JP2001511795A

JP2001511795A - 四級アンモニウムの形態にあるヘテロサイクリック化合物の経口投与のための薬学的組成物

Info

Publication number: JP2001511795A
Application number: JP53543298A
Authority: JP
Inventors: ゴーチェ、ジャン−クロード; ブーラン、グザビエ; ベラミー、レジン; アブラモビチ、ベルナール
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2001-08-14
Also published as: EP0969825A1; NO993928D0; WO1998035662A1; HRP980075A2; AR011805A1; FR2759584A1; ZA981289B; FR2759584B1; BR9807694A; NO993928L; AU6404998A; CA2281560A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、四級アンモニウムの形態のヘテロサイクリック化合物を経口投与するための薬学的組成物であって、以下を含有する薬学的組成物に関する：０．１から15重量％の活性成分：0から60重量％の親水性溶媒；0から5重量％の陰イオン界面活性剤：0から5重量％のポリソルベート80；100重量％に十分な量のマクロゴグリセリド［但し、該親水性溶媒及び該陰イオン界面活性剤の中から少なくとも１つ選択された成分が存在することを条件とする］。

Description

【発明の詳細な説明】四級アンモニウムの形態にあるヘテロサイクリック化合物の経口投与のための薬学的組成物本発明は、新規薬学的組成物であって、その中に四級アンモニウムの形態にあるヘテロサイクリック化合物が、活性成分として存在する薬学的組成物に関する特に、本発明は、経口投与のための薬学的組成物であって、活性成分として、以下の式の化合物を含有する薬学的組成物、及び無機又は有機酸を伴なうその任意の塩、並びにそれらの任意の溶媒和物に関する：［ここで、《ここで、 −Ａｒ₁は、無置換のフェニル、或いはハロゲン原子、ヒドロキシ、(C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル及びトリフルオロメチルから選択された置換基により一置換又は多置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違していてもよい)であり； −ｘは、０又は１であり；及び −Ｗ₁は、(C₁-C₆)アルキル、又はベンジル基であり、前記置換基Ｗ ₁は、アキシャル位置にあっても、エクアトリアル位置にあってもよく》《ここで、 −Ａｒ₁、ｘ及びＷ₁は上記の定義の通りであり；及び −Ｒ₁は、ヒドロキシ、(C₁-C₄）アルコキシ、ホルミルオキシ、(C₁ -C₃)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、(C₁-C₄)アルコキシカルボニル、シアノ、(C₁-C₃)アルキルカルボニルアミノ、メルカプト又は(C₁-C₄)アルキルチオである》《ここで、 −Ａｒ₁及びＷ₁は、上記定義の通りであり；及び −Ｒ₂は、水素、(C₁-C₃)アルキル又は(C₁-C₃)アルキルカルボニルである》《ここで、 −Ａｒ₁及びｘは上記定義の通りであり；及び −Ｐは１又は２である》《ここで、 −Ａｒ₁及びｘは上記定義の通りであり； −Ａｒは、無置換フェニル、或いはハロゲン原子、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₃)アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により一置換又は二置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違していてもよい)；ナフチル；インドリルである》 −Ｑ及びＹは以下の意味の基の１つを有する：ａ）Ｑ₁及びＹ₁；Ｑ₂及びＹ₂；Ａｒ₁はフェニルであり、且つｐは２である)には、Ｑ₃及びＹ₃；又は及びＹ₄； −Ｑ₁は水素； −Ｙ₁は、水素；(C₁-C₄)アルキル；ω-(C₁-C₄)アルコキシ-(C₂-C₄)アルキレン； ω-(C₁-C₄)アルキルカルボニルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン：ω-ベンゾイルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン、ω-ヒドロキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルキルチオ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)-アルキルカルボニル-(C₂-C₄)アルキレン；ω-カルボキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルコキシカルボニル-(C₂- C₄)アルキレン；ω-ベンジルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ホルミル-オキシ-( C₂-C₄)アルキレン；ω-R₃NHCOO-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₄R₅NCO-(C₂-C₄)-アルキレン；ω-R₆CONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₈OCOHNR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω -R₄R₅NCOR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₉SO₂NR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-シアノ-( C₁-C₃)アルキレン； −Ｑ₂及びＹ₂は、共に、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成する； −Ｑ₃及びＹ₃は、共に以下の基を形成する；《ここで、ｎは１、２又は３である》 −Ｑ₄及びＹ₄は、共に、以下から選択されるラジカルを形成する：Ａ₁）−Ｏ−ＣＨ₂− Ａ₂）−Ｏ−ＣＯ− Ａ₃）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ− Ａ₅）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＯ− Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ₈）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− −Ｔは、Ｑ及びＹが、Ｑ₁及びＹ₁基、Ｑ₂及びＹ₂基、又はＱ₄及びＹ₄基である場合《ここで、Ｑ₄及びＹ₄は共にラジカルＡ₁）、Ａ₅）又はＡ₈）を形成する》、 −ＣＯ−基であり；或いは、Ｑ及びＹが、Ｑ₃及びＹ₃基又はＱ₄及びＹ₄基である場合《ここで、Ｑ₄及びＹ₄は共にラジカルＡ₂）、Ａ₃）、Ａ₄）、Ａ₆）又はＡ₇ ）を形成する》、−ＣＨ₂−基であり； −Ａは、Ｔが−ＣＯ−である場合には、直接的な結合か、又はメチレン基の何れかであり、或いは、Ｔが−ＣＨ₂−である場合には、直接的な結合であり； −Ｚは： − 無置換フェニル、又は以下の群から選択された置換基による一置換フェニル若しくは多置換フェニルである；ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル：ニトロ；無置換アミノ又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは多置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(C₁-C₁₀)アルキル；無置換、又はメチルで一置換若しくは多置換された(C₃-C₇)シクロアルキル；(C₁-C₁₀)アルコキシ；無置換、又はメチルで一置換若しくは多置換された(C₃-C₇)−シクロアルコキシ；メルカプト；(C₁-C₁₀)アルキルチオ；(C ₁−Ｃ₆)アルキルカルボニルオキシ；(C₁-C₆)アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；(C₁-C₄)アルコキシカルボニル；(C₃-C₇)シクロアルキルカルボニル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキル若しくは(C₃-C₇)シクロアルキルにより第３位が一置換若しくは二置換されたウレイド；及び、(ピロリジン-1- イル)カルボニルアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； − 無置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₄)アルキル、ヒドロキシル若しくは(C₁-C₄)アルコキシにより一置換若しくは多置換されたナフチル： − ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；イミダゾリル； −Ｒ₃は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −Ｒ₄及びＲ₅は、各々、独立して水素又は(C₁-C₇)アルキルであり；また、Ｒ₅は、(C₃-C₇）シクロアルキル、(C₃-C₇)シクロアルキルメチル、フェニル、又はベンジルであってもよく；或いは、Ｒ₄及びＲ₅は、それらに結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピルヒドロアゼピン、及び無置換若しくは(C₁-C₄)アルキルにより４位が置換されたピペラジンより選択されるヘテロサイクルを形成し； −Ｒ₆は、水素、(C₁-C₇)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、は又無置換若しくは１以上のメチルにより置換された(C₃-C₇)シクロアルキルであり； −Ｒ₇は、水素又は(C₁-C₇)アルキルであり； −Ｒ₈は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −Ｒ₉は、(C₁-C₇)アルキル；無置換、又は１若しくは２の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノ；無置換、又は以下の群より選択される置換基により一置換若しくは多置換２以上置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁-C₇)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C₁-C₇)アルコキシ、カルボキシ、( C₁-C₇)アルコキシカルボニル、(C₁-C₇)アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及び無置換若しくは１若しくは２の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； −Ｒ₁₀は、水素又は(C₁-C₄)アルキルである］。