JP2001511796A - 環状四級アンモニウム化合物を経口投与するための乾燥形態の薬学的調合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、0.5〜50重量％の環状四級アンモニウム化合物及び適切な薬学的賦形剤を含有し、好ましくはポリソルベート80を用いた湿式造粒により調合される薬学的調合剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 環状四級アンモニウム化合物を経口投与するための乾燥形態の薬学的調合剤 本発明は、その中に活性成分として環状四級アンモニウム化合物が存在する経 口投与用のための乾燥形態の新規薬学的調合剤に関する。 特に、本発明は、活性成分として以下の式の化合物を含有する経口投与のため の薬学的調合剤、無機又は有機酸とのそれらの任意の塩、及びそれらの任意の溶 媒和物に関する。 ［ここで、 -A^-は薬学的に許容される陰イオンであり； -Am⁺は: i−以下の式のAm₁ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁は、無置換のフェニル、或いはハロゲン原子、ヒドロキシル、( C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル及びトリフルオロメチルから選 択された置換基により一置換又は多置換されたフェニル(前記置換基 は、同一でも、相違していてもよい)であり； −xは、0又は1であり；及び −W₁は、(C₁-C₆)アルキル、又はベンジル基であり、前記置換基W₁は 、アクシアル位置にあっても、エクアトリアル位置にあってもよく》 ii− 或いは、以下の式のAm₂ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁、x及びW₁は上記の定義の通りであり；及び −R₁は、ヒドロキシ、(C₁-C₄)アルコキシ、ホルミルオキシ、(C₁-C₃)アル キルカルボニルオキシ、カルボキシル、(C₁-C₄)アルコキシカルボニル、 シアノ、(C₁-C₃)アルキルカルボニルアミノ、メルカプト又は(C₁-C₄)アル キルチオである》 iii− 或いは、以下の式のAm₃ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁及びW₁は、上記定義の通りであり；及び −R₂は、水素、(C₁-C₃)アルキル又は(C₁-C₃)アルキルカルボニルである》 iv− 或いは、以下の式のAm₄ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁及びxは上記定義の通りであり；及び −pは1又は2である》 v− 或いは、以下の式のAm₅ ⁺基であるかの何れかであり； 《ここで、 −Ar₁及びxは上記定義の通りであり； −Arは、無置換フェニル、或いはハロゲン原子、(C₁-C₃)アルコキシ、 (C₁-C₃)アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により 一置換又は二置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違して いてもよい)；ナフチル；又はインドリルである》 −Q及びYは以下の意味の基の１つを有する： a)Q₁及びY₁; b)Am⁺が、Am₁ ⁺、Am₂ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺基である場合には、Q₂及びY₂; c)Am⁺が、Am₁ ⁺若しくはAm₂ ⁺基、又はAm₄ ⁺基である場合(Ar₁はフェニ ルであり、且つpは2である)には、Q₃及びY₃;又は d)Am⁺がAm₁ ⁺、Am₃ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺である場合には、Q₄及びY₄； −Q₁は水素； −Y₁は、水素；(C₁-C₄)アルキル；ω-(C₁-C₄)アルコキシ-(C₂-C₄)アルキレン； ω-(C₁-C₄)アルキルカルボニルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンゾイルオ キシ-(C₂-C₄)アルキレン、ω_-ヒドロキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)ア ルキルチオ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)-アルキルカルボニル-(C₂-C₄)ア ルキレン；ω-カルボキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルコキシカルボ ニル-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンジルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ホルミ ル-オキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₃NHCOO-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₄R₅NCO- ( C₂-C₄)-アルキレン；ω-R₆CONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₈OCOHNR₇-(C₂-C₄) アルキレン；ω-R₄R₅NCOR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₉SO₂NR₇-(C₂-C₄)アルキ レン；ω-シアノ-(C₁-C₃)アルキレン； −Q₂及びY₂は、両者でエチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成する ； −Q₃及びY₃は、両者で以下の基を形成する； 《ここで、nは1、2又は3である》 −Q₄及びY₄は、両者で、以下から選択されるラジカルを形成する： A₁)-O-CH₂- A₂)-O-CO- A₃)-CH₂-O-CO- A₄)-O-CH₂-CO- A₅)-O-CH₂-CH₂- A₆)-N(R₁₀)-CO- A₇)-N(R₁₀)-CO-CO- A₈)-N(R₁₀)-CH₂-CH₂- −Tは、Q及びYが、Q₁及びY₁基、Q₂及びY₂基、又はQ₄及びY₄基である場合《ここ でこれらは両者でラジカルA₁)、A₅)又はA₈)を形成する》、-CO-基であり；或い は、Q及びYが、Q₃及びY₃基又はQ₄及びY₄基である場合《ここで、これらは共にラ ジカルA₂)、A₃)、A₄)、A₆)又はA₇)を形成する》、-CH₂-基であり； −Aは、Tが-CO-である場合には、直接的な結合か、又はメチレン基の何れかであ り、或いは、Tが-CH₂-である場合には、直接的な結合であり； −Zは： − 無置換フェニル、又は以下の群から選択された置換基による一置換フェ ニル若しくは多置換フェニルである；ハロゲン原子；トリフルオロメチル； シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ又は(C₁-C₄)アルキルで一置 換若しくは多置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(C₁ -C₁₀)アルキル；無置換、又はメチルで一置換若しくは多置換された(C₃-C₇) シクロアルキル；(C₁-C₁₀)アルコキシ；無置換、又はメチルで一置換若しく は多置換された(C₃-C₇)-シクロアルコキシ；メルカプト；(C₁-C₁₀)アルキル チオ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルオキシ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルアミ ノ；ベンゾイルアミノ；(C₁-C₄)アルコキシカルボニル；(C₃-C₇)シクロアル キルカルボニル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは二置換さ れたカルバモイル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキル若しくは(C₃-C₇)シクロア ルキルにより第３位が一置換若しくは二置換されたウレイド；及び、(ピロ リジン-1-イル)カルボニルアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違し てもよい）； − 無置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₄)アルキル、ヒド ロキシル若しくは(C₁-C₄)アルコキシにより一置換若しくは多置換されたナ フチル； − ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；イミダ ゾリル； −R₃は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₄及びR₅は、各々、独立して水素又は(C₁-C₇)アルキルであり；また、R₅は、( C₃-C₇)シクロアルキル、(C₃-C₇)シクロアルキルメチル、フェニル、又はベンジ ルであってもよく；或いは、R₄及びR₅は、それらに結合する窒素原子と共に、ア ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ベルヒドロ アゼピン、及び無置換若しくは(C₁-C₄)アルキルにより4位が置換されたピペラジ ンより選択される複素環を形成し； −R₆は、水素、(C₁-C₇)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又 は無置換若しくは１以上のメチルにより置換された(C₃-C₇)シクロアルキルであ り； −R₇は、水素又は(C₁-C₇)アルキルであり； −R₈は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₉は、(C₁-C₇)アルキル；無置換、又は1若しくは2の(C₁-C₇)アルキルにより置 換されたアミノ；無置換、又は以下の群より選択される置換基により一置換 若しくは多置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁-C₇)アルキル、トリフル オロメチル、ヒドロキシル、(C₁-C₇)アルコキシ、カルボキシル、(C₁-C₇)アル コキシカルボニル、(C₁-C₇)アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及 び無置換若しくは1若しくは2の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノであ り（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； −R₁₀は、水素又は(C₁-C₄)アルキルである］。 