JPH0478612B2

JPH0478612B2 -

Info

Publication number: JPH0478612B2
Application number: JP8560287A
Authority: JP
Inventors: Enu Natsusaa Muunii; Enu Aagakaa Shuriiramu; Bii Bogaadasu Josefu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-04-07
Filing date: 1987-04-07
Publication date: 1992-12-11
Also published as: DD260223A5; ZA872460B; JPS632926A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の概要本発明は４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（置換）アルコ
キシ〕ベンズアミド制吐薬の、溶液の極性を低下
する製剤に許容される水混和性のヒドロキシル性
有機溶媒あるいは水溶性の多価アルコールを安定
剤として含む安定な、注射可能な水溶液に関す
る。背景および従来技術の説明薬物を安定化する方法は薬物の種類により広く
変動する。易酸化性薬物に対する還元剤の添加は
よく知られた例である。アスコルビン酸は低溶解
酸素含量を有する混合溶媒の使用により酸化に対
して安定化された。若干の麻酔性エステルの分解
（加水分解）は、エステルと錯化することが示さ
れたカフエインの添加により抑制された。一連の
「パラベン」保存剤例えばメチルパラベン、エチ
ルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラ
ベンは多くの製剤組成物中に使用されるよく知ら
れた安定剤である。エツカー（V.Ecker）ほかに
対し1982年５月４日に発行された米国特許第
4328213号には例えば注射可能なラベタロール配
合物の安定化におけるそれらの使用が記載され、
特許請求されている。本明細書に記載し、特許請求する安定な配合物
中に使用する制吐薬は公知の化合物であり、例え
ば1986年１月２日に公表された英国特許出願第
2160871A号に記載され、その開示は本書に参照
として示される。メトクロプラミドは、ここに利用する制吐薬類
似の構造を有するよく知られた制吐薬であるが、
しかしそれは２−位にメトキシ基を含む。フイジ
シヤンズ・デスク・リフアレンス
（Physicians′ Desk Reference）、36版、1982、
1565〜６頁には当時販売された注射形態のメトク
ロプラミドがメタ重亜硫酸ナトリウムで安定化さ
れたことが示されている。 1985年11月20日に公表された英国特許出願第
2158714A号には注射性メトクロプラミド配合物
がメタ重亜硫酸ナトリウムで安定化されたことが
示されている。それには続いてメトクロプラミド
が癌に対するシスプラチナム化学療法と組合せて
使用されたこと、およびシスプラチナムがメタ重
亜硫酸ナトリウムと不適合であると認められたこ
とが指摘されている。それには、意外にもメタ重
亜硫酸ナトリウムを、注射可能なメトクロプラミ
ド配合物からその安定性に過度の影響を与えるこ
となく排除できることが認められたと記載されて
いる。ケミカル・アンド・フアルマシユーテイカル・
ビユレチン（Chem.Pharm.Bull.）、８、504
（1960）に、イケダ（K.Ikeda）はバルビタール
酸塩の水溶液に比べて、低い比誘電率を有する水
−エタノールまたは水−メタノール溶液中の一定
のバルビタール酸塩の高い安定性を示した研究の
結果を報告している。ケミカル・アンド・フアルマシユーテイカル・
ビユレチン（Chem.Pharm.Bull.）、８、（1960）
中にイケダ（K.Ikeda）は同一バルビタール酸塩
がエチレングリコール、プロピレングリコール、
グリセリン、グルコース、マンニトールおよびス
クロースの水溶液中で安定性を増したことを報告
している。しかし、彼の研究は媒質の比誘電率の
変化のみに帰着できないことを示している。さら
に彼はブロモチモールブルーのアルカリ分解でア
ミス（E.S.Amis）ほかのジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.
Am.Chem.Soc.）、63、2621（1940）中の研究を参
照している。アミス（Amis）ほかは陰性二価染
料イオンとヒドロキシルイオンとの間の反応がメ
タノール−水およびエタノール−水中の理論に従
つたが、しかしグリセリン−水混合物中で活性化
エネルギーが比誘電率に関する理論と逆であつた
ことを認めている。ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・フアルマ
シユーテイカル・アソシエーシヨン（J.Am.
Pharm.Assoc.）、48、77（1959）にマーカス（A.
D.Marcus）ほかは「製剤中の混合溶媒の広範な
使用および活性成分の安定性に及ぼすそのような
溶媒系の効果に関する情報の比較的少いこと」に
言及している。彼らは水の一部の非水性溶媒によ
る置換がある種の方策であるとのいかなる仮定も
誤りであり、おそらく加溶媒分解反応に関与する
かまたは他の影響を与える非水性溶媒、殊にヒド
ロキシル性である溶媒の能力の評価の不足に起因
することを指摘している。クロラムフエニコール
の水−プロピレングリコール溶液中の加溶媒分解
を触媒する水素イオンの研究において彼らは水溶
液に対するプロピレングリコールの添加がクロラ
ムフエニコールの加溶媒分解の速度を高めたこと
を認めている。本発明の詳細な説明本発明は式、（式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立に水素
またはメチルであり、R⁴は水素、１〜４個の炭
素原子を含む直鎖または枝分れ鎖アルキル基であ
るかあるいは、R³が水素であるときにR⁴はフエ
ニルであることができる）を有する制吐薬またはその無毒性の製剤に許容さ
れる酸付加塩の、溶液の極性（比誘導率）を低下
する製剤に許容される水混和性のヒドロキシル性
有機溶媒あるいは水溶性の多価アルコールを安定
剤として含む安定な、注射可能な水溶液に関す
る。好ましい有機ヒドロキシル性安定剤にはエタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリンが含
まれ、グリセリンが最も好ましい。式の化合物
の殊に好ましい製剤に許容される酸付加塩は塩酸
塩である。式の最も好ましい化合物は、R¹、
R³およびR⁴が水素であり、R²がメチルである化
合物であり、それは４−アミノ−２−（２−ブタ
ノン−３−イル）−オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド（
ａ）と命名される。式の化合物の遊離塩基５mg毎mlの等量を含む
水性等張（塩化ナトリウムおよび（または）デキ
ストロースで調整された等張性）および緩衝
（0.1Mクエン酸塩および酸塩緩衝液、PH5.7およ
び6.5）配合物中の式の化合物は長期貯蔵寿命
に適しないことが認められた。典型的な等張およ
び緩衝配合物は56℃で８週間の貯蔵後にそれぞれ
の力価の33％および40％を喪失した。例えば式
ａの化合物は分子内環化反応により劣化し、式
、の化合物の形成を生ずることが認められ、それが
分離され、確認された。表１および２に水中およ
び等張食塩水中、並びにクエン酸緩衝液中それぞ
れの式ａの化合物に関する安定性試験の結果が
示される。

