CN102387799A - 阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型阿托伐他汀类似物的发现。更具体地，本发明涉及用于治疗通过抑制HMG-CoA还原酶可治疗的疾病状态的新型阿托伐他汀类似物。

Description

阿托伐他汀邻位羟基内醚作为药物的用途
本发明涉及阿托伐他汀邻位羟基内醚。具体地，本发明涉及阿托伐他汀邻位羟基内醚在制备用于治疗特定疾病状态的药物中的用途。使用本发明的化合物可治疗的疾病状态包括通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)调节的疾病状态。因此，酶的抑制代表用于大量疾病的可行治疗。用于本发明的化合物为6-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)-4-羟基-3，5-二氢-吡喃-2-醇衍生物。
反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮化合物为在US 4,681,893中首次披露的内酯。该文献还披露了它们相应的开环酸等同物。内酯显然不具有其自身的固有活性。然而，相应的开环酸等同物作为胆固醇生物合成抑制剂是有用的。US 4,681,893还披露了制造这类化合物的多种方法。
在EP 0409281中首次披露了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型开环酸的阿托伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。外消旋型及其[R-(R*，R*)]异构体形式的阿托伐他汀均为有效的HMG-CoA酶抑制剂。
Clin Invest Med，第24卷，第5号，第258-72页，2001(Baker和Tamopolsky)公开了当具有开放式醇酸构象的他汀类药物有活性时，闭环类似物的内酯是惰性的。碱性pH下肝水解开环(decyclises)并因此体内活化内酯前药洛伐他汀和辛伐他汀。然而，这类化合物具有的问题是大量的第一通路代谢导致这些他汀类药物的迅速清除。
类似地，Trends in Pharmacological Sciences，第19卷，第1期，1998年1月1日，第26-37页公开了必须将惰性内酯代谢为其相应的开放式醇酸形式从而抑制HMG-CoA还原酶。
内酯形式以及开环活性形式可能遭受持续期间的稳定性问题。这代表在制备有效组分(active principal)的过程中或在药房中长期储存所述有效组分的过程中的重要问题。例如，在脱水反应中可能发生羟基的减少。产生的分解产物可能具有与内酯羰基共轭的双键并且这可能倾向有利于分解产物的形成。同样地，在开环形式中，可能的分解产物中的一种还能具有与酸羰基共轭的双键。
因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。阿托伐他汀是非常有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。因此，本发明的目的是提供具有与阿托伐他汀类似或大于阿托伐他汀的IC50值的能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。理想地，这些化合物相对于阿托伐他汀具有良好的稳定性和生物利用度。因此，本发明的目的是提供具有提高的稳定性的化合物。理想地，化合物具有延长的保质期。因此，本发明的目的是提供具有增加的半衰期的能够抑制HMG-CoA还原酶的化合物。因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶并具有提高的生物利用度的另外的化合物。因此，本发明的目的是提供能够抑制HMG-CoA还原酶并增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。因此，本发明的目的是提供能够减少低密度脂蛋白(LDL)并增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。具体地，本发明的目的是提供能以大于10％、优选高达15％或更高来减少低密度脂蛋白(LDL)和增加促进高密度脂蛋白(HDL)的化合物。因此，本发明寻求提供用于抑制胆固醇生物合成的治疗方法。本发明还旨在治疗其中胆固醇的形成受抑制的一系列疾病。
本发明提供了实现一个或多个上述目的的化合物。
根据一个方面，本发明提供了在制备用于治疗通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)调节的疾病状态的药物中使用的通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001446352500021
其中：
R1、R4以及R2和R3中的一个独立地选自包含氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂环基和C1-4烷基杂芳基的基团；
其它的R2和R3为-CONR9R10，其中R9和R10独立地选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4杂芳基的基团；
R5和R6独立地选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团；通常条件是R5和R6均不是氢；