本発明に有用な式(I)の化合物は、式(I)の化合物におけるAm⁺がAm₁ ⁺基、Am₂ ⁺ 基又はAm₃ ⁺基である場合、ラセミ体及び光学的に純粋な異性体、並びにアクシア ル及びエクアトリアル異性体の両者を含む。 式(I)の化合物は、EP-A-0 512 901、EP-A-0 515 240、EP-A-0 559 538、EP-A- 0 591 040、WO 95/26 339、EP-A-0 700 382、EP-A-0 723 959及びWO 96/23 787 の特許出願に記載されている。 式(I)の化合物の中で、以下の式の化合物が、本発明に好ましい； ［ここで、 −Ar¹、x、及びpは、式(I)の化合物で定義した通りであり； −Ar'は、3,4-ジクロロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニルであり； −Z'は、3位がハロゲン、又は(C₁-C₁₀)アルコキシで置換されたフェニル −A^-は薬学的に許容される陰イオンである。］ より詳しくは、本発明は、(S)-1-{2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-イソプ ロポキシフェニルアセチル)ピペリジン-3-イル]エチル}-4-フェニル-1-アゾニア ビシクロ[2.2.2]オクタン、又は以下の式のSR140333の経口投与用の乾燥形態の 薬学的調合剤に関する； ［ここで、A^-は薬学的に許容される陰イオンである］ SR140333のベンゼンスルホネート(以後、化合物Aと称する)は、特に非常に好 ましい。該化合物の登録商標ではない国際的な名称は、ノルピタンチウムベシラ ート(nolpitantium besilate)である。 式(I)の化合物は、NK₁受容体の天然リガンドであるサブスタンスＰのアンタゴ ニストであり、このため該受容体に対する親和性を有するものとして記載されて きた。経口投与では、そのような化合物は、良好な吸収性を有していなければな らず、これは、水性溶媒への良好な溶解度と、腸膜を通過する良好な能力との両 方が必要である(M.Rowland及びT.N.Tozer、臨床薬物動態学、概念と応用、Lea及 びFehigerによる出版、1989、第2版、pp.113-130)。 式(I)の化合物の溶解度は、異なる溶媒で試験されている；それらの水への溶 解度は、一般的に5mg/mL以下であるが、アルコール又はグリコール等の親水性溶 媒には溶け易い。 四級アンモニウム化合物なので、式(I)の化合物は、それらの存在する溶媒のp Hに関わらず、特に腸内環境のpHである中性でも、イオン化した形態のままであ る。 イオン化化合物、特に四級アンモニウム化合物は、容易には上皮膜を通過でき ないことが知られている(J.P.Labaune，Pharmacocinetique，Principes fondame ntaux,Massonによる出版、1988、第2版、pp.7-33)。 細胞株Caco-2は、インビトロで分化して上皮単層を形成するという特殊な性質 を有している。この株は、従来から、化合物の上皮を透過する能力を評価するた めに使用されている(Crit.Rev.Ther.Drug Carrier System,1991,8(4),105-330) 。 このモデルでは、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した化合物Aの透過性 は、3.4.10^-7cm/s.である。更に、メチルセルロース中の化合物Aの0.6％水溶液 を用いてラットに実施した研究は、概算の吸収率が1％未満であることを示して いる。 式(I)の化合物の膜透過能力に対する影響を明らかにするために、非イオン性 界面活性剤及び吸収促進剤も試験されている。これらの物質は、何ら有効な効果 を示していない。 式(I)の化合物は、調合を困難とする他の物理化学的性質も備えている。この ように、式(I)の化合物は低密度なので、単に乾燥状態で混合することによって は、それらの調合剤とほとんど融和しない。さらに、それらは非常に静電気を帯 びているので、これらの化合物は表面に付着する傾向があり、打錠プロセスの可 能性を減少せしめている。 化合物Aに関する限り、針状の形態で結晶化し、その強い静電特性によって、 凝集物が形成される。さらに、該物質の微粉化は、電荷の蓄積による爆発の危険 性があるために危険であるかもしれない。 このため、式(I)の化合物のガレヌス調合剤(galenic formulation)を開発する ためには、それらの非常に低い溶解度と不十分な膜通過性を共に克服し、乾燥形 態の調合剤と融和性のある調合剤を達成することが必要である。 湿式造粒(wetgranulation)で産物を調合することによって、式(I)の化合物を 経口投与するための乾燥形態で提供される薬学的調合剤を調製できることが明ら かとなった。このような薬学的調合剤は、電荷の蓄積を避け、活性成分の生物学 的利用度を向上させることができる。 湿式造粒とは、造粒液の助けを借りて、活性成分を含有する粉末の混合物の密 度を高くし得る薬学的な操作を意味するものとして理解される。前記混合物は、 調合剤の内部相を構成し、得られた湿った塊を乾燥させた後、前記調合剤の外部 相を構成する成分を添加する前に等級付けする。 特に、本発明は、式(I)の化合物を0.5〜50重量％具備する薬学的調合剤及び薬 学的に許容される賦形剤に関し、前記調合剤は、湿式造粒によって製造される。 このため、本発明の調合剤は、調合剤の総重量のパーセントとして表される以 下の成分を含有する。 活性成分 0.5〜50％ バインダー 1〜10％ 分解剤 0〜10％ 抗粘着剤(antiadhesive) 0〜5％ 潤滑剤 0.2〜5％ 流動促進剤(flow promoter) 0〜15％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜20％ 香料 0〜2％ 賦形薬(100％に達する量） 驚くべきことに、細胞培地中の化合物Aの溶液に、ある特定のポリソルベート 、すなわちポリソルベート80を添加すると、Caco2モデルでの経上皮通過を非常 に改良することが観察された。 本発明の薬学的調合剤は、好ましくは、投薬単位当たり10〜100mgのポリソル ベート80を含有する。より具体的には、本発明の薬学的調合剤は、投薬単位当た り15〜60mgのポリソルベート80を含有する。 本発明の薬学的調合剤は、ゼラチンカプセル、錠剤、小袋(sachet)、又は粉末 の形態で提供され得る。 ゼラチン又は錠剤形態の形態にある薬学的組成物用の腸溶調合剤を製造するこ とも可能である。 このような調合剤は、胃の強い酸性度から活性成分を保護するために使用され る。このような調合剤は、酸性環境で不溶性であり、且つ塩基性環境で可溶性で あるポリマーフィルムでゼラチンカプセル又は錠剤をコーティングすることによ り製造される。 本発明の組成物に使用される賦形薬は、活性成分を濃縮化して所望の塊を与え ることができる一以上の化合物であり得る。好ましい賦形薬は、リン酸カルシウ ムのような無機ホスフェート、水和又は無水ラクトース、又はマンニトールのよ うな糖、及びセルロース又はセルロース誘導体（例えば微晶セルロース(microcr ystalline cellulose)）、デンプン、コーンスターチ、又はプレゼラチン化され たデンプン(pregelatinized strach)である。特に好ましい賦形薬は、ラクトー ス一 水和物、マンニトール、微晶セルロース、及びコーンスターチであり、単独で、 又は混合して（例えば、ラクトース一水和物とコーンスターチの混合物、又はラ クトース一水和物、コーンスターチ、及び微晶セルロースの混合物）使用される 。 本発明の組成物に使用されるバインダーは、式(I)の化合物を濃縮化して、よ りよい流動特性を有するより粗い又はより密な粒子に変換し得る一以上の化合物 であり得る。