JPH04247033A - 神経細胞壊死抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、亜セレン酸およびその
医薬上許容されうる塩を含有することを特徴とする神経
細胞壊死抑制剤および虚血性脳障害を予防し、治療する
薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、虚血性脳障害の予防および治療剤
に関しては、脳血栓や脳閉塞に対するものとして抗凝固
剤、血栓溶解剤等が、脳出血、くも膜下出血に対するも
のとして抗線溶剤が、脳浮腫に対するものとしてステロ
イドホルモン剤などが対症的に用いられてきた。虚血性
脳障害の病態生理および病態生化学については、まだ不
明な点も多いが、近年、虚血時に過剰に放出されるグル
タミン酸が注目されている。すなわち、ＮＭＤＡ型グル
タミン酸受容体を介しての細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇、
その結果としてのＣａ２＋依存性酵素の活性化、それら
に伴う細胞膜の機能的構造的破壊が推定されている。さ
らに虚血および再灌流時における脂質過酸化による細胞
障害も注目され、最近キスカル酸型グルタミン酸受容体
を介する細胞障害に脂質過酸化反応が関与していること
が、宮本ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．　第２５０巻、１１３２〜１１４０頁、１９８９年
）によって明らかにされた。 一方、セレンは必須微量元素であり、人体中には６〜２
１ｍｇ含まれており、グルタチオンペルオキシダーゼの
構成成分でもあり、生体抗酸化能や水銀、カドミウムな
どの金属毒性拮抗作用が知られている。また、セレンの
欠点は心筋症や肺障害をまねき、過剰はセレノーシスを
引き起こす。特にセレン化合物である亜セレン酸は、制
癌剤の一種シスプラチンの毒性を皮下投与あるいは経口
投与によって軽減することが報告（永沼ら、Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．　第４２巻、１２７〜１３４頁、１９８３年）さ
れており、臨床での検討が開始されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】亜セレン酸は種々の作
用を有しているが、神経細胞のグルタミン酸による障害
を抑制したという報告はいまだかつてない。そこで、本
発明者らはグルタミン酸による神経細胞障害に対し、抑
制作用を有する虚血性脳障害予防および治療剤の開発を
目的として、亜セレン酸化合物に着目し鋭意検討を行っ
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】その結果、本発明者らは
亜セレン酸化合物にグルタミン酸による神経細胞障害を
強力に抑制する作用があることを見出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は亜セレン酸およびそ
の医薬上許容されうる塩を含有することを特徴とする神
経細胞壊死抑制剤、虚血性脳障害予防および治療剤に関
する。

【０００５】有効成分である亜セレン酸の医薬上許容さ
れうる塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
などがあげられ、たとえば、ナトリウム塩、リチウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミ
ニウム塩などが用いられる。本発明の医薬品を調製する
に当たっては、有効成分である亜セレン酸またはその医
薬上許容されうる塩と、賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解
補助剤などと適宜混合して錠剤、カプセル剤、丸剤、散
剤、液剤、注射剤、点滴剤、坐剤などの形態により安全
に患者に投与される。投与量は疾患の種類および程度、
投与する化合物ならびに患者の年齢、体重などにより変
わりうるが、経口投与の場合、成人１日当り、通常０．
５〜５０ｍｇが好ましい。

【０００６】

【作用】亜セレン酸およびその医薬上許容されうる塩は
、後記の実験例にも示すように、グルタミン酸による神
経細胞壊死抑制作用を有し、虚血性脳障害予防および治
療剤として有用である。

【０００７】

【実施例】以下、製剤処方例および薬理実験により、本
発明を具体的に説明する。

【０００８】 製剤処方例１ 　　亜セレン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２．５ｍｇ　　結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６７．５ｍｇ　　コー
ン・スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
．０ｍｇ　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇ　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ上記
組成を十分に混合し、造粒後、乾燥し、打錠機にて１錠
１００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は、常法により糖衣
またはフィルムコーティング処理することにより、糖衣
錠またはフィルムコート錠とすることができる。

【０００９】 製剤処方例２ 　　亜セレン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２２．０ｍｇ　　結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７．５ｍｇ　　カルボキシメチルセルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０ｍｇ　　タルク　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ　
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．５ｍｇ上記組成を混合後、カプセル充填機を用いてカ
プセル剤とした。

【００１０】薬理実験：キスカル酸型グルタミン酸受容
体を有する神経細胞株Ｎ１８−ＲＥ− １０５を用いたグルタミン酸障害抑制試験Ｍａｌａｕｆ
ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．　第２５９巻、１２５７
６〜１２７６２頁、１９８４年）が樹立したラット神経
細胞とマウス神経芽腫細胞の融合細胞であるＮ１８−Ｒ
Ｅ−１０５神経細胞株を用いて、本発明化合物のグルタ
ミン酸障害抑制作用を調べた。Ｎ１８−ＲＥ−１０５神
経細胞株を増殖培地である１０％牛胎児血清、ＨＡＴ（
ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）含有ＤＭ
Ｅ培地に単離浮遊させた後、２４穴プレートに１ウェル
当たり４×１０３　個ずつ分注した。２４時間培養後、
亜セレン酸ナトリウムを含む１０％牛胎児血清含有ＢＭ
Ｅ培地に交換し、さらに２４時間培養した。生存細胞数
はＭＴＴ（３−〔４，５−ジメチルチアゾ−ル−２−イ
ル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）
反応を指標として定量化した。その結果、亜セレン酸ナ
トリウムは１ｎｇ／ｍｌの濃度から対照群（亜セレン酸
ナトリウム非添加）と比較し、有意に神経細胞死を抑制
した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　亜セレン酸およびその医薬上許容され
   うる塩を含有することを特徴とする神経細胞壊死抑制剤
   。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の化合物を含有すること
   を特徴とする虚血性脳障害予防および治療剤。