びにアキシャル及びエクアトリアル異性体を含む。式(I)の化合物は、EP-A-O 512 901、EP-A-O 515 240、EP-A-O 559 538、EP-A- O 591 040、WO 95/26 339、EP-A-O 700 382、EP-A-O 723 959及びWO 96/23 787 の特許出願に記載されている。式(I)の化合物の中で、以下の式の化合物が、本発明に好ましい；［ここで、 −Ａｒ’は、3,4-ジクロロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニルであり；及び −Ｚ’は、３位をハロゲン、又は(C₁-C₁₀)アルコキシで置換したフェニルである。］より詳しくは、本発明は、(S)-1-{2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-イソプロポキシフェニル-アセチル)ピペリジン-3-イル]エチル}-4-フェニル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、又は以下の式のSR140333の経口投与用の薬学的組成物に関する； SR140333のベンゼンスルホネート(以後、化合物Ａと称される)は、特に非常に好ましい。化合物Ａの登録商標ではない国際的な名称は、ノルピタンチウムベシレート(nolpitantium besilate)である。式(I)の化合物は、サブスタンスＰ(NK₁受容体の天然のアゴニストである)のアンタゴニストとして記載されてきた。経口投与では、そのような化合物は、良好な吸収性を有していなければならず、これは、水性溶媒への良好な溶解度と、腸膜を通過する良好な能力との両方が必要である(M.Rowland及びT.N.Tozer、臨床薬物動態学、概念と応用、Lea及びFehigerによる出版、1989、第2版、pp.113-13 0)。式(I)の化合物の溶解度は、異なる溶媒で試験されている：それらの水への溶解度は、一般的に5mg/ml以下であるが、アルコール又はグリコール等の親水性溶媒には溶け易い。四級アンモニウム化合物である場合、式(I)の化合物は、それらの存在する溶媒のｐＨに関わらず、特に腸内環境のｐＨである中性でも、イオン化した形態のままである。イオン化化合物、特に四級アンモニウム化合物は、容易には上皮膜を通過できないことが知られている(J.P.Labaune,Pharmacocinetique,Principes fondament aux,Massonによる出版、1988、第2版、pp.7-33)。細胞株Caco-2は、インビトロにおいて上皮単層を形成する分化を示すという特殊な性質を有している。この株は、従来、化合物の上皮を透過する能力を評価するために使用される(Crit.Rev.Ther.Drug Carrier System,1991,8(4),105-330) 。このモデルでは、化合物Ａの透過性は、3.4.10^-7cm/s.である。更に、インビトロの結果とインビボの結果の間に生じる相関関係は、このオーダーの透過性の係数を、全体として可溶化された分子の５％未満の吸収に相当することを示している。この場合において、メチルセルロース中の化合物Ａの0.6％水性溶液を用いたラットにおいて行なわれた研究は、その評価された吸収は、1％未満であることを示している。従って、式(I)の化合物を経口用ガレヌス製剤(oral galenic formulation)を開発するためには、水性溶媒におけるそれらの非常に低い可溶性と、腸管上皮を介したそれらの不十分な通過性との両方を克服することが必要である。本発明に従う化合物の四級アンモニウム形態に帰するべき特定の陽イオンの性質を変更するために、陰イオン界面活性剤を理論量加えることにより、それらを変換して、全体としては中性電荷のイオン対にすることが可能である。しかしながら、化合物(I)の陽イオン部分と、該界面活性剤の陰イオン部分との間に形成されるイオン対は、式(I)の化合物よりも大きい分子量を有し、従って、その疎水性が増加し、このイオン対は、事実上、水に不溶性である。式(I)の化合物と、陰イオン界面活性剤とにより形成されるイオン対の腸内吸収が、アンモニウム形態にある式(I)の化合物のそれに比例して減少することは明らかである。非イオン性界面活性剤及び吸収促進剤もまた、式(I)の化合物の膜透過能力における影響を明らかにするために試験されている。これらの結果は、如何なる決定的な効果をも示していない。誘導体は、常温で半固体形態であることが知られており、且つ、脂質性と両親媒性との両方を有していることにより、脂肪親和性活性成分を可溶化し、且つそれらの腸内吸収を促進するために使用することが可能である(Bull.Techn.Gattef osse,1994,87,49-54)。そのような化合物は、C₈-C₁₈炭化水素鎖を有した脂肪酸のグリセロールモノエステル、ジエステル及びトリエステル、並びにC₈-C₁₈炭化水素鎖を有した脂肪酸のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルの混合物からなる飽和ポリグリコシレート化グリセリドから選択される。これらの中で最も有用であるのは： −融点が４４℃で、親水性／脂肪親和性平衡(hydrophilic/lipophilic balanc e;HLB)が１４であるラウロイルマクロゴグリセリド； −融点が５０℃で、親水性／脂肪親和性平衡が１３であるステアロイルマクロゴグリセリド；及び −１４の親水性／脂肪親和性平衡を有する油性液体であるカプリロカプロイルマクロゴグリセリドである。親水性の化合物(I)は、そのような誘導体には溶解しない；特に、それらは、以本発明に従って、以下の構成要素の少なくとも１つが添加されるならば、式(I )の化合物は、飽和ポリグリコシレート化グリセリド中に可溶化することが可能であることが、今回、明らかになった； −親水性溶媒 −陰イオン表面活性剤。