【表】る。

【表】る。
本発明によれば、製剤に許容されるヒドロキシ
ル性有機溶媒あるいは水溶性多価アルコールを添
加して溶液の比誘電率（極性）を低下させること
により、式の化合物の安定な、注射可能な水性
配合物を得ることができることが認められた。好
ましいヒドロキシル性安定剤にはエタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリンが含まれ、グリ
セリンが最も好ましい。添加されるヒドロキシル性安定剤の量は用いる
実際の化合物により約５〜約75％で変化すること
ができる。しかし、約５〜約35％の使用が好まし
く、約10〜約20％が最も好ましい。例えば75％エ
タノールを含む組成物が最も安定なものの１つで
あることが認められたが、しかし、適量のエタノ
ールの静脈内投与の可能な好ましくない副作用の
ために一層小量のエタノールの使用、または異な
るヒドロキシル性溶媒例えばグリセリンの使用す
ら好ましい。グリセリンでも高用量で好ましくな
い副作用を起すことができ、このため安定剤を約
10％の濃度で用いることが最も好ましい。安定配合物１ml当りの化合物の量は個々の化
合物により１〜約50mgまたはそれ以上まで変える
ことができる。少くとも１mg／mlで約40mg／mlま
での使用が好ましい。最終組成物のPHは約４〜約７の範囲内にあるべ
きであり、好ましくは約5.0〜約6.7である。最も
好ましくは、PHは約6.0〜約6.5の範囲内にある。適宜約９mg／mlの保存剤ベンジルアルコールを
配合物に添加することができる。これは配合物が
多回量形態で包装されれば殊に好ましい。式の化合物の製剤に許容される酸付加塩は製
剤技術に普通に使用される任意の酸から誘導する
ことができる。好ましい塩は硫酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩および塩酸塩であり、
塩酸塩が最も好ましい。用いるヒドロキシル性安定化化合物例えばエタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン、は
すべての配合物の比誘電率を低下する。安定化効
果が少くとも部分的に、配合物の低い比誘電率に
負うと思われるけれども、我々はいかなる特定の
理論に制限されるつもりはない。式の化合物の用量は個々の活性成分、患者の
年令、体重および一般健康状態、並びに疾患の程
度により、医師の裁量内にある。催吐性癌化学療
法剤に関連する悪心および嘔吐の予防には式の
化合物は一般に１日数回与えられる約１〜約50
mg／Kgの投薬量で投与される。実施例１成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 5.51mg グリセンリ 200mg 水酸化ナトリウム（0.01N） 65μ 注射用水適量、全量 1.00ml 配合手順適当な配合容器中へ注射用水の過剰バツチ容積
を入れる。加熱沸騰させ、水を10分間沸騰させ
る。冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部
に窒素の噴流を保つ。水の一部を流出させ、配合
容器中の約70％の水を残す。連続的にかくはんし
ながらグリセリンを定量的に加えて完全な混合を
達成する。活性成分および水酸化ナトリウム溶液
を加える。溶液を最終容積になし、それを滅菌膜
に通して濾過し、無菌容器中へ窒素上層とともに
満たす。実施例２成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 5.51mg プロピレングリコール 200mg 水酸化ナトリウム（0.01N） 70μ 注射用水適量、全量 1.00ml 配合手順適当な配合容器中へ注射用水を１回分より過剰
量を入れる。加熱沸騰させ、水を10分間沸騰させ
る。冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部
に窒素の噴流を保つ。水の一部を流出させ、配合
容器中にバツチ容積の約70％の水を残す。連続的
にかくはんしながらプロピレングリコールを定量
的に加えて完全な混合を達成する。活性成分およ
び水酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を最終容
積になし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容