R7和R8独立地选自包含H、C1-4烷基和卤素的基团；
X为-(CRaRb)m(CRa＝CRb)n(CRaRb)o，其中Ra和Rb独立地选自包含H、甲基、乙基和卤素的基团，并且m、n和o独立地为0、1、2或3，条件是m+n+o不大于3；以及其中
在化学可能的情况下，上述各个基团R1至R10可独立地由各个存在的1个至5个基团任意取代，所述基团独立地选自包含卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、羟基和氰基的基团。
通常，通过HMG-CoA还原酶调节的疾病状态为通过使用本发明的化合物抑制所述酶而治疗的疾病状态。
根据另一方面，本发明提供了用于治疗通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制可治疗的疾病状态的通式I化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001446352500031
其中R1至R10、Ra、Rb、X、m、n和o如上述定义的。
根据另一方面，本发明提供了治疗通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制可治疗的疾病状态的方法，其包括给予有效量的通式I的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物：
Figure BPA00001446352500041
其中R1至R10、Ra、Rb、X、m、n和o如上述定义的。
化合物自身具有活性或可在特定情况下在生理学疾病状态下开环成为相应的具有抑制活性的化合物。
通式(1)化合物的药物可接受的盐包括其酸加成盐和碱性盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸而形成。实例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、1，5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。
合适的碱性盐由形成无毒盐的碱而形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可形成酸和碱的半盐(hemisalts)，例如半硫酸盐和半钙盐。对于合适的盐的评论，参见Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)的“Handbook of Pharmaceutical salts Properties，Selection and Use(药物盐手册：性质、选择和用途)”。
通过三种方法中的一种或多种可制备通式(1)的化合物的药物可接受的盐：
(i)通过使通式(1)的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过使用期望的酸或碱从通式(1)化合物的合适前体中去除酸或碱不稳定的保护基或通过将合适的环状前体开环，例如内酯或内酰胺；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将通式(1)化合物的一种盐转化为另一种盐。
通常上述三种反应均在溶液中进行。生生的盐可沉淀析出并通过过滤收集或可通过溶剂的蒸发进行回收。产生的盐的电离程度可从完全电离变化为几乎不电离。
本发明的化合物可以非溶剂化物形式和溶剂化物形式存在。本文使用的术语“溶剂化物”描述了分子复合物，其包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药物可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
在本发明的范围内包括了诸如包合物、药物主体包合复合物，其中与上述溶剂化物相比，药物和主体以化学计量或非化学计量而存在。还包括了包含可为化学计量或非化学计量的两种或多种有机和/或无机组分的药物复合物。产生的复合物可为电离的、部分电离或非电离的。对于这类复合物的评论，参见Haleblian(1975年八月)的J PharmSci，64(8)，1269-1288。
在下文中，所有对于通式(1)的化合物的引用包括对其盐、溶剂化物和复合物以及其盐的溶剂化物和复合物的引用。
本发明的化合物包括上文定义的通式(1)的化合物，包括下文定义的所有其多晶型物和晶习(crystal habits)、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)以及通式(1)的同位素标记的化合物。
在纯化之前，本发明的化合物可根据所使用的合成步骤而以对映异构体的混合物形式存在。例如，本发明的化合物可以比例为2∶1至3∶1的对映异构体混合物的形式存在，尽管其还可以其它比例存在。通过本领域已知的常规技术能分离对映异构体。因此，本发明包含单独的对映异构体及其混合物。当本文披露的化学结构包含“*”时，其意图指所述化合物是比例为2∶1至3∶1的对映异构体混合物。
