JPH0631223B2

JPH0631223B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH0631223B2
Application number: JP60269302A
Authority: JP
Inventors: 裕康小山; 良邦鈴木; 幸一郎萩原
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1984-12-14
Filing date: 1985-12-02
Publication date: 1994-04-27
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: ES8706118A1; ES549906A0; JPS62174070A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は血管拡張、血圧低下作用などを有し冠状動脈拡
張剤および降圧剤としてきわめてすぐれた効果を有する
新規化合物、その数種の製造方法および血管拡張剤およ
び降圧剤としてのその用途に関する。

1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−フエニルピリジン
−3,5−ジカルボン酸ジエチルが２−ベンジリデンアセ
ト酢酸エチルをβ−アミノクロトン酸エチルまたはアセ
ト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた場合に得ら
れることは既知で、Ber、Deutsch Chem.Ges.３１、743
（1971）に報告されている。またドイツ特許公開明細書
第2,117,517号および2,117,573号に同様な化合物が冠状
動脈拡張剤および降圧剤として使用しうることが明らか
にされており、就中、ここに開示された1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ−フエニル）ピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルがニフエジピンの名
称で広く用いられている。このニフエジピンの商業的成
功以来、同様の化学構造を有する化合物の多くのものが
開発されており、米国特許第3,574,843、同4,264,611、
同3,799,934、同4,239,893、同4,317,768、同4,044,14
1、同4,258,042、ヨーロッパ特許出願0012180、および
フランス特許第2,182,983号に多数の化合物が記載され
ている。更に1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−フエ
ニルピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステルの３位の
エステル部分にアルキレン基を介して複素環基を結合し
た化合物も報告されている（WO84/02132）。

上記したニフエジピンをはじめとする既知の1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体は細胞へのカルシウムの流入を阻止
する作用を有し、狭心症などの心臓疾患、脳梗塞等の脳
血管障害、高血圧等の治療薬として使用されているが、
例えば作用持続時間が短かかつたり心拍数の増加をもた
らすなどの副作用を有するなどの欠点が報告されてい
る。

本発明者らはこれらの公知の1,4−ジヒドロピリジン誘
導体についてその薬理効果が更に改良されまた副作用の
少ない化合物を開発すべく研究を重ねた結果下記した新
規化合物を見出し本発明を完成したのである。

本発明によれば、一般式（式中、R₁はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジルま
たはキノリル基を表わし、該基はハロゲン原子、ハロア
ルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級ア
ルキルで置換されていても良く、 R₂とR₃とは両者が同時にハロゲン原子であるかまたはR₂
およびR₃のいずれか１つがニトロ基またはトリフルオロ
メチル基で、他の１つが水素原子であるものとし、R₄は
直鎖または分枝鎖アルキルもしくはアルコキシアルキル
でありそしてｎは２または３の整数を表わす）で示され
る化合物およびその薬学的に許容しうる酸との付加塩が
提供される。

「薬学的に許容しうる酸との付加塩」なる語は、塩の陰
イオンが治療的投与量で用いられる場合に動物組織に対
して比較的無毒であり、その結果陽イオンの有利な性質
が陰イオンに起因する副作用によつて無効にされないよ
うな塩を意味する。

また、本明細書において一般式(I)の化合物に言及する
場合はいつでも前記の酸付加塩にも言及されることが意
図される。

本発明の実施態様によれば、上記一般式(I)においてR₂
およびR₃のいずれか１つがニトロ基で他の１つが水素原
子である化合物は次の一般式によつて表わされる。

（式中、R₁、R₄およびｎは上述したとおりである）また、上記一般式(I)においてR₂およびR₃のいずれか１
つがトリフルオロメチル基で他の１つが水素原子である
化合物は次の一般式によつて表わされる。

（式中、R₁、R₄およびｎは上述したとおりである）さらに、上記一般式(I)においてR₂とR₃の両者が同時に
ハロゲン原子である化合物は次の一般式によつて表わさ
れる。