得られた配合剤(formulation)は、活性成分の生物学的利用能を改善することを可能にする。また、親水性溶媒と陰イオン界面活性剤の両方を添加することによって、飽和ポリグリコシレート化グリセリド中に式(I)の化合物を可溶化することも有利である。意外にも、１つの特定のポリソルベート、即ちポリソルベート８０を、細胞培養基中の化合物Ａの溶液に添加することにより、Caco-2モデルにおける上皮透過性を改善することが明らかになった。従って、ポリソルベート８０を少ない割合で、上記で限定された調合物に添加することが都合よい。従って、その側面の１つに従って、本発明は、以下を含有する式(I)の化合物の経口投与用の薬学的組成物に関する： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 0重量％から60％重量％ −陰イオン界面活性剤 0から5重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となるのに十分な量(QS) ［但し、親水性溶媒及び陰イオン界面活性剤から選択された少なくとも１の成分は存在する。好ましくは、陰イオン界面活性剤の不在において、活性成分の濃度は、親水性溶媒の濃度の30重量％以下である。］ 4が好ましい。使用される親水性溶媒は、エタノール、又はプロピレングリコール若しくは製グリコール誘導体等のアルコール類であってよい。プロピレングリコールは、好ましくは親水性溶媒である。使用される陰イオン界面活性剤は、タウロコール酸ナトリウム等の胆汁酸塩、又は、オクチル硫酸ナトリウム、若しくは、好ましくはラウリル硫酸塩等のアルキル硫酸塩等であってよく、後者が、本発明に従う好ましい陰イオン界面活性剤である。本発明の薬学的組成物は、経口投与を意図した異なる形態で与えられてもよく、例は、ゼラチンカプセル、サシェット、ドロップ、経口で服用されるべきバイアル、又は瓶である。都合よくは、本発明は、以下を含有する薬学的組成物に関する； −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 1重量％から60％重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03から5重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となるのに十分な量(QS)。特に、本発明は、以下を含む式(I)の化合物の経口投与用の薬学的組成物に関する： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 5重量％から60％重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となるのに十分な量(QS)。［ここで、活性成分の濃度は、親水性溶媒の濃度の30重量％以下である］。また、特に、本発明は、以下を含む式(I)の化合物の経口投与用の薬学的組成物に関する： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 0重量％から30％重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03から5重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となる十分量(QS)。本発明に従うと、陰イオン界面活性剤は、好ましくは活性成分に比例した理論量である。陰イオン界面活性剤が、濃縮された水性溶液中に導入される場合、上記の薬学的組成物は、水を0.1から12％で含有する。軟又は硬タイプのゼラチンカプセルを製造する場合、該薬学的組成物における親水性溶媒の割合は、ゼラチンと融和相容性でなくてはならない。従って、本発明は、より詳しくは、ゼラチンカプセルを製造するための以下を含有する薬学的組成物に関する： −活性成分 0.1重量％から9重量％ −親水性溶媒 0重量％から30％重量％ −陰イオン界面活性剤 0から3重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となるのに十分な量(QS)。［但し、該水溶性溶媒と陰イオン界面活性剤から選択された少なくとも１成分が存在する］。以下を含有するゼラチンカプセルを製造するための薬学的組成物が、特に好ましい： −活性成分 0.1重量％から7重量％ −親水性溶媒 5重量％から20％重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となるのに十分な量(QS) ［但し、活性成分の濃度は、親水性溶媒の濃度の約30重量％以下である］また、以下を含有するゼラチンカプセルを製造するための薬学的組成物も好ましい： −活性成分 0.1重量％から7重量％ −親水性溶媒 0重量％から15％重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03から2重量％ −ポリソルベート80 0から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％となる十分量(QS)。該陰イオン界面活性剤は、好ましくは、該活性成分に比例した理論量である。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、親水性溶媒の１重量％以上の量を含有し、特に好ましくは、プロピレングリコールの１重量％以上の量を含有する。また、ゼラチンカプセルの形態にある薬学的組成物を腸溶調合物を製造することも可能である。そのような調合剤は、使用され、胃における強い酸性度から該活性成分を保護する。