对于通式(1)化合物的制备方法的一些步骤，可能需要保护不期望发生反应的潜在反应功能，从而需要断裂所述保护基。在这种情况下，能使用任何相容的保护基。在保护和脱保护的特定方法中，能使用诸如由T.W.GREENE的(Protective Groups in Organic Synthesis，A(有机合成中的保护基，A)，Wiley-lnterscience Publication，1981)或P.J.Kocienski的(Protecting groups(保护基团)，Georg Thieme Verlag，1994)描述的那些方法。用于前述方法的所有上述反应以及新型起始原料的制备均为常规的，并且参考在先文献以及其中的实施例和制备本领域的技术人员熟知合适的试剂及其性能或制备的反应条件以及分离目标产物的步骤。
而且，根据诸如结晶法或层析法的各种已知方法能纯化通式(1)的化合物以及用于制备它的中间体。
在一个实施方案中，R1选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基的基团。在一个实施方案中，R1选自包含C2-6烯基或C3-6环烷基的基团。在另一实施方案中，R1为C1-6烷基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R1为异丙基。
在一个实施方案中，R2为-CONR9R10。
在一个实施方案中，R3选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R3选自包含芳基和C1-4烷基芳基的基团。在一个实施方案中，R3为芳基。在一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R4选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团，其中如上述关于第一方面讨论的，可任意取代上述各个基团。在一个实施方案中，R4选自包含芳基和C1-4烷基芳基的基团。在一个实施方案中，R4为芳基。在一个实施方案中，R4为苯基。在一个实施方案中，R4由卤素取代，任意地，其中所述卤素为氟。在一个实施方案中，R4为4-氟苯基。
在一个实施方案中，R5选自包含氢、C1-6烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R5选自包含氢、C1-4烷基芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R5为C1-6烷酰基杂芳基，例如甲酰氧基杂芳基。在优选的实施方案中，R5为甲酰氧基吡啶基，例如2-甲酰氧基吡啶、3-甲酰氧基吡啶或4-甲酰氧基吡啶，优选为3-甲酰氧基吡啶。在一个实施方案中，R5为氢。在另一实施方案中，R5为C1-4烷基芳基，例如-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph或-C4烷基-Ph。在一个实施方案中，R5为苄基。
在一个实施方案中，R6与R5相同。
在另外的实施方案中，R6选自包含C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基和芳基的基团。在优选的实施方案中，R6为C1-6烷基。在另外优选的实施方案中，R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在另一优选的实施方案中，R6为C2-6烯基。在另一优选的实施方案中，R6为烯丙基。在另一优选的实施方案中，R6为C3-6环烷基。在另一优选的实施方案中，R6为环己基。在另一实施方案中，R6为诸如任意取代的苯基的芳基。
在一个实施方案中，R7为H。
在一个实施方案中，R8为H.
在一个实施方案中，R9为氢或C1-4烷基。在一个实施方案中，R9为氢。
在一个实施方案中，R10选自包含芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R10选自包含芳基和C1-4烷基芳基的基团。在另一实施方案中，R10选自包含杂芳基和C1-4烷基杂芳基的基团。在一个实施方案中，R10为苯基。
在一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，m＝1、n＝0且o＝1或m＝2、n＝0且o＝0或m＝0、n＝0且o＝2。在另一实施方案中，m＝3、n＝0且o＝0。在另一实施方案中，m＝1、n＝0且o＝0。在另一实施方案中，m＝1、n＝1且o＝0或m＝0、n＝1且o＝1。
在一个实施方案中，各个存在的Ra为H。
在一个实施方案中，各个存在的Rb为H。
在其它实施方案中，各个Ra为H，各个Rb为H，并且m＝2、n＝0且o＝0。
芳基包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳环体系。芳基可由单环组成但可包含具有两个或多个环的多环体系，其中的至少一个为芳族的。芳基包括苯基、萘基、芴基、奥基(azulenyl)、茚基和蒽基。
在一个实施方案中，芳基为苯基。
杂芳基包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香杂环体系，所述环原子具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所述基团可为具有两个或多个环的多环体系，其至少一个为芳族的，但通常为单环。优选的杂芳基为包含5或6个环原子的单环基团。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基。