（式中、R₁、R₄およびｎは上述したとおりである）本発明の化合物は上記一般式(I)から明らかなように、
基R₁がアルキレン基にエステル結合を介して結合するも
のであつて、上記した先行技術文献のWO84/02132に示さ
れた化合物の複素環基がアルキレン基にアミド結合を介
して結合するものとは相違する。そして本発明によつて
見出された化合物は先行文献に示された化合物に比較し
て著しい薬効を有することで特徴ずけられるものであ
る。

本発明の化合物は上記した一般式(I)で表わすことがで
きるが、式中のR₁で表わされる複素環基には、２−フリ
ル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジルな
どが挙げられる。

これらの複素環基への置換基としては、フツ素、塩素、
臭素、ヨウ素、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、アミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、フエノキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよ
びtert-ブチルなどが挙げられる。これらの置換基は上
記した複素環基中の環炭素原子上に１個またはそれ以上
の数で置換される。

上記した複素環基に炭素同素環が縮合されて形成される
基の例としては、２−キノリル、３−キノリル、４−キ
ノリルなどが挙げられる。これらの基の炭素同素環上の
置換基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、メト
キシ、エトキシおよびプロポキシなどが挙げられる。

また上記した一般式(I)中のR₄で表わされる基にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチル、
メトキシエチル、エトキシエチルおよびエトキシエトキ
シメチルなどが挙げられる。

本発明の好ましい化合物を列挙すれば次のとおりであ
る。

(1)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステ
ル (2)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステ
ル (3)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ピ
コリノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステ
ル (4)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−イ
ソニコチノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエ
ステル (5)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（２−クロロニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (6)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ピ
ラジノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステ
ル (7)2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステル−５−メ
チルエステル (8)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニ
コチノイルオキシプロピル）エステル−５−メチルエス
テル (9)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−チオフエンカルボキシ）エチル〕エステル−５−
メチルエステル (10)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−フランカルボキシ）エチル〕エステル−５−メチ
ルエステル (11)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−クロロニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (12)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステル−５−メ
チルエステル (13)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−（３−ニコチノイルオキシエチル）エステル−５−
メチルエステル (14)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（６−クロロニコチノイルオキシ）エチル〕
エステル−５−メチルエステル (15)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステ
ル−５−メチルエステル (16)2,6−ジメチル−４−（2,3−ジクロロフエニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−
ニコチノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエス
テル (17)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−メチルニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (18)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−アミノニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (19)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−アセトアミドニコチノイル）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (20)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−ベンズアミドニコチノイルオキシ）エチル〕エス
テル−５−メチルエステル (21)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（５−クロロニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (22)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（６−メチルニコチノイルオキシ）エチル〕
エステル−５−メチルエステル (23)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−（２−ニコチノイルオキシエチル）エステル−５−
メトキシエチルエステル (24)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−トリクロロメチルニコチノイルオキシ）エチル〕
エステル−５−メチルエステル (25)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−ヨードニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル (26)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−メトキシニコチノイルオキシ）エチル〕エステル
−５−メチルエステル (27)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−メトキシカルボニルニコチノイルオキシ）エチ
ル〕エステル−５−メチルエステル (28)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−フエノキシニコチノイルオキシ）エチル〕エステ
ル−５−メチルエステル (29)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−エチルエステ
ル (30)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−イソプロピル
エステル (31)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−イソブチルエ
ステル (32)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）エステル−５−メトキシエチ
ルエステル (33)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（６−メトキシニコチノイルオキシ）エチ
ル〕エステル−５−メチルエステル (34)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−（２−ニコチノイルオキシエチル）エステル−５−
イソブチルエステル (35)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステ
ル−５−イソブチルエステル (36)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（８−メチル−３−キノリンカルボキシ）エ
チル〕エステル−５−イソブチルエステル (37)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステル−５−メ
トキシエチルエステル (38)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステ
ル−５−メトキシエチルエステル (39)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−メトキシ−３−キノリンカルボキシ）エチル〕エ
ステル−５−メチルエステル (40)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（８−メチル−３−キノリンカルボキシ）エチル〕エス
テル−５−メチルエステル (41)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（３−キノリンカルボキシ）エチル〕エステル−５−イ
ソブチルエステル (42)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（６−メトキシ−３−キノリンカルボキシ）
エチル〕エステル−５−イソブチルエステル (43)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（６−メトキシ−３−キノリンカルボキシ）
エチル〕エステル−５−メチルエステル (44)2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
エニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
３−〔２−（８−メチル−３−キノリンカルボキシ）エ
チル〕エステル−５−メチルエステル (45)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（６−メトキシ−３−キノリンカルボキシ）エチル〕エ
ステル−５−イソプロピルエステル (46)2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−
（４−クロロニコチノイルオキシ）エチル〕エステル−
５−メチルエステル本発明の化合物は、次の一般式(II) （式中、R₂およびR₃は上述したとおりである）で示される化合物と、一般式(III) （式中、R₄は上述したとおりである）で示される化合物と、一般式(IV) （式中、R₁およびｎは上述したとおりである）で示される化合物とを反応させることによつて製造する
ことができる。