好ましいバインダーは、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム；セ ルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、又はメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン ；アクリル酸ポリマー；及びポビドン（例えば、ポビドンK-30）；ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、及びポビドンK-30は、極めて好ましいバインダーであ る。 本発明の組成物に使用される分解剤は、調製した調合剤を水性溶媒中に入れた ときに、調製した調合剤の分解を促進する一以上の化合物であり得る。好ましい 分解剤は、セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋された カルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶セルロース、セルロース粉末のよ うなセルロース誘導体、クコスポビドン(crospovidone)；プレゼラチン化された デンプン、デンピングリコネートナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリ ウム、又はデンプンである。クロスポビドン、架橋されたカルボキシメチルセル ロースナトリウム、及びカルボキシメチルデンプンナトリウムは、好ましい分解 剤である。 本発明の組成物に使用される抗粘着剤は、調合剤の粘着特性を弱める、例えば 金属表面への粘着を阻害することができる一以上の化合物であり得る。好ましい 抗粘着剤は、シリコン含有化合物（例えばシリカ又はタルカム）である。 本発明の組成物に使用される流動促進剤は、調製した調合剤の流れを促進し得 る一以上の化合物であり得る。好ましい流動促進剤は、シリコンを含有する化合 物（例えば無水コロイド状シリカ又は沈降シリカ）である。 本発明の組成物に使用する潤滑剤は、打錠又は充填中の機会に起きる粘着及び /又は動作停止等の問題のような、乾燥形態の調製に伴う問題を防ぐことができ る一以上の化合物であり得る。好ましい潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、モ ノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マ グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステア リン酸亜鉛又はステアリン酸のような脂肪酸又は脂肪酸誘導体；水素化された植 物油（例えば、水素化されたひまし油）；ポリアルキレングリコール又はポリエ チレングリコール；安息香酸ナトリウム；又はタルカムである。ステアリン酸マ グネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムが本発明において好ましい。 本発明の調合剤に使用される着色料は、調製した調合剤に所望の色を与えるこ とができる一以上の化合物であり得る。着色料の添加は、例えば、異なる用量の 活性成分を含有する調合剤を区別するのに役立ち得る。好ましい着色料は、鉄酸 化物である。 腸溶コーティングフィルムの例としては、セルロースアセトフタラート、ポリ ビニルアセトフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、又 はメタクリル酸コポリマーを挙げ得る。 ROHMから市場に出されているタイプCメタクリル酸コポリマー、又はKOLLI ート／メタクリル酸コポリマーである。 該コーティングフィルムの弾力性は、ポリエチレングリコール、1,2−プロピ レングリコール、ジブチルフタラート又はシトレート等の可塑剤を添加すること により増加させることが可能である。 ある場合、特に、ゼラチンカプセルを用いた腸溶製剤を調製する場合には、腸 溶コーティングの前に、プレコーティングがらなるフィルムコーティングでゼラ チンカプセルを被覆することが好ましいであろう。該プレコーティングは、例え ば、適切な賦形剤と共にヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン又はメタクリ ル酸コポリマーから作ることができる。 本発明によれば、薬学的調合剤は、 a)内部相として、活性成分、賦形薬、必要に応じてバインダー、必要に応じて ポリソルベート80、及び必要に応じて着色料を室温で混合する b)造粒液として純水で該混合物を湿らせる c)生じた湿った塊を乾燥させた後、等級付けし、 d)等級付けした得られた乾燥粒に、外部相の成分、すなわち潤滑剤、分解剤、 抗粘着剤、流動促進剤、及び必要に応じて着色料及び/又は香料を添加する という湿式造粒プロセスによって調製される。 本発明によれば、ある態様は、湿式造粒を実施するために、純水中にポリソル ベート80を取り込ませることである。 別の態様では、湿式造粒を実施するために、純水中にバインダーを取り込ませ る。 腸溶調合剤を調製するときには、本発明のゼラチンカプセル又は錠剤からなる フィルムは、以下の重量組成のコーティングフィルムを含有し得る。 コーティング タイプCメタクリルコポリマー 54.8％ グリセロール 3.3％ 33％水溶液中のポリソルベート80 0.7％ 水 41.2％ 腸溶ゼラチンカプセルのフィルムコーティングの場合には、まず以下の重量組 成のフィルムでプレコートすることが好ましい。 プレコーティング： タイプCメタクリルコポリマー 46.6％ グリセロール 4.6％ 33％水溶液中のポリソルベート80 4.6％ 水 44.2％ より具体的には、本発明は、以下の成分を表記の重量含有する式(I)の化合物 を経口投与するための薬学的調合剤に関する。 活性成分 0.5〜20％ バインダー 2.5〜6％ 分解剤 0〜5％ 抗粘着剤 0〜3％ 潤滑剤 0.5〜3％ 流動促進剤 0〜5％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜2％ 香料 0〜2％ 賦形薬（100％に達する量） ある態様では、本発明は、以下の成分を表記の重量含有する経口投与用の薬学 的調合剤に関する。 化合物A 0.5〜10％ ラクトース一水和物 60〜80％ コーンスターチ 15〜25％ ポビドンK-30 2〜5％ ポリソルベート 0〜20％ ステアリン酸マグネシウム 1％ 好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投薬単位当たり10〜100mg、より具体 的には15〜60mgのポリソルベート80を含有する。ある好ましい態様では、該化合 物には、造粒のために水を添加する。 このように、とりわけ本発明は、以下の調合の一つを有する化合物Aを経口投 与するための薬学的調合剤に関する。 i)内部相中に、 化合物A 0.7％ ラクトース一水和物 75.3％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ ii)内部相中に、 化合物A 7.9％ ラクトース一水和物 68.1％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ iii）内部相中に、 化合物A 3.1％ ラクトース一水和物 66.6％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 ポリソルベート80 6.3％ 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ 最後の調合剤では、ポリソルベート80は、造粒用の水に取り込ませ得る。 上記組成物の特性及び利点は、例に示されている組成物に基づいた以下の記述 から明らかとなるであろう。 試験 １．化合物Aの溶解度 水中での溶解度を、24時間後に室温で、飽和点で測定した；該測定は、エタノ ール溶液でのキャリブレーションの後、UV分光計によりλ=275nmで行なった。 該溶解度は低く、pHに依存していないことが明らかである。 化合物Aは168mg/1mLの量で、ジメチルスルホキシド(DMSO)にも溶ける。 ２．化合物Aの腸の経上皮通過性の評価 Caco-2細胞は、コラーゲンで被覆した微孔性ポリカーボネートフィルター上に 播種した。その後、該フィルタ−上に形成された細胞単層は、上部コンパートメ ント（腸内管腔を模倣する）を底部コンパートメント（血液循環を模倣する）か ら分離することを可能にする。 続いて、検査されるべき化合物を含有する組成物を上側に載置し、ハンクス培 地(Hank's medium)に分散、可溶化した該化合物の細胞隔壁の通過を、下部側に おけるその出現の動態を測定することにより評価した。pH6.5のこの水性溶媒は 、以下の組成を有する：NaCl=8.0g/L；KCl=0.4g/L；CaCl₂=0.19g/L；MgCl₂=1g/L ；MgSO₄=0.1g/L；Na₂HPO₄=0.09g/L；KH₂PO₄=0.06g/L；NaHCO₃=0.35g/L；グルコ ース=1g/L，フェノールレッド=0.01g/L。 本発明の湿式造粒によって製造した以下の調合剤１の経上皮通過を研究した。 調合剤１ 化合物A 0.7％ ラクトース一水和物 75.3％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ ステアリン酸マグネシウム 1％ Caco-2モデルでは、調合剤1の中の化合物Aの通過速度は、細胞培地の懸濁液 中の化合物Aの通加速度の３倍速い。このように、調合剤１を用いれば、化合物A の通加速度は、化合物AがDMSO中の溶液に存在するときの測定値と同様であり、 調合剤１は化合物Aの低溶解特性を完全に改善することができる。 吸収を改善するといわれている、C₈-C₁₀脂肪酸又はその誘導体の一つのような 様々な非イオン性界面活性剤又は物質を上述の調合剤に加え、ハンクス培地中に 置き、これらの調合剤中の化合物Aの腸経上皮通過の相対速度を測定した。 