DE3828566A1 - Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3828566A1
DE3828566A1 DE19883828566 DE3828566A DE3828566A1 DE 3828566 A1 DE3828566 A1 DE 3828566A1 DE 19883828566 DE19883828566 DE 19883828566 DE 3828566 A DE3828566 A DE 3828566A DE 3828566 A1 DE3828566 A1 DE 3828566A1
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Benzolsulfonamido- Verbindungen der allgemeinen Formel
deren Enantiomere, falls der Rest R ein optisch aktives Kohlenstoffatom enthält, und deren Additionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, falls der Rest R eine Hydroxycarbonylgruppe enthält, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische Wirkungen, außerdem stellen die neuen Verbindungen Thromboxanantagonisten dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Aminophenylgruppe und
R eine Gruppe der Formeln
oder -CO-A-R₂, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, in welcher der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
Für die bei der Definition der Reste A und R₁ bis R₃ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl- ethylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propylen- oder 3-Methyl-n-propylengruppe,
für R₁ die der Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2,4-Dibromphenyl-, Methyl-chlorphenyl-, 4-Amino- 3-chlor-phenyl-, 4-Amino-3-brom-phenyl-, 4-Amino-3-fluorphenyl-, 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl- und 4-Amino-3-chlor- 5-brom-phenylgruppe,
für R₂ die der Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe und
für R₃ die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₂ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
A eine Ethylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Additionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
A eine Ethylengruppe,
R₁ eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe,
R₂ eine Carboxygruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Additionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R′ die für R eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch eine Hydroxygruppe im Rest R₂ durch eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe geschützt sein kann, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel
R₁-SO₂X (III)
in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Hydroxycarbonylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
R′′ die für R eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch die im Rest R₂ vorhandene Carboxygruppe durch einen hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt.
Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, Äthergruppen wie die Methoxy- oder Benzyloxygruppe oder Lactone und
als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.-Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z. B. die Benzylgruppe, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen vorzugsweise mittels 100%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 160°C, oder auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.
Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert.- Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, abgespalten werden.
Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleichzeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert und eine vorhandene Doppelbindung aufhydriert werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Gruppe der Formel -CO-A-COOH darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A wie eingangs definiert ist, dessen Dicarbonsäure-dihalogenid oder dessen Halbester-säurehalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure.
Als Halogenid kommt beispielsweise das Chlorid, Bromid oder Jodid und als Ester der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Benzylester in Betracht.
Die Friedel-Craft's Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethylenchlorid oder Nitrobenzol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Hydroxycarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Veresterung in eine entsprechende Alkoxycarbonylverbindung übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels wie Thionylchlorid oder Chlorwasserstoffgas bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden (siehe Alinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Basen, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Basen sind z. B. die D- und L-Formen von α-Phenyl-äthylamin oder Cinchonidin.
Desweiteren lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II bis VI erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man aus einer entsprechenden N-Acylamino- Verbindung durch Acylierung nach Friedel-Craft's, anschließende Entacylierung und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse und/oder Veresterung.
Ein als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V erhält man durch Acylierung einer entsprechenden 2-Amino-ethyl-Verbindung oder eine Verbindung der Formel IV auch durch Friedel-Craft's Acylierung einer entsprechenden 2-Benzolsulfonamido-ethyl-Verbindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation. Außerdem stellen sie auch Thromboxanantagonisten dar. Ferner weisen die neuen Pyridazinone der allgemeinen Formel I auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf.