上記した反応は、好ましくは一般式(II)、(III)および
(IV)で示される反応体をおよそ等モル量で使用して行な
われるが、反応体の使用割合は反応条件に応じて多少の
変動は許容されうる。

上記した一般式(II)で示される化合物の具体例として
は、２−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズア
ルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び2,3−ジ
クロロベンズアルデヒドが挙げられる。

上記した一般式(III)で示される化合物の具体例として
はメチル３−アミノクロトネート、エチル３−アミノク
ロトネート、ｎ−プロピル３−アミノクロトネート、ｉ
−プロピル３−アミノクロトネート、ｎ−ブチル３−ア
ミノクロトネート、ｉ−ブチル３−アミノクロトネー
ト、tert−ブチル３−アミノクロトネート、メトキシメ
チル３−アミノクロトネート、メトキシエチル３−アミ
ノクロトネート、メトキシプロピル３−アミノクロトネ
ート、エトキシメチル３−アミノクロトネート、エトキ
シエチル３−アミノクロトネート、エトキシプロピル３
−アミノクロトネート、プロポキシメチル３−アミノク
ロトネート、プロポキシエチル３−アミノクロトネー
ト、及びプロポキシプロピル３−アミノクロトネートが
挙げられる。

上記した一般式(IV)で示される化合物の具体例として
は、一般式(IV)中でｎが２または３であり、R₁が２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジル
であるか更にこれらの複素環基が１個またはそれ以上の
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリクロロメチル、トリ
フルオロメチル、アミノ、アセチルアミノ、ベンゾイル
アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フエノキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチルおよびtert−ブチルで置換された化合
物、そしてさらに、R₁が２−キノリル、３−キノリル、
４−キノリルであるか更にこれらの基を形成するベンゼ
ン環が１個またはそれ以上のメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−
ブチル、メトキシ、エトキシおよびプロポキシで置換さ
れた化合物が挙げられる。

上記した反応は有機溶媒を反応媒体として用いて行うこ
とができる。好ましい反応溶媒には、メタノール、エタ
ノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールのようなア
ルコール、ジエチルエーテルのような低級ジアルキルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような環式
エーテル、ジメチルホルムアミドのような低級ジアルキ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびピリジ
ンのような液体複素芳香族塩基が挙げられる。

上記した反応はまた反応媒体の不在下に行うこともでき
る。

反応温度は約20〜150℃であることができるが好ましく
は50〜100℃である。

反応は反応媒体の沸点温度で行うことができる。また反
応は常圧で行うことができるが高圧を使用することも可
能である。反応は上記した反応条件下で通常４５分〜１
０時間の間に完了する。

本発明の化合物はまた次の一般式(V) （式中、R₂、R₃、R₄およびｎは前記のとおりの意義を有
し、Ｘはハロゲン原子、メシルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基またはトシルオキシ基を表わす）で示さ
れるジヒドロピリジン誘導体と、等モルまたはそれ以上
の量の一般式(VI) （式中、R₁は前記のとおりの意義を有し、Ｍはナトリウ
ムまたはカリウム等のアルカリ金属、マグネシウムまた
はカルシウム等のアルカリ土類金属等を表わす）で示されるカルボン酸塩を反応させることによつても製
造することができる。