在一个实施方案中，杂芳基选自包含吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑和噁唑的基团。优选的杂芳基为吡啶。
当任意取代一个或多个上述基团时，各个任选的取代基优选独立地选自卤素原子。在卤素之中，优选为氯和氟。优选地，当存在多于一个卤素原子时，其为相同的。
在一个实施方案中，R1为C1-4烷基，优选为异丙基，且R4为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
在另一实施方案中，R2为-CONR9R10，其中R9为任意取代的芳基，优选为苯基；R10为氢；且R3为任意取代的芳基，优选为苯基。
在另外的实施方案中，R1为C1-4烷基，优选为异丙基；R2为-CONR9R10，其中R9为任意取代的芳基，优选为苯基，R10为氢；R3为任意取代的芳基，优选为苯基；以及R4为任意取代的芳基，优选为4-氟苯基。
基团R5和R6之间的关系对于化合物的活性是重要的。因此，R5和R6均不是氢。在一个实施方案中，R5不是氢。在一个实施方案中，R6不是氢。
在另一实施方案中，R5为任意取代的苄基且R6为任意取代的C1-6烷基。在该实施方案中，优选地，烷基为丙基或丁基，优选为异丙基或叔丁基。在另一实施方案中，R5为任意取代的苄基且R6为任意取代的C2-6烯基。在该实施方案中，优选地，烯基为烯丙基。
在另一实施方案中，R5为H且R6为任意取代的C1-6烷基。在该实施方案中，优选地，烷基为丙基。在另一实施方案中，R5为H且R6为C3-6环烷基。在该实施方案中，优选地，环烷基为环己基。在另一实施方案中，R5为H且R6为任意取代的芳基。在该实施方案中，优选地，任意取代的芳基为任意取代的苯基，例如由烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
在另一实施方案中，R5为C1-6烷酰基杂芳基且R6为任意取代的C1-6烷基。在该实施方案中，烷基优选为甲基且C1-6烷酰基杂芳基优选为甲酰氧基杂芳基(例如甲酰氧基吡啶)。
在一个实施方案中，所述化合物具有的结构选自：
Figure BPA00001446352500091
Figure BPA00001446352500101
如上述所述，已知具有开放式醇酸构象的他汀类药物对于HMG-CoA还原酶具有抑制作用。还已知这类醇酸的闭环类似物的内酯对于抑制HMG-CoA还原酶是惰性的，并且内酯的开环(decyclisation)对于活化内酯是必须的。然而，我们发现本发明官能化的邻位羟基内醚自身对HMG-CoA还原酶具有显著的抑制作用。基于这些分子被构象限制于闭环形式中的事实，该发现是出人意料的。
可通过抑制HMG-CoA还原酶治疗的疾病状态的实例包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化症和高血脂症。已经将他汀类药物用于心血管疾病的二级预防，或者当心血管疾病的风险显著提高时用于心血管疾病的一级预防。因此期望本发明的化合物由于它们的抑制活性而对于心血管疾病的治疗或预防具有效用。通过本发明的化合物可治疗的心血管疾病的实例包括冠心病、心肌梗死、中风和末梢动脉疾病。此外，这些化合物对炎症、痴呆、癌症、核性白内障、糖尿病和高血压的治疗也具有有利效果。
通过抑制HMG-CoA还原酶可治疗的疾病状态可为人或动物体的疾病状态。这些化合物特别旨在用于人类患者。
使用下列步骤能检验本发明的阿托伐他汀衍生物，其中在使用本发明的化合物(或阿托伐他汀)治疗大鼠之后检测血浆甘油三酸酯水平。将大鼠血浆中甘油三酸酯水平的变化视为用于检测HMG CoA还原酶活性的公平试验。
使用的步骤如下：在12h光暗循环(在07.00h时打开灯光)下以6只一组的形式饲养雄性SD大鼠(Harlan)，并自由获取食物(标准实验室食物)和水。将148g至183g之间的动物分配于由体重来平衡的8只一组的治疗组中并通过笼子比较治疗。
制备包含5mg/mL的阿托伐他汀类似物(例如在10％的PEG300/10％的蓖麻油/80％的甲基纤维素(0.5％)中)的溶液和包含5mg/kg的阿托伐他汀(在0.5％的吐温的0.5％的甲基纤维素中配制)的悬浮液。
在持续3天或5天中，BID口服给予大鼠个体阿托伐他汀类似物(25mg/kg)或阿托伐他汀(25mg/kg po)中的一种。
在最后治疗十六小时之后，采取末期的血浆样本，在-20℃下储存并在干冰上运输用于分析甘油三酸酯水平。
通过单因素方差分析(1-way ANOVA)和事后Dunnett试验(post-hoc Dunnett’s test)分析各个时间点的数据。
在WO 2005/012246中，特别在实施例中披露了本发明的化合物的制备方法。WO 2005/012246的公开内容所包含的合成步骤形成了本发明公开内容的一部分。为了简洁，本文不再重复这些合成步骤的细节但其旨在通过引用将该主要内容具体地并入该文献的公开内容。
本发明还包括通式(I)的所有药物可接受的同位素标记的化合物的合成，其中一个或多个原子由具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量数与通常自然发现的原子质量或质量数不同。
适合在本发明的化合物中包含的同位素的实例包括诸如2H和3H的氢的同位素，诸如11C、13C和14C的碳的同位素，诸如36Cl的氯的同位素，诸如18F的氟的同位素，诸如123I和125I的碘的同位素，诸如13N和15N的氮的同位素，诸如15O、17O和18O的氧的同位素，诸如32P的磷的同位素和诸如35S的硫的同位素。