それらは、酸性環境で不溶性であり、且つ塩基性環境で可溶性であるこうぶフィルムで該ゼラチンカプセルをコーティングすることにより製造される。言及され得るコーティングフィルムの例は、セルロースアセトフタレート、ポリビニルアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はメタクリル酸共重合体である。 MAE 30Dの登録商標で、BASFから市場に出されているエチルアクリレート／メタクリル酸共重合体である。該コーティングフィルムの融通性は、ポリエチレングリコール、1,2-プロピレングリコール、ジブチルフタレート又はシトレート等の可塑剤を添加することにより増加することが可能である。ある場合、特に、ゼラチンカプセルを用いた腸溶製剤を製造する場合には、ゼラチンカプセルを、腸溶コーティングの前のプレコーティングからなるフィルムコーティングで被覆することが好ましい。該プレコーティングは、例えば、適切な賦形剤と結合したヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン又はメタクリル酸共重合体で製造され得る。顕著な１つの態様において、本発明は、以下を含有する化合物Ａの経口投与用の薬学的組成物に関する：更に詳しくは、本発明は、以下の処方の薬学的組成物に関する：［ここで、化合物Ａの濃度は、プロピレングリコールの濃度の約30重量％以下である］。本発明は、更に、以下の処方の薬学的組成物に関する：［ここで、好ましくは、該ラウリル硫酸ナトリウムは、化合物Ａに比例した理論量である］。顕著な１つの態様において、本発明は、以下を含有するゼラチンカプセルの製造のための薬学的組成物に関する：もう1つの顕著な態様において、本発明は、以下を含有するゼラチンカプセルを製造するための薬学的組成物に関する：上述した薬学的組成物は、以下の手順により製造することが可能である。該組成物中に陰イオン面活性剤が含まれない場合：該活性成分を親水性溶媒中に懸濁し、該懸濁液を攪拌しながら、該親水性溶媒に導入される活性成分の濃度に依存し、60℃から80℃の間の温度に加熱する。90％のマクロゴグリセリド(融点60℃) を添加し、続いて、任意に、ポリソルベート80を添加する。最終的に、マクロゴグリセリドの適量を添加して、100％とする。該薬学的組成物が、陰イオン界面活性剤を含有する場合、以下の手順により製造され得る：該活性成分を、60℃に加熱した該マクロゴグリセリドの90％と混合する。少量の水に加熱しながら溶解した該陰イオン界面活性剤を、形成した該懸濁液に添加し、続いて、適切であるならば、親水性溶媒及びポリソルベート80を添加した。最終的に、マクロゴグリセリドの適量を添加して、100％とした。特に、腸溶製剤を製造する場合には、本発明のゼラチンカプセルのフィルムコーティングは、以下の組成のプレコーティングフィルムとコーティングフィルムとを含むプレコーティングタイプＣメタクリル酸共重合体 46.4重量％グリセロール 4.6重量％ 33％水溶液中のポリソルベート80 4.6重量％水 44.2重量％コーティングタイプＣメタクリル酸共重合体 54.8重量％グリセロール 3.3重量％ 33％水溶液中のポリソルベート80 0.7重量％水 41.2重量％本発明の該組成物の特徴及び利点は、例として挙げた該組成物を基した以下の記述から明らかになるであろう。これらの例において、そのパーセンテージは、重量により示した。試験１．化合物Ａの溶解度の試験１．１水における溶解度該溶解度を、24時間後に室温で、飽和点で測定した；該測定は、エタノール溶液でのキャリブレーションの後、ＵＶ分光計によりλ＝275nmで行なった。１．２異なる溶媒における溶解度瞬間溶解度を、室温で、溶血試験管中における化合物Ａに対して、透明であることが観察されるなるまで、被検溶媒を逐次的に添加することにより測定した。濃度の相違を考慮し、溶解度は重量／重量で測定した。また、化合物Ａは、168mg/mlの量のジメチルスルホキシド(DMSO)にも溶解する１．３温度の作用によるプロピレングリコールにおける溶解度の変動化合物Ａのプロピレングリコールにおける溶解度１．４グリセリドでの溶解度の研究１．５ラウリル硫酸ナトリウムの理論量(0.1μg/ml未満）が存在する水における化合物Ａの溶解度２．化合物Ａの腸内上皮通過性の評価 Caco-2細胞は、コラーゲンで被覆した微孔性ポリカーボネートフィルターに播種した。それにより、該フィルター上に形成された細胞単層は、上部コンパートメント（腸内管腔を模倣する）を底部コンパートメント（血液循環を模倣する）から隔てることを可能にする。続いて、検査されるべき化合物を含有する組成物を該上部側に添加し、この細胞隔壁を通過してハンクス培地(Hank's medium)に分散し、可溶化した化合物の通過を、下部側におけるその出現の動態を測定することにより評価した。pH6.5 のこの水性溶媒は、以下の組成を有する．NaCl=8.０g/l;KCl=0.4g/l；CaCl₂=0.1 9g/l； MgCl₂=1g/l:MgSO₄=0.1g/l；Na₂HPO₄=0.09g/l；KH₂PO₄=0.06g/l；NaHCO₃=0.35g/l ；グルコース=1g/l；フェノールレッド=0.10g/l。次に、該膜を介した分子の通加速度を特徴付ける透過性係数Ｐ(cm/s)を、測定した。即ち：Ｐ＝（ｄａ／ｄｔ）．（１・Ａｃ．Ｃｏ）［ここで、ｄａ／ｄｔ＝該細胞単層を通過した試験化合物の量の時間関数としての変動(mol/s) Ａ＝該単層の表面積(cm²) Ｃ₀＝被検化合物の初期濃度(mol/l)］２．１ハンクス培地、ＤＭＳＯ溶液に導入された化合物Ａの透過性係数Ｐ＝３．４．１０^-7ｃｍ／ｓこの方法で測定された溶液中(DMSO中)における化合物Ａについての透過性は、この化合物固有の特性を示す。