上記した一般式(V)で示される化合物の具体例としては
式中、ｎが２または３であり、R₂が水素であり、R₃がニ
トロまたはトリフルオロメチルであるか、R₂がニトロま
たはトリフルオロメチルでR₃が水素であるか、またはR₂
とR₃の双方がクロロであり、そしてR₄がメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチ
ル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチ
ル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシ
エチル、またはプロポキシプロピルであり、Ｘがクロ
ロ、プロモ、ヨード、メシルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシまたはトシルオキシであるものが挙げられる。

上記した一般式(VI)で示される化合物の具体例として
は、式中R₁が２−フリル、３−フリル、２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−ピラジルであるか更にこれらの複素環基が１
個またはそれ以上のフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、アセチル
アミノ、ベンゾイルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、フエノキシ、メトキシカルボニル、エキシカル
ボニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびtert−ブチルで置換
された基であり、Ｍがナトリウム、カリウム、マグネシ
ウムまたはカルシウムであるか、式中R₁が２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリルであるか更にこれらの
基を形成するベンゼン環が１個またはそれ以上のメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシお
よびプロポキシで置換された化合物が挙げられる。

上記した反応は好ましくは不活性の有機溶媒の存在下に
行なうことができ、反応溶媒としてはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジオキサ
ン、アセトニトリル、Ｎ−メチルモルホリンまたは1,2
−ジメトキシエタン等が適当であり、反応温度は80〜16
0℃位が適当である。これらの条件下で通常数時間で反
応が完了する。

本発明による一般式(I)の化合物の薬学上許容しうる酸
との付加塩は有機塩基の塩の製造のために知られた方法
を適用または採用することによつて、例えば一般式(I)
の化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させることに
よつて製造することができる。付加塩の具体例としては
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびフマ
ル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、酪酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。

上記の新規な化合物は出発物質および操作過程の選択に
より光学的対掌体またはラセミ化合物として存在する可
能性があり、得られたラセミ化合物は既知の方法により
たとえば微生物を用いるか、または光学活性の酸との反
応によりその化合物の塩を形成し、そしてこのようにし
て得られた塩をたとえばジアステレオマー塩の溶解度の
差により分離し、それから対掌体を適当な試薬の作用に
より遊離させることにより分離できる。適当に使用しう
る光学活性の酸はたとえばＬ型およびＤ型の酒石酸、ジ
−ｏ−トリル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフア
ースルホン酸またはキニン酸である。

本発明の化合物は以下に示される薬理試験結果からも明
らかなように、細胞への著しいカルシウム流入阻止活性
を有しており、血管拡張剤および血圧低下剤としての用
途を有する。従つて本発明の化合物は種々の疾患の治療
に用いられる。かかる疾患としては動脈性高血圧症、冠
状動脈の疾患、急性心不全、などを挙げることができ
る。

臨床的に使用する場合には本発明の化合物は通常薬学的
に許容しうる添加剤とともに遊離塩基として有効成分を
含有する薬学的製剤の形態で経口的にか、または非経口
的に投与される。

従つて本発明の新規な化合物に関する記載は本明細書中
では、たとえそれらの化合物が一般的に記載されている
場合であれ特定的に記載されている場合であれ、そのよ
うな表現が（たとえば実施例１において）使用されてい
る文脈がこの広い意味と矛盾しない限り遊離のアミン塩
基に関するものとする。添加剤は、固体状、半固体状ま
たは液体状希釈剤またはカプセル剤であつてもよい。こ
れらの薬学的製剤はもう一つの本発明の対象である。通
常有効成分の量は製剤の0.1〜99重量％であり、適当に
は注射用製剤の場合には0.5〜20重量％であり、そして
経口投与のための製剤の場合には２〜50重量％である。

経口投与のための薬量単位形態で本発明の化合物を含有
する薬学的製剤を製造する場合には、選ばれた化合物を
固体状粉末添加剤たとえば乳糖、スクロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉たとえばじやがいも澱粉、と
うもろこし澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体ま
たはゼラチン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコールワツクスまたはその類似物と混合し、そして圧
縮して錠剤を製造することができる。錠剤が所望される
場合には、上記のようにして製造された錠剤芯を濃厚な
糖溶液で被覆することができ、その溶液はたとえばアラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンまたはその
類似物を含有することができる。さらに錠剤は容易に揮
発しうる有機溶媒または溶媒混合物に溶解されたラツカ
ーで被覆することができる。