調べた様々な調合剤の中で、化合物Aは、調合剤１の構成成分によって溶解す るので、測定されるのは、事実、化合物Aの吸収に対する様々な物質の影響であ る。 調合剤１に加えられたポリソルベートだけが（100及び200mg/L）、化合物Aの 輸送速度を顕著に増加せしめるのに対して、他の非イオン性界面活性剤又は吸収 促進剤は、効果がないか、又は輸送速度を減少させる。 ポリソルベート80は、高い濃度（4800mg/mL）まで、上皮膜の悪化を引き起こ さないことも証明された。 文献のデータによれば、腸の容積は約250mLである（J.B.Dressmannら、J.Phar m．Sci.，1985，74，588-589）。それ故、上記テストでは、ハンクス培地 中の物質の濃度は、調合剤の投薬単位当たり存在すると思われる前記物質の量に 相当する。これ故、100mg/L及び200mg/Lの濃度のポリソルベート80は、それぞれ 、投薬単位当たり25mg及び50mgの量に相当する。 ３．インビボでの化合物Aの吸収の評価 5ng/kgの用量で、麻酔したイヌに、[Sar⁹，Met(O₂)¹¹]サブスタンスPを連続的 に静脈内投与することによって、低血圧を引き起こし、種々の調合剤中の化合物 Aを投与することにより、該低血圧に対する阻害的な効果を調べる。 0.35mg/kgの用量で、溶液中の化合物Aを十二指腸内に投与することにより、動 脈圧を元に戻すことが可能であるのに対し、0.35mg/kgの用量で懸濁液中の化合 物Aを投与しても動脈圧に影響を与えない。 「溶液」とは、エタノール又はDMSOに溶かした後、化合物Aが等張溶液中にあ ることを意味するものと理解される。「懸濁液」とは、化合物Aが6％のメチルセ ルロースを含有する水溶液中にあることを意味するものと理解される。 1mg/kgの用量で経口投与すると、化合物Aを溶液として投与すれば、動脈圧を 元に戻すことができるのに対して、ゼラチンカプセルの中に入れて純品として投 与すれば、圧に全く影響を与えない。 化合物Aは、3mg/kg経口、及び10mg/kg経口の用量でも、ゼラチンカプセルの中 に入れて純品として投与した。動脈圧に対する影響は、3mg/kgでは小さいが、10 mg/kgで最大値に達する。 最後に、3mg/kgの用量で、麻酔したイヌに、本発明の調合剤１によって調合し た化合物Aを投与すると、動脈圧に対する影響は、エタノール又はDMSO中の溶液 として、1mg/kgの用量で、経口投与したときに観察されるものと同等であること が分かった。 これらの結果は、[Sar⁹，Met(O₂)¹¹]サブスタンスPによって引き起こされる低 血圧に対する化合物Aの阻害的な影響は、化合物Aが溶液として投与されるときに しか現れないことを示している。 調合剤１は、化合物Aの有効量を1/3に減らし得ることが分かる。このことは、 このような調合剤が、化合物Aを可溶化し、その腸での吸収を改善させるのに価 値があることを示している。 本記述及び以下の例では、成分の量は、薬学的調合剤の総重量に対する重量パー セントとして表されている。 例１：ゼラチンカプセル 化合物A 3.125mgすなわち 0.79％ ラクトース一水和物 十分量 75.21％ コーンスターチ 79mg 20％ ポビドンK-30 11.85mg 3％ ステアリン酸マグネシウム 3.95mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 395mg含有 例２：ゼラチンカプセル 化合物A 3.125mgすなわち 0.79％ ラクトース一水和物 十分量 75.21％ コーンスターチ 79mg 20％ ポビドンK-30 11.85mg 3％ ステアリン酸マグネシウム 3.95mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 395mg含有 例３：ゼラチンカプセル 化合物A 12.5mgすなわち 3.1％ ラクトース一水和物 262.7mg 66.6％ コーンスターチ 79mg 20％ ポビドンK-30 11.85mg 3％ ポリソルベート80 25mg 63％ ステアリン酸マグネシウム 3.95mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 395mg含有 例４：ゼラチンカプセル 化合物A 6.25mgすなわち 1.6％ ラクトース一水和物 十分量 69.4％ コーンスターチ 79mg 20％ ポリソルベート80 20mg 5％ ポビドンK-30 11.85mg 3％ ステアリン酸マグネシウム 3.95mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 395mg含有 例５：ゼラチンカプセル 化合物A 62.5mgすなわち 15.6％ ラクトース一水和物 十分量 50.3％ コーンスターチ 70mg 17.6％ ポリソルベート80 50mg 12.5％ ポビドンK-30 12mg 3％ ステアリン酸マグネシウム 4mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 400mg含有 例６：ゼラチンカプセル 化合物A 6.25mgすなわち 1.4％ マンニトール 十分量 89.2％ ポリソルベート80 20mg 4.4％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 13.5mg 3％ 架橋されたカルボキシメチルセルロース 4.5mg 1％ ナトリウム ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 450mg含有 例７．ゼラチンカプセル 化合物A 62.5mgすなわち 13.8％ マンニトール 十分量 68.1％ ポリソルベート80 50mg 11.1％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 225mg 5％ 架橋されたカルボキシメチルセルロース 4.5mg 1％ ナトリウム ステアリン酸マグネシウム 4.5mg 1％ サイズ0のゼラチンカプセルに対して最終 450mg含有 例８：錠剤 化合物A 6.25mgすなわち 2.1％ ラクトース一水和物 十分量 69.7％ コーンスターチ 50mg 16.6％ ポビドンK-30 9mg 3％ ポリソルベート80 20mg 66％ カルボキシメチルデンプンナトリウム 3mg 1％ ステアリン酸マグネシウム 3mg 1％ 錠剤に対して最終 300mg含有 例９：錠剤 化合物A 6.25mgすなわち 2.1％ ラクトース一水和物 十分量 74.3％ ポビドンK-30 9mg 3％ ポリソルベート80 50mg 16.6％ カルボキシメチルデンプンナトリウム 3mg 1％ 無水コロイド状シリカ 6mg 2％ ステアリン酸マグネシウム 3mg 1％ 錠剤に対して最終 300mg含有 例１０：錠剤 化合物A 625mgすなわち 12.5％ ラクトース一水和物 十分量 52.5％ コーンスターチ 50mg 10％ 微晶セルロース 50mg 10％ ヒドロキシプロピルセルロース 25mg 5％ ポリソルベート80 20mg 4％ ポリプラスドン 15mg 3％ ステアリン酸マグネシウム 15mg 3％ 錠剤に対して最終 500mg含有 例１１：錠剤 化合物A 625mgすなわち 12.5％ ラクトース一水和物 十分量 73.9％ ポリソルベート80 50mg 10％ カルボキシメチルデンプンナトリウム 3mg 0.6％ 無水コロイド状シリカ 10mg 2％ ステアリン酸マグネシウム 5mg 1％ 錠剤に対して最終 500mg含有 例１２：小袋 化合物A 100mgすなわち 10％ ラクトース一水和物 610mg 61％ コーンスターチ 200mg 20％ ポリソルベート80 50mg 5％ 架橋されたカルボキシメチルセルロース 30mg 3％ ナトリウム ステアリン酸マグネシウム 10mg 1％ 小袋に対して最終 1000mg含有 例１３：腸溶ゼラチンカプセル 例１に従ってゼラチンカプセルを調製し、２つの層（一つはプレコーティング 層、もう一つはコーティング層）にフィルムコーティングを適用した。 プレコーティング コーティング