将某些同位素标记的化合物，例如与放射性同位素混合的那些化合物用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚即3H以及碳-14即14C，由于它们容易混合以及现成的检测手段而特别适用于该目的。
使用诸如氘即2H的重同位素取代可提供由较大的代谢稳定性而产生的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些环境中可能是优选的。
使用诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代能用于检测基质受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。
通常，使用合适的同位素标记的试剂代替前面使用的非标记的试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所描述的那些方法能够制备同位素标记的化合物。
贯穿该说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包括(contain)”以及该词语的变型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”是指“包括但不限于”并不意图(并且不)排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文另外规定，贯穿该说明书的描述和权利要求，单数包括复数。特别地，除非上下文另外规定，在使用不定冠词的情况下，将说明书理解为包含复数以及单数。
除非与其不相容，将结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例。
一般步骤
在包含pH为7.2的100nM的KxPO4、1mM的EDTA、500mM的KCl和1mg/ml的BSA的反应缓冲液中进行所有检验。NADPH和HMG-CoA的浓度均为200μM。使用的酶的浓度是未知的，尽管该浓度比购买的原液低10倍。将抑制剂溶解于75％的DMSO中。在发现抑制剂不溶解或仅部分溶于75％的DMSO的情况下，使用100％的DMSO。通过加入酶激活反应并在加入之后搅拌12秒。然后在600秒的时间内每隔20秒读取吸光度读数。在开始的试验中，将各个抑制剂的浓度设置为50nM以确定与已知的普伐他汀抑制剂相比哪种化合物是较好的抑制剂。在确定这些之后，将它们的浓度从0nM变化至50nM来进行检验以便计算IC50值。
实施例1
使用从Sigma-Aldrich获得的HMG-CoA还原酶检验试剂盒(目录号为CS1090)并采用下列步骤。检验基于NADPH溶液在340nm下吸光度降低的分光光度检测。在基质HMG-CoA的存在下，通过HMGR催化亚基氧化NADPH而导致吸光度的降低。HMG-CoA的有效抑制导致NADPH氧化的减少，其反过来导致吸光度在340nm下随时间较小的降低。这在下列反应方案中进行例示：
HMG-CoA+2NADPH+2H+→甲羟戊酸+2NADP++CoA-SH
表现出最佳抑制作用的化合物为使吸光度降低最少的那些化合物。
检验溶液的制备
将超纯水(17MΩ-cm或等同物)用于试剂的制备和整个步骤。
首先，使用下列方法制备检验缓冲溶液：使用0.8ml的超纯水稀释0.2ml的检验缓冲液5×(目录号为A5981)。将产生的缓冲溶液在冰上保持或在-20℃下储存用于另外的使用。
其次，使用1.5ml的缓冲溶液重新组成25mg的NADPH(目录号为N6505)。在-20℃下将重新组成的NADPH储存在操作部分中。
在整个步骤中将HMG-CoA基质溶液(目录号为S7447)、HMG-CoA还原酶(目录号为H8789)和抑制剂溶液(例如普伐他汀，目录号为I5909)在冰上保持。
1.在开始之前，将分光光度计设置为37℃和340nm，其具有动力学程序：1ml样本，在多达10分钟的时间内每隔20秒进行读数。
2.根据表1(1ml的检验)加入合适体积的反应溶液。
表1
1ml的样本的反应体积
  样本  1×检验缓冲液   试验化合物/普伐他汀   NADPH   HMG-CoA   HGMG
  空白  920μl   -   20μl   60μl   -
  活性  915μl   -   20μl   60μl   5μl
  抑制  910μl   5μl   20μl   60μl   5μl
按照下列顺序向反应加入试剂：
a.向所有样本加入缓冲液。
b.向抑制样本加入抑制剂(试验化合物/普伐他汀)。
c.向所有样本加入重新组成的NADPH。
d.向所有样本加入基质溶液(HMG-CoA)。
e.向活性和抑制样本加入HMG-CoA还原酶(HMGR)。
f.彻底混合所述样本。
3.立即开始动力学程序。根据下列方程式计算产物的活性：
其中：
12.44＝εmM-在340nm下为6.22mM-1cm-1的NADPH的消光系数。12.44表示反应中消耗的2NADPH。
TV＝以ml计的反应的总体积(对于试管为1ml)
V＝检验中使用的酶的体积(ml)
0.6＝以mg-蛋白质计的酶的浓度(mgP0/ml(0.55-0.65mgP/ml)
LP＝以cm计的光程(对于试管为1).