この結果が、化合物Ａの該上皮を通過する能力が非常に低いことを証明している。２．２化合物Ａの腸内上皮通過の比率異なる調合剤を、化合物Ａを用いて製造し、それらの透過速度を測定し、DMSO での溶液中での化合物Ａのそれと比較した。調合剤１：調合剤２：調合剤３：調合剤４：調合剤５：調合剤６：調合剤７：これらの調合剤の各々は、化合物Ａの上皮透過性において顕著な改善を引き起こし、且つこれらの調合剤の何れも該上皮単層の劣化を招かなかった。全てのこれらの調合剤は、光学顕微鏡下で観察された。化合物Ａが部分的に結晶形態であった調合剤３と４の場合を除き、化合物Ａの総合的な可溶化が見られた。最良の成果は、調合剤２で得られ、これは、ラウリル硫酸ナトリウムを用いた組み合わせている。例１：ゼラチンカプセルサイズ１の不透明白色ゼラチンカプセル用。該活性成分は、70℃でプロピレングリコール中で可溶化され、次に、機械的な撹拌を行ないながら、得られた溶液を６０℃でＧｅｌｕｃｌｒｅ゜４４−１４へ混ぜ合わせ、最終的に、該ゼラチンカプセルが40℃で充填される。例２：ゼラチンカプセルサイズ１の不透明白色ゼラチンカプセル用。 ℃に冷却した後に、この混合物をゼラチンカプセルに充填した。例３：瓶用液状形態例４：経口的に服用されるべきバイアル例５．ゼラチンカプセル例６：ゼラチンカプセル例７：瓶用液体例８：瓶用液体例９：腸溶ゼラチンカプセルゼラチンカプセルを例１に従って製造し、フィルムコーテイングを２層、即ち、プレコーティング層と他のコーティング層を塗布する。プレコーティング：コーティング：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アブラモビチ、ベルナールフランス国、34990 ジュビニャック、リュ・デュ・ルミネール 56

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造の活性成分、又はその無機若しくは有機酸との任意の塩の１つ、又はそららの任意の溶媒和物の１つを経口的に投与するための薬学的組成物であって：［ここで、ｉ− 以下の式のＡｍ₁ ^○基であるか；《ここで、 −Ａｒ₁は、無置換のフェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシ、( C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル及びトリフルオロメチルから選択された置換基により一置換若しくは多置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違していてもよい)であり； −ｘは、０又は１であり；及び −Ｗ₁は、(C₁-C₆)アルキル、又はベンジル基であり、前記置換基Ｗ ₁は、アキシャル位置にあっても、エクアトリアル位置にあってもよく》《ここで、 −Ａｒ₁、ｘ及びＷ₁は上記の定義の通りであり；及び −Ｒ₁は、ヒドロキシ、(C₁-C₄)アルコキシ、ホルミルオキシ、(C₁- C₃)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、(C₁-C₄)アルコキシカルボニル、シアノ、(C₁-C₃)アルキルカルボニルアミノ、メルカプト又は(C₁-C₄)アルキルチオである》《ここで、 −Ａｒ₁及びＷ₁は、上記定義の通りであり；及び −Ｒ₂は、水素、(C₁-C₃)アルキル又は(C₁-C₃)アルキルカルボニルである》《ここで、 −Ａｒ₁及びｘは上記定義の通りであり；及び −Ｐは１又は２である》《ここで、 −Ａｒ₁及びｘは上記定義の通りであり； −Ａｒは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₃)アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基により一置換若しくは二置換されたフェニル(前記置換基は、同一でも、相違していてもよい)；ナフチル；インドリルである》 −Ｑ及びＹは以下の意味の基の１つを有する：ａ）Ｑ₁及びＹ₁；及びＹ₂；こで、Ａｒ₁はフェニル、ｐは２である)、Ｑ₃及びＹ₃；又はびＹ₄； −Ｑ₁は水素； −Ｙ₁は、水素；(C₁-C₄)アルキル；ω-(C₁-C₄)アルコキシ-(C₂-C₄)アルキレン； ω-(C₁-C₄)アルキルカルボニルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-ベンゾイルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン、ω-ヒドロキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルキルチオ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)-アルキルカルボニル-(C₂-C₄)アルキレン；ω-カルボキシ-(C₂-C₄)アルキレン；ω-(C₁-C₄)アルコキシカルボニル-(C₂- C₄)アルキレン；ω-ベンジルオキシ-(C₂-C₄)アルキレン，ω-ホルミル-オキシ-( C₂-C₄)アルキレン；ω-R₃NHCOO-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₄R₅NCO-(C₂-C₄)-アルキレン；ω-R₆CONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₆OCONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω- R₄R₅NCONR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-R₉SO₂NR₇-(C₂-C₄)アルキレン；ω-シアノ-( C₁-C₃)アルキレン； −Ｑ₂及びＹ₂は、共に、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成する； −Ｑ₃及びＹ₃は、共に以下の基を形成する：《ここで、ｎは１、２又は３である》 −Ｑ₄及びＹ₄は、共に、以下から選択されるラジカルを形成する：Ａ₁）−Ｏ−ＣＨ₂− Ａ₂）−Ｏ−ＣＯ− Ａ₃）−ＣＨ₂ Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ− Ａ₅）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＯ− Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ₈）−Ｎ（Ｒ₁₀）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− −Ｔは、Ｑ及びＹが、Ｑ₁及びＹ₁基、Ｑ₂及びＹ₂基、又はＱ₄及びＹ₄基である場合《ここで、Ｑ₄及びＹ₄は共にラジカルＡ₁）、Ａ₅）又はＡ₈）を形成する》、 −ＣＯ−基であり；或いは、Ｑ及びＹが、Ｑ₃及びＹ₃基又はＱ₄及びＹ₄基である場合《ここで、Ｑ₄及びＹ₄は共にラジカルＡ₂）、Ａ₃）、Ａ₄）、Ａ₆）又はＡ₇ ）を形成する》、−ＣＨ₂−基であり； −Ａは、Ｔが−ＣＯ−である場合には、直接的な結合か、又はメチレン基の何れかであり、或いは、Ｔが−ＣＨ₂−である場合には、直接的な結合であり； −Ｚは： − 無置換フェニル、或いは以下の群から選択された置換基による一置換又は多置換フェニルである；ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ若しくは(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは多置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；(C₁-C₁₀)アルキル：無置換、又はメチルにより一置換若しくは多置換された(C₃−C₇)シクロアルキル；(C₁-C₁₀)アルコキシ；無置換、又はメチルにより一置換若しくは多置換された(C₃-C₇)-シクロアルコキシ；メルカプト；(C₁-C₁₀)アルキルチオ；(C₁- C₆)アルキルカルボニルオキシ；(C₁-C₆）アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；(C₁-C₄)アルコキシカルボニル；(C₃-C₇)シクロアルキルカルボニル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換、又は(C₁-C₄)アルキル若しくは(C₃-C₇)シクロアルキルにより第３位が一置換若しくは二置換されたウレイド；及び、(ピロリジン-1-イル)カルボニルアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； − 無置換、又はハロゲン、トリフルオロメチル、(C₁-C₄)アルキル、ヒドロキシル若しくは(C₁-C₄)アルコキシにより一置換若しくは多置換されたナフチル； − ピリジル，チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；イミダゾリル； −Ｒ₃は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −Ｒ₄及びＲ₅は、各々、独立して水素又は(C₁-C₇）アルキルであり；また、Ｒ₅ は、(C₃-C₇)シクロアルキル、(C₃-C₇)シクロアルキルメチル、フェニル、又はベンジルであってもよく；或いは、Ｒ₄及びＲ₅は、それらに結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピルヒドロアゼピン、及び無置換若しくは(C₁-C₄)アルキルにより４位が置換されたピペラジンより選択されるヘテロサイクルを形成し； −Ｒ₆は、水素、(C₁-C₇)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又は無置換若しくは１以上のメチルにより置換された(C₃-C₇)シクロアルキルであり： −Ｒ₇は、水素又は(C₁-C₇)アルキルであり； −Ｒ₈は、(C₁-C₇)アルキル又はフェニルであり； −Ｒ₉は、(C₁-C₇)アルキル；無置換、又は１若しくは２の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノ；無置換、又は以下の群より選択される置換基により一置換若しくは多置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁-C₇)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C₁-C₇)アルコキシ、カルボキシ、(C₁-C₇)アルコキシカルボニル、(C₁-C₇)アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及び無置換若しくは１若しくは２の(C₁-C₇)アルキルにより置換されたアミノであり（前記置換基は、同一でも、相違してもよい）； −Ｒ₁₀は、水素又は(C₁-C₄)アルキルである］前記組成物が、以下を含有する薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 0重量％から60重量％ −陰イオン界面活性剤 0重量％から5重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS) ［但し、該親水性溶媒及び陰イオン界面活性剤から選択された少なくとも１成分が存在する］。