器中へ窒素上層とともに満たす。実施例３成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 5.51mg エチルアルコール 200mg 水酸化ナトリウム（0.01N） 55μ 注射用水適量、全量 1.00ml 配合手順適当な配合容器中へ注射用水の過剰バツチ容積
を入れる。加熱沸騰させ、水を10分間沸騰させ
る。冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部
に窒素の噴流を保つ。水の一部を流出させ、配合
容器中にバツチ容積の約70％の水を残す。連続的
にかくはんしながらエチルアルコールを定量的に
加えて完全な混合を達成する。活性成分および水
酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を最終容積に
なし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中
へ窒素で覆いながら充填する。実施例４成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 44.1mg グリセリン 200mg 水酸化ナトリウム（0.01N） PH6.0〜6.2まで注射用水適量、全量 1.00ml 配合手順適当な配合容器中へ注射用水の過剰バツチ量を
入れる。加熱沸騰させ、水を10分間沸騰させる。
冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部に窒
素の噴流を保つ。水の一部を流出させ、配合容器
中にバツチ容積の約70％の水を残す。連続的にか
くはんしながらグリセリンを定量的に加えて完全
な混合を達成する。活性成分および水酸化ナトリ
ウム溶液を加える。溶液を最終容積になし、それ
を滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中へ窒素上層
とともに満たす。実施例５成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 11.0mg グリセリン 350mg 水酸化ナトリウム（0.01N） PH6.0〜6.2まで注射用水適量、全量 1.00ml 配合手順適当な配合容器中へ注射用水の過剰バツチ量を
入れる。加熱沸騰させ、水を10分間沸騰させる。
冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部に窒
素の噴琉を保つ。水の一部を流出させ、配合容器
中にバツチ容積の約70％の水を残す。連続的にか
くはんしながらグリセリンを定量的に加えて完全
な混合を達成する。活性成分および水酸化ナトリ
ウム溶液を加える。溶液を最終容積になし、それ
を滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中へ窒素で覆
いながら充填する。実施例６成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 1.1025mg グリセリン 100.0mg ベンジルアルコール 9.0mg 水酸化ナトリウム（1.0N） PH6.3±0.2まで注射用水適量、全量 1.00ml 実施例７成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 11.025mg グリセリン 100.0mg ベンジルアルコール 9.0mg 水酸化ナトリウム（1.0N） PH6.3±0.2まで注射用水適量、全量 1.00ml 実施例８成分量／ml 化合物ａの塩酸塩 27.56mg グリセリン 100.0mg ベンジルアルコール 9.0mg 水酸化ナトリウム（1.0N） PH6.3±0.2まで注射用水適量、全量 1.00ml 実施例６、７および８の配合手順適当な容器に注射用水の所要量の80％を採取
し、窒素でおおう。かくはん下にグリセリン、ベ
ンジルアルコールおよび化合物ａを加えて溶解
する。かくはんして均一になし、連続的に窒素、
NF、でおおう。溶液のPHを1N水酸化ナトリウム
溶液の添加により6.3±0.2に調整する。溶液を注
射用水で所望バツチ容積になし、かくはんして完
全に溶解させる。滅菌メンブランフイルターを用
いて溶液を無菌濾過し、濾液を無菌受器に採取す
る。溶液を無菌アンプルに満たし、窒素でおお
い、アンプルを密閉する。表３および４に本発明の安定な注射可能配合物
の若干に対する安定性データが示される。