Beispielsweise werden die neuen Verbindungen
  • A=4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-napthyl-essigsäure,
  • B=4-[2-(4-Chlor-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure,
  • C=4-[2-(4-Methyl-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure und
  • D=4-[2-(Phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-4-oxo-buttersäure
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:
1. Bestimmung der Thromboxan-A₂-Antagonisten-Wirkung
Die Untersuchung des TxA₂-Antagonismus erfolgte durch Verdrängung von U 46 619 am Receptor in Anlehnung an die Methode von R. A. Armstrong, R. L. Jones & N. H. Wilson (siehe Br. J. Pharmac. 79, 953-964 [1983]) und E. J. Kattelman, D. L. Venton and G. C. Le Breton (siehe Thrombosis Res. 41, 471-481 [1986]): Humanblut von freiwilligen Spendern wurde antikoaguliert mit 13 mM Natrium-Citrat und 10 Minuten bei 170×g zentrifugiert. Das so erhaltene Citrat-PRP wurde über Sepharose 2B gelfiltriert. Als Elutionslösung diente 50 mmM Tris/HCl pH 7,4 mit 90 mM NaCl, 14 mM Natrium-Citrat, 5 mM Glucose (Osmolarität: 309 milliosmol). Die gelfiltrierten Plättchen (GFP's) wurden bei Raumtemperatur bis zum Versuch aufbewahrt.
Die Inkubation bei Raumtemperatur erfolgte in folgenden Ansätzen: 100 µl Substanzlösung (die unspezifische Bindung (USB) wird gemessen mit 30 µM U 46 619=5 µl 6 mM in EtOH), 50 µl ¹⁴C-Sucrose 0,2 µCi, 100 µl ³H-U 46 619 30 nM (Endkonzentration: 3 nM-68,2 nCi) und 750 µl GFP's. Die Inkubation wurde nach 15 Minuten durch eine 20 Sekunden dauernde Zentrifugation bei 10 000×g (Eppendorf-Zentrifuge) beendet und der Überstand abgezogen. Das Gefäß wurde innen ausgewischt und das Pellet in 500 µl 0,2 N NaOH gelöst.
Anschließend wurden folgende Meßproben bestimmt:
  • (A) 100 µl Überstand
    zur Messung des freien Liganden (³H) und zur Korrektur des freien Volumens (¹⁴C);
  • (B) Pellet in NaOH gelöst
    zur Messung des gebundenen Liganden (³H) und zur Korrektur des restlichen freien Liganden (¹⁴C).
Die Auswertung erfolgte mittels eines Computers mit einem Programm (Ein- oder Zwei-Bindungsstellen-Modell), das standardmäßig für Receptor-Bindungsstudien eingesetzt wird.
In der nachfolgenden Tabelle wird als IC-50-Wert der untersuchten Verbindung die Konzentration angegeben, die die Bindung von 3 nM U 46 619 an den hochaffinen TxA₂/PGH₂-Receptor der Human-Thrombocyten zu 50% hemmt:
Substanz
IC₅₀ (µMol)
A
0,01
B 0,017
C 0,02
D 0,08
2. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz
Orientierende akute Toxizität
A
1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
B 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
C 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
D 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogen. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,3 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/ Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drages, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 1-(2-Amino-ethyl)-naphthalin
100 g α-Naphthyl-acetonitril werden in 1,06 l 5,5molaren ammoniakalischen Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 40°C und 5 bar Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird eingedampft und im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 87,8 g (86% der Theorie),
Kp0,4 mbar : 115-117°C.
Beispiel B 1-(2-Acetylamino-ethyl)-naphthalin
Zu einer Lösung von 50 g 1-(2-Amino-ethyl)-naphthalin und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml Dioxan werden 36,3 ml Acetanhydrid zugetropft. Anschließend wird unter Rückfluß erwärmt. Nach 30 Minuten wird zur Hälfte eingeengt und mit 1 l Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 53 g (85% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93-94°C (Cyclohexan).
Beispiel C 1-Acetyl-4-(2-acetylamino-ethyl)-naphthalin
Zu einer Mischung, bestehend aus 72,9 g Aluminiumchlorid in 100 ml Ethylenchlorid und 19,5 ml Acetylchlorid, tropft man eine Lösung von 1-(2-Acetylamino-ethyl)-naphthalin in 350 ml Ethylenchlorid. Nach 30 Minuten wird auf Eis in 75 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 61,1 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 131-133°C (Toluol).
