , 3,7 (m 1H) , 3,8 (m 1H) , 4,2 (m 1H) , 4,4 (m 2H) , 4,7-4,9 (m 1H) , 5,35 (dd, 1H) , 5,85-6,7 (d, 1H) , 7,1-8,1 (m, 9H) .
Exemplo de Referência 6 - Preparação de Pirimidil-etenil-OH-lactol de metilacetal (Lactol-OMe Rosuvastatina), um composto com a Fórmula 5, onde R1= iPr, R2= 4-FCeH4, R3=Me, R4=S02Me, P1 = Bz e W = -0P2, em que P2 = Me.
[0041] 0 pirimidil-etenil-OH-lactol de metilacetal pode ser obtido através da reacção entre piridil-etenil-O-benzil-lactol metilacetal e TMSI.
Exemplo de Referência 7 - Preparação de Pirimidil-etenil-OH-lactol (Lactol Rosuvastatina), um composto com a Fórmula 5, onde R1= iPr, R2= 4-FC6H4, R3=Me, R4=S02Me, P1 = H e W = -OP2, em que P2 = H.
[0042] 0 pirimidil-etenil-OH-lactol pode ser obtido a partir do tratamento de pirimidil-etenil-OH-lactol de metilacetal com HC1 0,1N, em metanol.
Exemplo de Referência 8 - Preparação de Lactona, um composto com a Fórmula 6, onde R1= iPr, R2= 4-FCeH4, R3=Me, R4=S02Me, ΡΧ=Η [0043] Adicionou-se pirimidil-etenil-OH-lactol (35 mg, 0,065 mmol), em diclorometano (0,5 ml), a periodinano Dess-Martin (30 mg, 0,07 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. A reacção foi particionada 16 entre hidróxido de sódio 1M e éter dietilico. As fases foram então separadas e o volume orgânico reduzido in vacuo, para obter o produto oleoso em bruto.
Exemplo de Referência 9 - Preparação da Rosuvastatina (hidrólise da Lactona), um composto com a Fórmula 7, onde R1= iPr, R2= 4-FC6H4, R3=Me, R4=S02Me [0044] A lactona (1,1 g) foi dissolvida em etanol (10 ml) . Adicionou-se água (2 ml) e Ca (OH) 2 (0,15 g) e aqueceu-se a suspensão a 60°C, durante 3 horas. Adicionaram-se 10 ml adicionais de água quente e deixou-se, então, arrefecer lentamente a mistura até à temperatura ambiente. 0 precipitado foi filtrado e seco, para obter sal de cálcio de Rosuvastatina. O material foi considerado como idêntico a uma amostra autêntica através do método do ponto de fusão misto, RMN e espectrometria de massa. 17
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparaçao de um composto com a fórmula (2): OP1a hidroxilaçao de um composto com a fórmula (1):em que Y representa um grupo halo, preferencialmente Cl ou Br; P1 representa hidrogénio ou um grupo de protecção, e W representa =0 ou -OP2, onde P2 representa hidrogénio ou um grupo de protecção.
- 2. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula (3): OP1o (i) hidroxilação de um composto com a fórmula (1): 1em que Y representa um grupo halo, preferencialmente Cl ou Br; P representa hidrogénio ou um grupo de protecçao, e W representa =0 ou -0P2, onde P2 representa hidrogénio ou um grupo de protecçao para produzir um composto com a fórmula (2): 0P1e (ii) a oxidação de um composto com a fórmula (2). 2
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