ゼラチンおよびたとえばグリセリンから成る軟質ゼラチ
ンカプセルを製造するか、または同様のカプセルを製造
する場合には、有効成分は植物油と混合される。硬質ゼ
ラチンカプセルは固体状の粉末添加剤たとえば乳糖、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（たとえ
ばじやがいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペク
チン）、セルロース誘導体またはゼラチンとともに有効
成分の顆粒を含有することができる。

直腸投与のための薬量単位は中性脂肪基剤との混合物中
に有効成分を含有する坐剤の形態で製造することができ
るか、またはそれらは植物油またはパラフイン油との混
合物中に有効成分を含有するゼラチン直腸カプセルの形
態で製造することができる。

経口投与のための液体状製剤はシロツプ剤または懸濁物
たとえば約0.01〜約1.0重量％の上記の有効成分、グリ
セロールおよびプロピレングリコールを含有する溶液の
形態で存在することができる。

経口的に使用するための薬学的錠剤の製造はつぎの方法
により行なわれる。

含有される固体状物質を粉砕するかまたは篩にかけて一
定の粒子サイズにする。結合剤を均一にし、そして一定
量の溶媒に懸濁する。治療上の化合物および必要な補助
剤を継続的且つ一定の攪拌下に上記の結合剤溶液と混合
し、そしてどの部分も湿りすぎることなくこの溶液がそ
の物質に均等に分配されるように湿らせる。溶媒の量は
通常その塊が湿つた雪を連想させるコンシステンシーを
得るように加減される。粉末状混合物を結合剤溶液で湿
らせると粒子がわずかに集合して凝集し、そして実際の
造粒過程は約１mmの大きさの網目を有するステンレスス
チールの網状のその塊を押しつけて通すような方法で行
なわれる。つぎにその物質を盆の上に薄層状に広げ乾燥
箱で乾燥する。この乾燥は１０時間行なわれ、そして顆
粒の湿りの程度がつぎの操作および錠剤の形状に対して
最も重要であるので注意深く標準化されなければならな
い。あるいは流動床中での乾燥を使用することができ
る。この場合にはその物質は盆にのせられないで網底を
有する容器に入れられる。

乾燥段階ののち顆粒を篩にかけて所望の粒子サイズを得
る。一定の環境下に粉末は除去されなければならない。

このいわゆる最終混合物に崩壊剤、滑沢剤および賦形剤
を加える。この混合ののちにその物質は打錠段階に対し
て適当な組成を有すべきである。

多くの錠剤特にざらざらしているかまたは苦いものは剤
皮で被覆される。このことはそれらが糖または他の適当
な剤皮の層で被覆されることを意味する。

有機成分の１日あたりの投与量は一様ではなく、投与の
型によるが、一般的に経口投与の場合１日あたり有効成
分１〜100mgである。

次に本発明の実施例を示す。これらの実施例は本発明を
説明するためのものであつて本発明の範囲を限定するも
のと解してはならない。

実施例１ 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニコチ
ノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステル２−ニトロベンズアルデヒド1.3ｇ、３−アミノクロト
ン酸メチル1.0ｇおよびアセト酢酸２−ニコチノイルオ
キシエチル2.2ｇをイプロピルアルコール３ｍに溶か
した溶液を６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
油状残留物を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、得られた目的物をアセト
ンから再結晶させた。収量1.1g(27%)融点160〜161℃。

実施例２ 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニコチ
ノイルオキシエチル）エステル−５−メチルエステル 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−クロロ
エチル）エステル−５−メチルエステル1.0ｇおよびニ
コチン酸ナトリウム0.55ｇをN,N−ジメチルホルムアミ
ド７ｍ中アルゴン気流下120〜130℃で４時間かくはん
した。反応物を吸引過し、液を減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（容量比５：１）を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し目
的物を結晶として得た。収量1.1g(90%)、融点135〜136
℃。