Beispiel D 4-(2-Acetylamino-ethyl)-1-naphthyl-thioessigsäure-morpholid
60,4 g 1-Acetyl-4-(2-acetylamino-ethyl)-naphthalin und 11,8 g Schwefel in 54 ml Morpholin werden 7 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 0,5 l Wasser versetzt und langsam 40 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach 30 Minuten wird abdekantiert, nochmals 0,5 l Wasser zugegeben und erneut nach 30 Minuten abdekantiert. Der erhaltene ölige Rückstand wird am Wasserabscheider mit 0,75 ml Toluol erhitzt, anschließend mit 0,5 l Toluol ausgekocht und der verbleibende Rückstand über 1,4 kg Kieselgel (Korngröße: 0,063- 0,2 mm) mit Essigester chromatographiert.
Ausbeute: 77,4 g Öl (92% der Theorie).
Beispiel E 4-(2-Amino-ethyl)-1-naphthyl-essigsäure-methylester-hydrochlorid
Eine Mischung aus 77,4 g 4-(2-Acetylamino-ethyl)-1-naphthylthioessigsäure- morpholid, 105 ml Ethanol, 73,1 g Kaliumhydroxid und 105 ml Wasser wird 15,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt und erneut eingedampft. Nach Zugabe von Eiswasser wird mit Ether ausgeschüttelt und langsam unter N₂-Begasung 150 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschließend wird eingedampft, mit Toluol am Wasserabscheider ausgekocht, abdekantiert und der verbleibende Rest mit 1 l Methanol versetzt. In die erhaltene Mischung wird Salzsäuregas eingeleitet und 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der erhaltene Rückstand mit Methanol ausgekocht und erneut abgesaugt. Die beiden vereinigten Filtrate werden eingeengt, in 150 ml Methanol gelöst und mit 750 ml Ether versetzt.
Ausbeute: 38,8 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 187°C (Zers.).
Beispiel F 1-(2-Benzolsulfonamido-ethyl)-naphthalin
Hergestellt aus 1-(2-Amino-ethyl)-naphthalin und Benzolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat analog Beispiel B.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 129-131°C (Toluol).
Beispiel 1 4-[2-(4-Brom-phenylsulphonamido)-ethyl]-1-napthyl-essigsäure- methylester
8 g 4-(2-Amino-ethyl)-1-naphthyl-essigsäure-methylester-hydrochlorid und 8,76 g 4-Brom-phenylsulfonsäurechlorid werden in 100 ml Chloroform suspendiert. Hierzu wird anschließend unter Eiskühlung 7,9 ml Triethylamin in 15 ml Chloroform getropft. Nach 1 1/2 Stunden wird mit Wasser versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird zur weiteren Reinigung an 550 g Kieselgel (Korngröße: 0,063-0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester (2 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 9,0 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 80-82°C.
Beispiel 2 4-[2-(4-Chlor-phenylsulphonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure- methylester
Herstellt aus 4-(2-Amino-ethyl)-1-naphthyl-essigsäuremethylester- hydrochlorid und 4-Chlor-phenylsulfonylchlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 77-79°C.
Beispiel 3 4-[2-(4-Methyl-phenylsulphonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure- methylester
Hergestellt aus 4-(2-Amino-ethyl)-1-naphthyl-essigsäure-methylester- hydrochlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 93-96°C.
Beispiel 4 4-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenylsulphonamido)-ethyl]-1-naphthyl- essigsäure-methylester-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-(2-Amino-ethyl)-1-naphthyl-essigsäure-methylester- hydrochlorid und 4-Amino-3,4-dichlor-phenylsulfonsäurechlorid analog Beispiel 1.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160-161°C.
Beispiel 5 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
Eine Lösung von 8,3 g 4-[2-(4-Brom-phenylsulphonamido)- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure-methylester in 25 ml Methanol wird mit 1,62 g Natriumhydroxid, gelöst in 5 ml Wasser, versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird mit Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 5,6 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190-191°C (Eisessig).
Beispiel 6 4-[2-(4-Chlor-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlor-phenylsulphonamido)-ethyl]- 1-naphthyl-essigsäure-methylester analog Beispiel 5.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-176°C.
Beispiel 7 2-[2-(4-Methyl-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
Hergestellt aus 4-[2-(4-Methyl-phenylsulphonamido)-ethyl]- 1-naphthyl-essigsäure-methylester analog Beispiel 5.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-148°C.