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月１４日（１９９９．１．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の式の活性成分、又は、適切であれば、その無機若しくは有機酸との 塩の１つ、又は、適切であれば、それらの溶媒和物の１つを経口投与するための 乾燥形態の薬学的調合剤であって、湿式造粒によって調合され、調合剤の総重量 に対して以下のパーセントの下記成分： 活性成分 0.5〜50％ バインダー 1〜10％ 分解剤 0〜10％ 抗粘着剤 0〜5％ 潤滑剤 0.2〜5％ 流動促進剤 0〜15％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜2％ 香料 0〜2％ 賦形薬（100％に達する量） を含有し、投薬単位当たり10〜100mgのポリソルベート80を含有することを特徴 とする薬学的調合剤。 ［ここで、 -A^-は薬学的に許容される陰イオンであり； -Am⁺は: i−以下の式のAm₁ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁は、無置換のフェニル、或いはハロゲン原子、ヒドロキシル、 (C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル及びトリフルオロメチルから選 択された置換基により一置換又は多置換されたフェニル(前記置換基 は、同一でも、相違していてもよい)であり； −xは、０又は１であり; −W₁は、(C₁-C₆)アルキル、又はベンジル基であり、前記置換基W₁は、ア クシアル位置にあっても、エクアトリアル位置にあってもよく》 ii− 或いは、以下の式のAm₂ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁、x及びW₁は上記の定義の通りであり；及び −R₁は、ヒドロキシ、(C₁-C₄)アルコキシ、ホルミルオキシ、(C₁-C₃)アル キルカルボニルオキシ、カルボキシル、(C₁-C₄)アルコキシカルボニル、 シアノ、(C₁-C₃)アルキルカルボニルアミノ、メルカプト又は(C₁-C₄)アル キルチオである》 iii− 或いは、以下の式のAm₃ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁及びW₁は、上記定義の通りであり；及び −R₂は、水素、(C₁-C₃)アルキル又は(C₁-C₃)アルキルカルボニルである》 iv− 或いは、以下の式のAm₄ ⁺基であるか； 《ここで、 -Ar₁及びxは上記定義の通りであり，及び −pは１又は２である》 v− 或いは、以下の式のAm₅ ⁺基であるかの何れかであり； 《ここで、 −Ar₁及びｘは上記定義の通りであり； −Ar₁は、無置換フェニル、或いはハロゲン原子、(C₁-C₃)アルコキシ、 (C₁-C₃)アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により 一置換又は二置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違して いてもよい)；ナフチル；又はインドリルである》 −Q及びYは以下の意味の基の１つを有する： a)Q₁及びY₁； b)Am⁺が、Am₁ ⁺、Am₂ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺基である場合には、Q₂及びY₂; c)Am⁺が、Am₁ ⁺若しくはAm₂ ⁺基、又はAm₄ ⁺基である場合(Ar₁はフェニル であり、且つpは２である)には、Q₃及びY₃;又は d)Am⁺がAm₁ ⁺、Am₃ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺である場合には、Q₄及びY₄； −Q₁は水素； −Y₁は、水素；(C₁-C4)アルキル；ω-(C₁-C₄)アルコキシ-(C₂-C₄)アルキレン； ω-(C₁-C₄)アルキルカルボニルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンゾイルオ キシ-(C₂-C₄)アルキレン、ω-ヒドロキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)ア ルキルチオ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)-アルキルカルボニル-(C₂-C₄)ア ルキレン；ω-カルボキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルコキシカルボ ニル-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンジルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ホルミ ル-オキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₃NHCOO-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₄R₅NCO- (C₂-C₄)-アルキレン；ω-R₆CONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₈OCOHNR₇-(C₂-C₄) アルキレン；ω-R₄R₅NCOR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₉SO₂NR₇-(C₂-C₄)アルキ レン；ω-シアノ-(C₁-C₃)アルキレン； −Q₂及びY₂は、両者でエチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成する ； −Q₃及びY₃は、両者で以下の基を形成する； 《ここで、nは1、2又は3である》 −Q₄及びY₄は、両者で、以下から選択されるラジカルを形成する： A₁)-O-CH₂- A₂)-O-CO- A₃)-CH₂-O-CO- A₄)-O-CH₂-CO- A₅)-O-CH₂-CH₂- A₆)-N(R₁₀)-CO- A₇)-N(R₁₀)-CO-CO- A₈)-N(R₁₀)-CH₂-CH₂- −Tは、Q及びYが、Q₁及びY₁基、Q₂及びY₂基、又はQ₄及びY₄基である場合《ここ でこれらは両者でラジカルA1)、A5)又はA8)を形成する》、-CO-基であり；或い は、Q及びYが、Q₃及びY₃基又はQ₄及びY₄基である場合《ここで、これらは両者で ラジカルA₂)、A₃)、A₄)、A₆)又はA₇)を形成する》、-CH₂-基であり； −Aは、Tが-CO-である場合には、直接的な結合か、又はメチレン基の何れかであ り、或いは、Tが-CH₂-である場合には、直接的な結合であり； −Zは： − 無置換フェニル、又は以下の群から選択された置換基による一置換フェ ニル若しくは多置換フェニルである；ハロゲン原子；トリフルオロメチル； シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ又は(C₁-C₄)アルキルで一置 換若しくは多置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(C₁-C₁₀) アルキル；無置換、又はメチルで一置換若しくは多置換された(C₃-C₇)シク ロアルキル；(C₁-C₁₀)アルコキシ；無置換、又はメチルで一置換若しくは多 置換された(C₃-C₇)-シクロアルコキシ；メルカプト；(C₁-C₁₀)アルキルチオ ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルオキシ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルアミノ； ベンゾイルアミノ；(C₁-C₄)アルコキシカルボニル；(C₃-C₇)シクロアルキル カルボニル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは二置換 されたカルバモイル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキル若しくは(C₃-C₇)シクロ アルキルにより第３位が一置換若しくは二置換されたウレイド；及び、(ピ ロリジン-1-イル)カルボニルアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違 してもよい）； − 無置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₄)アルキル、ヒド ロキシル若しくは(C₁-C₄)アルコキシにより一置換若しくは多置換されたナ フチル； − ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；べンゾチエニル；イミダ ゾリル； −R₃は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₄及びR₅は、各々、独立して水素又は(C₁-C₇)アルキルであり，また、R₅は、( C₃-C₇)シクロアルキル、(C₃-C₇)シクロアルキルメチル、フェニル、又はベンジ ルであってもよく；或いは、R₄及びR₅は、それらに結合する窒素原子と共に、ア ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ペルヒドロ アゼピン、及び無置換若しくは(C₁-C₄)アルキルにより４位が置換されたピペラ ジンより選択される複素環を形成し； −R₆は、水素、(C₁-C₇)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又 は無置換若しくは１以上のメチルにより置換された(C₃-C₇)シクロアルキルであ り； −R₇は、水素又は(C₁-C₇)アルキルであり； −R₈は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₉は、(C₁-C₇)アルキル；無置換、又は１若しくは２の(C₁-C₇)アルキルにより 置換されたアミノ；無置換、又は以下の群より選択される置換基により一置換若 しくは多置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁-C₇)アルキル、トリフルオロ メチル、ヒドロキシル、(C₁-C₇)アルコキシ、カルボキシル、(C₁-C₇)アルコキシ カルボニル、(C₁-C₇)アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及び無置換 若しくは１若しくは２の(C1-C7)アルキルにより置換されたアミノであり（前記 置換基は、同一でも、相違してもよい）； −R₁₀は、水素又は(C₁-C₄)アルキルである］。 ２．