実施例３〜８実施例２と同様の方法により以下の表に示す各化合物を
製造した。

実施例９ 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−〔２−（３−
チオフエンカルボキシ）エチル〕エステル−５−メチル
エステル 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−クロロ
エチル）エステル−５−メチルエステル1.2ｇおよび３
−チオフエンカルボン酸ナトリウム0.5ｇをN,N−ジメチ
ルホルムアミド１０ｍ中アルゴン気流下120〜130℃で
２時間攪拌した。反応物に酢酸エチルを加え、不溶物を
吸引過で除き、液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（容量比１：１）を溶出液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、目的物を非
結晶性粉末として得た。収量0.8ｇ（５４％）。この化
合物の核磁気共鳴を測定したところ、次の結果を得た。¹ H NMR(CDC1₃)δ2.29(s,3H)、2.36(s,3H)、3.55(s,3H)、4.
34〜4.40(m,4H)、5.78(s,1H)、6.03(s,1H)、7.11〜7.70(m,
6H)、8.00(d-d,1H)。

実施例10〜12 実施例９と同様の方法により以下の表に示す各化合物を
製造した。

実施例１３ 2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−
（２−ニコチノイルオキシエチル）エステル−５−メチ
ルエステル 2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−
（２−クロロエチル）エステル−５−メチルエステル1.
4ｇおよびニコチン酸ナトリウム0.8ｇをN,N−ジメチル
ホルムアミド８ｍ中アルゴン気流下120〜130℃で５時
間攪拌した。反応物に酢酸エチルを加え、不溶物を吸引
過で除き、液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、目的物を結晶として得た。収量0.8ｇ（47％）。
融点約139°（終点）。

この化合物の核磁気共鳴を測定したところ、次の結果を
得た。¹ H NMR(CDC1₃)δ2.29(s,3H)、2.33(s,3H)、3.56(s,3H)、4.
29〜4.47(m,4H)、5.56(s,1H)、5.98(s,1H)、7.11〜7.54(m,
5H)、8.22(d-t,1H)、8.78(d-d,1H)、9.10(d,1H)。

実施例14〜16 実施例１３と同様の方法により以下の表に示す各化合物
を製造した。

実施例17〜38 実施例１３と同様の方法により以下の表に示す各化合物
を製造した。

上記の実施例によつて製造した新規化合物の夫々につい
て、M.Fiol de Cureo et al.の方法（Arch.int.Pharmac
odyn.,263,28〜39,1983位に従つてそのカルシウム流入
阻止活性を測定した。この方法は対象とする化合物が、
摘出ラツト門脈の自発的な収縮を５０％抑制する濃度か
らそのカルシウム流入阻止活性を評価するものである。
その測定結果を既知化合物であるニフエジピンを1.0と
した比活性値で以下の表に示す。

次いで製剤のための実施例を説明する。

実施例４７有効成分0.5％（重量／容量）を含有するシロツプ剤は
つぎの成分から製造される。

有効成分 0.5ｇＤ−ソルビトール70w/v％ 25ｇ白糖 30ｇパラオキシ安息香酸メチル 0.03ｇグリセリン 0.15ｇパラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ香味料 0.2ｇ 96％エタノール 0.5ｇ蒸留水全量100.0ｍにする量糖、ｄ−ソルビトールおよび上記の有効成分を温水６０
ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノールに溶
解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物に水を
加えて100ｍにする。

上記の有効成分は本発明の他の治療上の有効成分で置き
かえることができる。

実施例４８有効成分５０mgを乳糖（50mg）、じやがいも澱粉（20m
g）およびコロイド状硅酸（9.5mg）と混合する。この混
合物を１０％ゼラチン溶液（ゼラチン９mg）で湿らせ、
そして１２メツシユの篩を通して造粒する。乾燥後じや
がいも澱粉（10mg）、タルク（0.75mg）およびステアリ
ン酸マグネシウム（0.75mg）を混合し、そしてこのよう
にして得られた混合物を圧縮してそれぞれ有効成分５０
mgを含有する錠剤を製造する。これらの錠剤はシエラツ
クの１０％アルコール溶液で、つぎにスクロース（45
％）、ラビアゴム（５％）、ゼラチン（４％）および染
料（0.2％）を含有する水性溶液で被覆される。最初の
５回のコーテイングののちにタルクおよび粉末状の糖が
粉かけのために使用される。つぎにこれらの下掛けされ
た錠剤は６６％糖シロツプで被覆され、そして四塩化炭
素中１０％カルナウバワツクスの溶液でつや出しされ
る。