Beispiel 8 4-[2-(4-Amino-3,5-dichlor)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
Hergestellt aus 4-[2-(4-Amino-3,5-dichlor)-phenylsulphonamido- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure-methylester analog Beispiel 5.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204-205°C.
Beispiel 9 4-(2-Benzolsulfonamido-ethyl)-1-naphthyl-4-oxo-buttersäure
Zu einer Suspension von 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 40 ml Ethylenchlorid wird 5 g (0,0495 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und anschließend unter Eiskühlung und Rühren langsam 10,4 g (0,033 Mol) 1-(2-Benzolsulfonamido-ethyl)-naphthalin zugegeben. Nach 15 Stunden wird auf Eis/Salzsäure gegeben und mit Wasserdampf das Lösungsmittel entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 15,6 (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 53-56°C (Methanol/Wasser).
Beispiel I Tabletten mit 100 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)-ethyl]- 1-naphthyl-essigsäure Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff|100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Massen (2,0-mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5-mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht:|220 mg
Durchmesser: 9 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe
Beispiel II Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff|150,0 mg
Maisstärke, getr., ca. 180,0 mg
Milchzucker, pulv., ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 320,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75-mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung:
ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1
Beispiel III Suppositorien mit 150 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff|150,0 mg
Polyäthylenglykol (M. G. 1500) 550,0 mg
Polyäthylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg
Polyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmassen wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel IV Suspensionen mit 50 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff|1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,2 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzosäurepropylester 0,01 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung, 70%ig 50,0 g
Aroma 0,3 g
Wasser dest., ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierzu wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel V Tabletten mit 150 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)-ethyl]- 1-naphthyl-essigsäure Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz|150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5-mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht|300 mg
Stempel 10 mm, flach
Beispiel VI Filmtabletten mit 75 mg 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)- ethyl]-1-naphthyl-essigsäure
1 Tablettenkern enthält:
Wirksubstanz|75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyyrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht|230 mg
Stempel 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Tablettenkerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmtabletten werden mit Bienenwachs geglänzt.
Filmtablettengewicht|245 mg
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Claims (10)

1. Benzolsulfonamido-Verbindungen der allgemeinen Formel in der
R₁ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Aminophenylgruppe und
R eine Gruppe der Formeln oder -CO-A-R₂ bedeuten, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, in welcher der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
deren Enantiomere, falls der Rest R ein optisch aktives Kohlenstoffatom enthält, und deren Additionssalze mit anorganischen Basen, falls der Rest R eine Hydroxycarbonylgruppe enthält.
2. Benzolsulfonamido-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₂ wie im Anspruch 1 definiert ist,
A eine Ethylengruppe,
R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe oder eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten,
und deren Additionssalze mit anorganischen Basen, falls der Rest R₂ eine Hydroxycarbonylgruppe darstellt.
3. Benzolsulfonamido-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Ethylengruppe,
R₁ eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 4-Methylphenylgruppe,
R₂ eine Carboxygruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet,
und deren Additionssalze mit anorganischen Basen.
4. 4-[2-(4-Brom-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-napthyl-essigsäure und deren Additionssalze mit anorganischen Basen.
5. 4-[2-(4-Chlor-phenylsulfonamido)-ethyl]-1-naphthyl-essigsäure und deren Additionssalze mit anorganischen Basen.
6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträglichen Additionssalz nach Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Additionssalz nach Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R′ die für R in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch eine Hydroxygruppe im Rest R₂ durch eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der allgemeinen FormelR₁-SO₂X (III)in der
    R₁ wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist und
    X eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Hydroxycarbonylgruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R′′ die für R in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch die im Rest R₂ vorhandene Carboxygruppe durch einen hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt, abgespalten wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Gruppe der Formel -CO-A-COOH darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁ wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    A wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist, dessen Dicarbonsäure-dihalogenid oder dessen Halbestersäure- halogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Hydroxycarbonylgruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Alkoxycarbonylverbindung übergeführt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls der Rest R ein optisch aktives Kohlenstoffatom enthält, in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, falls der Rest R eine Carboxygruppe enthält, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, übergeführt wird.
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