【表】

【表】セリン

Claims

【特許請求の範囲】１ (A) 式（）（たゞし、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立に
水素またはメチルであり、R⁴は水素、１〜４
個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖アルキ
ル基であるかあるいは、R³が水素であるとき
にR⁴はフエニルであることができる）で示される制吐薬または無毒性の薬学的に許容
しうるその酸付加塩…0.1〜５％（Ｗ／Ｖ） (B) エタノール、プロピレングリコール及びグリ
セリンからなる群から選ばれ、かつ溶液の比誘
電率を低下するため有用な、少くとも１つのア
ルコール…５％から35％（Ｗ／Ｖ）及び (C) 水…残部からなる安定で注射可能な水性溶液。２式（）の化合物が0.1〜４％（Ｗ／Ｖ）の
量で存在する、特許請求の範囲第１項記載の水性
溶液。３ PHが5.0〜6.7の範囲にある、特許請求の範囲
第２項記載の水性溶液。４式（）の化合物が４−アミノ−２−（２−
ブタノン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミドで
ある、特許請求の範囲第１項記載の水性溶液。５式（）の化合物が塩酸塩として存在し、PH
が6.0〜6.5の範囲内にある、特許請求の範囲第１
項記載の水性溶液。６グリセリンが10％（Ｗ／Ｖ）の量で存在す
る、特許請求の範囲第１項記載の水性溶液。７さらに、ベンジルアルコールを保存剤として
含む、特許請求の範囲第１項記載の水性溶液。８さらに、ベンジルアルコール９mg毎mlを保存
剤として含む、特許請求の範囲第１項記載の水性
溶液。