前記活性成分が以下の式の化合物であることを特徴とする請求項１の薬学 的調合剤 ［ここで、 −Ar₁、x、p及びは、請求項１における式(I)の化合物に対する定義の通り； −Ar'は、3,4-ジクロロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニル；及び −Z'は、３位をハロゲン又は(C₁-C₁₀)アルコキシにより置換されたフェニルで ある］。 ３．前記活性成分が、以下の式を有する(S)-1-{2-[3-(3,4-ジクロロフェニル) -1-(3-イソプロポキシフェニルアセチル)ピペリジン-3-イル]エチル}-4-フェニ ル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンであることを特徴とする請求項１又は２ の薬学的調合剤： ［ここで、A^-は薬学的に許容される陰イオン］。 ４．前記活性成分がノルピタンチウムベシラートであることを特徴とする、請 求項１から３の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ５．投薬単位当たり15〜60mgのポリソルベート80を含有することを特徴とする 請求項１〜４の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ６．ゼラチンカプセル、錠剤、小袋、又は粉末の形態で提供されることを特徴 とする請求項１〜５の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ７．賦形薬が、リン酸カルシウム、水和又は無水ラクトース、又はマンニトー ル、微晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、又はプレゼラチン化されたデ ンプから選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１ 〜６の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ８．賦形薬が、ラクトース一水和物、マンニトール、微晶セルロース及びコー ンスターチから選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請 求項７に記載の薬学的調合剤。 ９．賦形薬が、ラクトース一水和物とコーンスターチの混合物、又はラクトー ス一水和物、コーンスターチと微晶セルロースの混合物であることを特徴とする 請求項７又は８の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １０．バインダーが、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム；セルロース、カ ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、又はメチルセルロース；ゼラチン；アクリル酸ポリマー；及びポビドンK-30 から選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１〜９ の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １１．バインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポビドンK-30か ら選択されることを特徴とする請求項１０に記載の薬学的調合剤。 １２．分解剤が、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋 されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶セルロース、セルロース粉 末、又はクロスポビドン；プレゼラチン化されたデンプン、デンプングリコネー トナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、及びデンプンから選択さ れる化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１〜１１の何れか １項に記載の薬学的調合剤。 １３．分解剤が、クロスポビドン、架橋されたカルボキシメチルセルロースナ トリウム、及びカルボキシメチルデンプンナトリウムから選択されることを特徴 とする請求項１２に記載の薬学的調合剤。 １４．抗粘着剤がシリカ及びタルカムから選択されることを特徴とする請求項 １〜１３の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １５．流動促進剤が、無水コロイド状シリカ及び沈降シリカから選択されるこ とを特徴とする請求項１〜１４の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １６．潤滑剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パ ルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト リウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸； 水素化されたひまし油；ポリアルキレングリコール又はポリエチレングリコール ；安息香酸ナトリウム及びタルカムから選択されることを特徴とする請求項１〜 １５に記載の薬学的調合剤。 １７．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウ ムから選択されることを特徴とする請求項１６に記載の薬学的調合剤。 １８． 活性成分 0.5〜20％ バインダー 2.5〜6％ 分解剤 0〜5％ 抗粘着剤 0〜3％ 潤滑剤 0.5〜3％ 流動促進剤 0〜5％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜2％ 香料 0〜2％ 賦形薬（100％に達する量） を含有する請求項１〜１７の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １９． 化合物A 0.5〜10％ ラクトース一水和物 60〜80％ コーンスターチ 15〜25％ ポビドンK-30 2〜5％ ポリソルベート 0〜20％ ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項１〜１８の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ２０．内部相中に ノルピタンチウムベシラート 31％ ラクトース一水和物 66.6％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 ポリソルベート80 6.3％ 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項１９に記載の薬学的調合剤。 ２１．腸溶ゼラチンカプセル調製用の請求項１〜２０の何れか１項に記載の薬 学的調合剤。 ２２．腸溶錠剤調製用の請求項１〜２０の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ２３．請求項１〜２２の何れか１項に記載の薬学的調合剤を調製するための方 法であって、 a)内部相として、活性成分、賦形薬、必要に応じてバインダー、必要に応じて ポリソルベート80、及び必要に応じて着色料を室温で混合する b)造粒液として純水で該混合物を湿らせる c)生じた湿った塊を乾燥させた後、等級付けし、 d)等級付けした得られた乾燥粒に、外部相の成分、すなわち潤滑剤、分解剤、 抗粘着剤、流動促進剤、及び必要に応じて着色料及び/又は香料を添加する ことと、ステップa)又はステップb)の何れかにおいて、ポリソルベート80も加え られることを特徴とする方法。 ２４．ステップa)又はステップd)の何れかにおいて、着色料も加えられること を特徴とする請求項２３に記載の方法。 ２５．ステップd)において、香料も加えられることを特徴とする請求項２３又 は２４の何れか１項に記載の方法。 ２６．ステップb)の純水中にポリソルベート80が加えられることを特徴とする 請求項２３〜２５の何れか１項に記載の方法。 ２７．ステップa)に加えられる代わりに、ステップb)の純水中にバインダーが 加えられることを特徴とする請求項２３〜２６の何れか１項に記載の方法。 ２８．腸溶調合剤調製用の請求項２３〜２７の何れか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4545 31/4545 47/02 47/02 47/12 47/12 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ビラン、ポール フランス国、34570 ソーザン、アレ・ デ・スメレ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の活性成分、又は、適切であれば、その無機若しくは有機酸との 塩の１つ、又は、適切であれば、それらの溶媒和物の１つを経口投与するための 乾燥形態の薬学的調合剤であって、0.5〜50重量％の活性成分、及び薬学的に適 切な賦形剤を含有し、湿式造粒によって処方されることを特徴とする薬学的調合 剤。 ［ここで、 -A^-は薬学的に許容される陰イオンであり； -Am⁺は： i−以下の式のAm₁ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁は、無置換のフェニル、或いはハロゲン原子、ヒドロキシル、( C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル及びトリフルオロメチルから選 択された置換基により一置換又は多置換されたフェニル(前記置換基 は、同一でも、相違していてもよい)であり； −xは、０又は１であり； −W₁は、(C₁-C₆)アルキル、又はベンジル基であり、前記置換基W₁は 、アクシアル位置にあっても、エクアトリアル位置にあってもよく》 ii− 或いは、以下の式のAm₂ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁、x及びW₁は上記の定義の通りであり；及び −R₁は、ヒドロキシ、(C₁-C₄)アルコキシ、ホルミルオキシ、(C₁-C₃)アル キルカルボニルオキシ、カルボキシル、(C₁-C₄)アルコキシカルボニル、 シアノ、(C₁-C₃)アルキルカルボニルアミノ、メルカプト又は(C -C )アル キルチオである》 iii− 或いは、以下の式のAm₃ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁及びW₁は、上記定義の通りであり；及び −R₂は、水素、(C₁-C₃)アルキル又は(C₁-C₃)アルキルカルボニルである》 iv− 或いは、以下の式のAm₄ ⁺基であるか； 《ここで、 −Ar₁及びxは上記定義の通りであり；及び −pは1又は2である》 v− 或いは、以下の式のAm₅ ⁺基であるかの何れかであり； 《ここで、 −Ar₁及びxは上記定義の通りであり； −Arは、無置換フェニル、或いはハロゲン原子、(C₁-C₃)アルコキシ、 (C₁-C₃)アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により 一置換又は二置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違して いてもよい)；ナフチル；又はインドリルである》 −Q及びYは以下の意味の基の１つを有する： a)Q₁及びY₁； b)Am⁺が、Am₁ ⁺、Am₂ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺基である場合には、Q₂及びY₂； c)Am⁺が、Am₁ ⁺若しくはAm₂ ⁺基、又はAm₄ ⁺基である場合（Ar₁はフェニル であり、且つpは2である)には、Q₃及びY₃;又は d)Am⁺がAm₁ ⁺、Am₃ ⁺、Am₄ ⁺又はAm₅ ⁺である場合には、Q₄及びY₄； −Q₁は水素； −Y₁は、水素；(C₁-C₄)アルキル；ω-(C₁-C₄)アルコキシ-(C₂-C₄)アルキレン； ω-(C₁-C₄)アルキルカルボニルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンゾイルオ キシ-(C₂-C₄)アルキレン、ω-ヒドロキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)ア ルキルチオ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)-アルキルカルボニル-(C₂-C₄)ア ルキレン；ω-カルボキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルコキシカルボ ニル-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンジルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ホルミ ル-オキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₃NHCOO-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₄R₅NCO- (C₂-C₄)-アルキレン；ω-R₆CONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₈OCOHNR₇-(C₂-C₄) アルキレン；ω-R₄R₅NCOR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₉SO₂NR₇-(C₂-C₄)アルキ レン；ω-シアノ-(C₁-C₃)アルキレン； −Q₂及びY₂は、両者でエチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成する ； −Q₃及びY₃は、両者で以下の基を形成する； 《ここで、nは1、2又は3である》 −Q₄及びY₄は、両者で、以下から選択されるラジカルを形成する： A₁)-O-CH₂- A₂)-O-CO- A₃)-CH₂-O-CO- A₄)-O-CH₂-CO- A₅)-O-CH₂-CH₂- A₆)-N(R₁₀)-CO- A₇)-N(R₁₀)-CO-CO- A₈)-N(R₁₀)-CH₂-CH₂- −Tは、Q及びYが、Q₁及びY₁基、Q₂及びY₂基、又はQ₄及びY₄基である場合《ここ でこれらは両者でラジカルA₁)、A₅)又はA₈)を形成する》、-CO-基であり；或い は、Q及びYが、Q₃及びY₃基又はQ₄及びY₄基である場合《ここで、これらは両者で ラジカルA₂)、A₃)、A₄)、A₆)又はA₇)を形成する》、-CH₂-基であり； −Aは、Tが-CO-である場合には、直接的な結合か、又はメチレン基の何れかであ り、或いは、Tが-CH2-である場合には、直接的な結合であり； −Zは： − 無置換フェニル、又は以下の群から選択された置換基による一置換フェ ニル若しくは多置換フェニルである；ハロゲン原子；トリフルオロメチル； シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ又は(C₁-C₄)アルキルで一置 換若しくは多置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(C₁-C₁₀) アルキル；無置換、又はメチルで一置換若しくは多置換された(C₃-C₇)シク ロアルキル；(C₁-C₁₀)アルコキシ；無置換、又はメチルで一置換若しくは多 置換された(C₃-C₇)-シクロアルコキシ；メルカプト；(C₁-C₁₀)アルキルチオ ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルオキシ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルアミノ； ベンゾイルアミノ；(C₁-C₄)アルコキシカルボニル；(C₃-C₇)シクロアルキル カルボニル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは二置換された カルバモイル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキル若しくは(C₃-C₇)シクロアルキ ルにより第３位が一置換若しくは二置換されたウレイド；及び、(ピロリジ ン-1-イル)カルボニルアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違しても よい）； − 無置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₄)アルキル、ヒ ドロキシル若しくは(C₁-C₄)アルコキシにより一置換若しくは多置換され たナフチル； − ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；イミ ダゾリル； −R₃は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₄及びR₅は、各々、独立して水素又は(C₁-C₇)アルキルであり；また、R₅は 、(C₃-C₇)シクロアルキル、(C₃-C₇)シクロアルキルメチル、フェニル、又はベ ンジルであってもよく；或いは、R₄及びR₅は、それらに結合する窒素原子と共 に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ベ ルヒドロアゼピン、及び無置換若しくは(C₁-C₄)アルキルにより4位が置換され たピペラジンより選択される複素環を形成し； −R₆は、水素、(C₁-C₇)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、 又は無置換若しくは1以上のメチルにより置換された(C₃-C₇)シクロアルキルで あり； −R₇は、水素又は(C₁-C₇)アルキルであり； −R₈は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −R₉は、(C₁-C₇)アルキル；無置換、又は1若しくは2の(C₁-C₇)アルキルにより 置換されたアミノ；無置換、又は以下の群より選択される置換基により一置換 若しくは多置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁-C₇)アルキル、トリフル オロメチル、ヒドロキシル、(C₁-C₇)アルコキシ、カルボキシル、(C₁-C₇)アル コキシカルボニル、(C₁-C₇)アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及 び無置換若しくは1若しくは2の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノであ り（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； −R₁₀は、水素又は(C₁-C₄)アルキルである］。 ２．前記活性成分が以下の式の化合物であることを特徴とする請求項１の薬学 的調合剤： ［ここで、 −Ar₁、x、p及びは、請求項１における式(I)の化合物に対する定義の通り； −Ar'は、3,4-ジクロロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニル； −Z'は、3位がハロゲン又は(C₁-C10)アルコキシで置換されたフェニル； −A^-は、薬学的に許容される陰イオンである］。 ３．前記活性成分が、以下の式を有する(S)-1-{2-[3-(3,4-ジクロロフェニル) -1-(3-イソプロポキシフェニルアセチル)ピペリジン-3-イル]エチル}-4-フェニ ル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンであることを特徴とする請求項１又は２ の薬学的調合剤： ［ここで、A^-は薬学的に許容される陰イオン］。 ４．前記活性成分がノルピタンチウムベシラートであることを特徴とする、請 求項１から３の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ５．調合剤の総重量に対して以下のパーセントの下記成分を含有することを特 徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載の薬学的調合剤： 活性成分 0.5〜50％ バインダー 1〜10％ 分解剤 0〜10％ 抗粘着剤 0〜5％ 潤滑剤 0.2〜5％ 流動促進剤 0〜15％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜2％ 香料 0〜2％ 賦形薬（100％に達する量） ６．投薬単位当たり10〜100mgのポリソルベート80を含有することを特徴と する請求項１〜５の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ７．投薬単位当たり15〜60mgのポリソルベート80を含有することを特徴とする 請求項６に記載の薬学的調合剤。 ８．ゼラチンカプセル、錠剤、小袋、又は粉末の形態で提供されることを特徴 とする請求項１〜７の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ９．賦形薬が、リン酸カルシウム、水和又は無水ラクトース、又はマンニトー ル、微晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、又はプレゼラチン化されたデ ンプから選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１ 〜８の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １０．賦形薬が、ラクトース一水和物、マンニトール、微晶セルロース及びコ ーンスターチから選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする 請求項９に記載の薬学的調合剤。 １１．賦形薬が、ラクトース一水和物とコーンスターチの混合物、又はラクト ース一水和物、コーンスターチと微晶セルロースの混合物であることを特徴とす る請求項９又は１０の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １２．バインダーが、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム；セルロース、カ ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ− ス、又はメチルセルロース；ゼラチン；アクリル酸ポリマー；及びポビドンK-30 から選択される化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１〜１ １の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １３．バインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポビドンK-30から 選択されることを特徴とする請求項１２に記載の薬学的調合剤。 １４．分解剤が、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋 されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶セルロース、セルロース粉 末、又はクロスポビドン；プレゼラチン化されたデンプン、デンプングリコネー トナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、及びデンプンから選択さ れる化合物又は化合物の混合物であることを特徴とする請求項１〜１３の何れか １項に記載の薬学的調合剤。 １５．分解剤が、クロスポビドン、架橋されたカルボキシメチルセルロースナ トリウム、及びカルボキシメチルデンプンナトリウムから選択されることを特徴 とする請求項１４に記載の薬学的調合剤。 １６．抗粘着剤がシリカ及びタルカムから選択されることを特徴とする請求項 １〜１５の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １７．流動促進剤が、無水コロイド状シリカ及び沈降シリカから選択されるこ とを特徴とする請求項１〜１６の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 １８．潤滑剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パ ルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト リウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸； 水素化されたひまし油；ポリアルキレングリコール又はポリエチレングリコール ；安息香酸ナトリウム及びタルカムから選択されることを特徴とする請求項１〜 １７に記載の薬学的調合剤。 １９．潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウ ムから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的調合剤。 ２０． 活性成分 0.5〜20％ バインダー 2.5〜6％ 分解剤 0〜5％ 抗粘着剤 0〜3％ 潤滑剤 0.5〜3％ 流動促進剤 0〜5％ ポリソルベート80 0〜20％ 着色剤 0〜2％ 香料 0〜2％ 賦形薬（100％に達する量） を含有する請求項１〜１９の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ２１． 化合物A 0.5〜10％ ラクトース一水和物 60〜80％ コーンスターチ 15〜25％ ポビドンK-30 2〜5％ ポリソルベート 0〜20％ ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項１〜２０の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ２２．内部相中に、 ノルピタンチウムベシラート 0.7％ ラクトース一水和物 75.3％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項２１に記載の薬学的調合剤。 ２３．内部相中に、 ノルピタンチウムベシラート 79％ ラクトース一水和物 68.1％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項２１に記載の薬学的調合剤。 ２４．内部相中に ノルピタンチウムベシラート 3.1％ ラクトース一水和物 66.6％ コーンスターチ 20％ ポビドンK-30 3％ 湿式造粒用の純水 十分量 ポリソルベート80 63％ 外部相中に、 ステアリン酸マグネシウム 1％ を含有する請求項２１に記載の薬学的調合剤。 ２５．腸溶ゼラチンカプセル調製用の請求項１〜２４の何れか１項に記載の薬 学的調合剤。 ２６．腸溶錠剤調製用の請求項１〜２４の何れか１項に記載の薬学的調合剤。 ２７．請求項１〜２６の何れか１項に記載の薬学的調合剤を調製するための方 法であって、 a)内部相として、活性成分、賦形薬、必要に応じてバインダー、必要に応じて ポリソルベート80、及び必要に応じて着色料を室温で混合する b)造粒液として純水で該混合物を湿らせる c)生じた湿った塊を乾燥させた後、等級付けし、 d)等級付けした得られた乾燥粒に、外部相の成分、すなわち潤滑剤、分解剤、 抗粘着剤、流動促進剤、及び必要に応じて着色料及び/又は香料を添加する ことを特徴とする方法。 ２８．ステップa)又はステップb)の何れかにおいて、ポリソルベート80も加え られることを特徴とする請求項２７に記載の方法。 ２９．ステップa)又はステップd)の何れかにおいて、着色料も加えられること を特徴とする請求項2７又は２８に記載の方法。 ３０．ステップd)の何れかに、香料も加えられることを特徴とする請求項２７ 〜２９の何れか１項に記載の方法。 ３１．ステップb)の純水中にポリソルベート80が加えられることを特徴とする 請求項２７〜３０の何れか１項に記載の方法。 ３２．ステップa)に加えられる代わりに、ステップb)の純水中にバインダーが 加えられることを特徴とする請求項２７〜３１の何れか１項に記載の方法。 ３３．腸溶調合剤調製用の請求項２７〜３２の何れか１項に記載の方法。