实施例2
下表提供了用于本发明特定的阿托伐他汀化合物的IC50值。
Figure BPA00001446352500152
Figure BPA00001446352500161
Figure BPA00001446352500171

Claims (27)

1.用于治疗通过酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制可治疗的疾病状态的通式I化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物：
Figure FPA00001446352400011
其中：
R1、R4以及R2和R3中的一个独立地选自包含氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂环基和C1-4烷基杂芳基的基团；
其它的R2和R3为-CONR9R10，其中R9和R10独立地选自包含氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4杂芳基的基团；
R5和R6独立地选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团；通常条件是R5和R6均不是氢；
R7和R8独立地选自包含H、C1-4烷基和卤素的基团；
X为-(CRaRb)m(CRa＝CRb)n(CRaRb)o，其中Ra和Rb独立地选自包含H、甲基、乙基和卤素的基团，并且m、n和o独立地为0、1、2或3，条件是m+n+o不大于3；以及其中
在化学可能的情况下，上述各个基团R1至R10可独立地由各个存在的1至5个基团任意取代，所述基团独立地选自包含卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、羟基和氰基的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中在R9为H且R10为芳基的情况下R2为-CONR9R10。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R3为芳基。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4为任意取代的芳基。
6.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为异丙基，R2为-CONHPh，R3为苯基以及R4为4-氟苯基。
7.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5选自包含氢、芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷酰基芳基、杂芳基、C1-6烷酰基杂芳基和C1-6烷基杂芳基的基团。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R5为氢。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R5选自包含-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph的基团。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R5为苄基。
11.如权利要求7所述的化合物，其中R5为C1-6烷酰基吡啶。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R5为3-甲酰氧基吡啶。
13.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6选自包含氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、任意取代的芳基和C1-6烷基芳基的基团。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R6选自包含C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和任意取代的芳基的基团。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R6选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、环己基和烯丙基的基团。
16.如权利要求13所述的化合物，其中R6为任意取代的芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R6选自包含C1-6烷氧基取代的苯基的基团。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R6为2，4-二甲氧基苯基。
19.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢且R6为C1-6烷基、C3-6环烷基或任意取代的芳基。
20.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5为任意取代的苄基且R6为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C2-6烯基。
21.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5为C1-6烷酰基杂芳基且R6为任意取代的C1-6烷基。
22.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7为H且R8为H。
23.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中各个Ra为H，各个Rb为H且m＝2、n＝0以及o＝0。
24.如权利要求1所述的化合物，其具有的结构选自：
Figure FPA00001446352400041
Figure FPA00001446352400051
25.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中通过抑制HMG-CoA还原酶可治疗的疾病状态选自包含高胆固醇血症、动脉粥样硬化症和高血脂症的组。
26.用于治疗选自包含心血管疾病、冠心病、心肌梗死、中风或末梢动脉疾病的组的疾病状态的具有权利要求1至24中任一权利要求所定义的结构的化合物。
27.用于治疗选自包含炎症、痴呆、癌症、核性白内障、糖尿病和高血压的组的疾病状态的具有权利要求1至24中任一权利要求所定义的结构的化合物。
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