実施例４９顆粒は有効成分（50mg）、乳糖（250mg）、じやがいも
澱粉（150mg）およびポリビニルピロリドン（50mg）の
アルコール溶液から製造される。乾燥段階ののちこれら
の顆粒を１２メツシユおよび６０メツシユの篩で篩過を
行い0.5ｇ中５０mgの有効成分を含有する顆粒剤を得
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 8829−4Ｃ 409/12 ２１１ 8829−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R₁はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジルま
たはキノリル基を表わし、該基はハロゲン原子、ハロア
ルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級ア
ルキルで置換されていても良く、 R₂とR₃とは両者が同時にハロゲン原子であるか、または
R₂およびR₃のいずれか１つがニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基で、他の１つが水素原子であるものとし、 R₄は直鎖または分枝鎖アルキル、もしくはアルコキシア
ルキルであり、そしてｎは２または３の整数を表わす）で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
学的に許容しうる酸との付加塩。
【請求項２】一般式（式中、R₁はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジルま
たはキノリル基を表わし、該基はハロゲン原子、ハロア
ルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級ア
ルキルで置換されていても良く、 R₂とR₃とは両者が同時にハロゲン原子であるか、または
R₂およびR₃のいずれか１つがニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基で、他の１つが水素原子であるものとし、 R₄は直鎖または分枝鎖アルキル、もしくはアルコキシア
ルキルであり、そしてｎは２または３の整数を表わす）で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
学的に許容しうる酸との付加塩を製造するにあたり、一般式（式中、R₂およびR₃は上述したとおりである）で示される化合物と、一般式（式中、R₄は上述したとおりである）で示される化合物と、一般式（式中R₁およびｎは上述したとおりである）で示される化合物とを反応させ、必要に応じてその生成
物を薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換することを
特徴とする上記一般式(I)で示される1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸との付加塩
を製造する方法。
【請求項３】一般式（式中、R₁はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジルま
たはキノリル基を表わし、該基はハロゲン原子、トリハ
ロメチル、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、フ
ェノキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級アル
キルで置換されていても良く、 R₂とR₃とは両者が同時にハロゲン原子であるか、または
R₂およびR₃のいずれか１つがニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基で、他の１つが水素原子であるものとし、 R₄は直鎖または分枝鎖アルキル、もしくはアルコキシア
ルキルであり、そしてｎは２または３の整数を表わす）で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
学的に許容しうる酸との付加塩を製造するにあたり、一般式（式中、R₂、R₃、R₄およびｎは上述したとおりであり、
そしてＸはハロゲン原子、メシルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシまたはトシルオキシを表わす）で示される化合物と、一般式（式中、R₁は上述したとおりであり、Ｍはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属を表わす）で示される化合物とを反応させ、必要に応じてその生成
物を薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換することを
特徴とする上記一般式(I)で示される1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸との付加塩
を製造する方法。
【請求項４】一般式（式中、R₁はフリル、チエニル、ピリジル、ピラジルま
たはキノリル基を表わし、該基はハロゲン原子、ハロア
ルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシ、アリ
ールオキシ、低級アルコキシカルボニル、または低級ア
ルキルで置換されていても良く、 R₂とR₃とは両者が同時にハロゲン原子であるか、または
R₂およびR₃のいずれか１つがニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基で、他の１つが水素原子であるものとし、 R₄は直鎖または分枝鎖アルキル、もしくはアルコキシア
ルキルであり、そしてｎは２または３の整数を表わす）で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその薬
学的に許容しうる酸との付加塩を有効成分とし、必要に
よってこれに製剤のための添加剤を配合してなる、血管
拡張および血圧低下のための医薬組成物。