２．前記活性成分が以下の構造の化合物であることを特徴とするを請求項１の薬学的組成物：［ここで、り： −Ａｒ’は、3,4-ジクロロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニル；及び −Ｚ’は３位をハロゲン又は(C₁-C₁₀)アルコキシにより置換されたフェニルである］。３前記活性成分が、以下の式を有する(S)-1-{2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1 -(3-イソプロポキシフェニルアセチル)ピペリジン-3-イル]エチル}-4-フェニル- 1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンであることを特徴とする請求項１又は２の薬学的組成物：４．前記活性成分がノルピタンチウムベシレートであることを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載の薬学的組成物。５．以下を含有することを特徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載の薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 1重量％から60重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03重量％から5重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS)。６．それがゼラチンカプセル、サシェット、ドロップ、経口的に服用されるべきバイアル、又は瓶の形態で存在することを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載の薬学的組成物。から選択されることを特徴とする、請求項１から６の何れか１項に記載の薬学的組成物。に記載の薬学的組成物。９．前記親水性溶媒が、エタノール、プロピレングリコール及びトランスクトー的組成物。１０．前記親水性溶媒が、プロピレングリコールであることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。１１．前記陰イオン界面活性剤が、胆汁酸塩及びアルキル硫酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１から１０の何れか１項に記載の薬学的組成物。１２．前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１１に記載の薬学的組成物。１３．親水性溶媒を１重量％以上の量で含有する、請求項１から１２の何れか１項に記載の薬学的組成物。１４．前記陰イオン界面活性剤が、前記活性分に比例した理論量であることを特徴とする、請求項１から１３の何れか１項に記載の薬学的組成物。１５．前記陰イオン界面活性剤が濃縮された水性溶液の処方に組み込まれることを特徴とする、請求項１から１４の何れか１項に記載の薬学的組成物。１６．以下を含有する請求項１から９の何れか１項に記載の薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 5重量％から60重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS) ［但し、該活性成分の濃度は、親水性溶媒の濃度の30重量％以下である］。１７．以下を含有する請求項１から１５の何れか１項に記載の薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から15重量％ −親水性溶媒 0重量％から30重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03重量％から5重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS)。１８．以下を含有する請求項１から１５の何れか１項に記載の薬学的組成物 −活性成分 0.1重量％から9重量％ −親水性溶媒 0重量％から30重量％ −陰イオン界面活性剤 0重量％から3重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS)。 [但し、該親水性溶媒及び陰イオン界面活性剤から選択される少なくとも１成分が存在する]。１９．以下を含有する請求項18に記載の薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から7重量％ −親水性溶媒 5重量％から20重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS)。 [但し、該活性成分の濃度は、親水性溶媒の濃度の約30重量％以下である]。２０．以下を含有する請求項１８に記載の薬学的組成物： −活性成分 0.1重量％から7重量％ −親水性溶媒 0重量％から15重量％ −陰イオン界面活性剤 0.03重量％から2重量％ −ポリソルベート８０ 0重量％から5重量％ −マクロゴグリセリド 100重量％とするための十分量(QS)。２１．以下を含有する請求項１から１５の何れかに１項に記載の薬学的組成物：２２．以下を含有する請求項２１に記載の薬学的組成物： [但し、ノルピタンチウムビシレートの濃度は、プロピレングリコールの濃度の約30重量％以下である]。２３．以下を含有する請求項２１に記載の薬学的組成物：２４．以下を含有する請求項２１に記載の薬学的組成物：２５．以下を含有する薬学的組成物：２６．腸溶ゼラチンカプセルの形態で存在することを特徴とする、請求項１から２５の何れか１項に記載の薬学的組成物。