WO2022015087A1 - 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도 - Google Patents

이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2022015087A1
WO2022015087A1 PCT/KR2021/009135 KR2021009135W WO2022015087A1 WO 2022015087 A1 WO2022015087 A1 WO 2022015087A1 KR 2021009135 W KR2021009135 W KR 2021009135W WO 2022015087 A1 WO2022015087 A1 WO 2022015087A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
propyl
dihydro
oxo
compound
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/009135
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김재선
유형철
이주영
최광현
김선주
정재준
서보승
Original Assignee
제이투에이치바이오텍 주식회사
주식회사 아리바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제이투에이치바이오텍 주식회사, 주식회사 아리바이오 filed Critical 제이투에이치바이오텍 주식회사
Publication of WO2022015087A1 publication Critical patent/WO2022015087A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a compound excellent in both PDE5 inhibitory activity and histone deacetylase inhibitory activity, and to a pharmaceutical use thereof.
  • PDE-5 inhibitors can be used to treat Alzheimer's disease, such as it is known that the expression of PDE5A is increased in the brain tissue of Alzheimer's patients (Ugarte et al.) al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 41:471-82.).
  • tadalafil has been shown to restore memory deficits in an animal model of Alzheimer's (Neuropharmacology 2013, 64, 114-123).
  • the PDE5A inhibitor inhibits cGMP hydrolysis and increases the amount of cGMP in the cell, which activates the cGMP/Protein Kinase G (PKG)/cAMP-responsive element-binding protein (CREB) signaling pathway
  • PKG Protein Kinase G
  • CREB cAMP-responsive element-binding protein
  • HDAC histone deacetylase
  • the problem to be solved by the present disclosure is to provide a compound having excellent PDE5 inhibitory ability and histone deacetylase inhibitory activity at the same time, and pharmaceutical uses thereof.
  • Another problem to be solved by the present disclosure is a compound having excellent PDE5 inhibitory ability and histone deacetylase inhibitory ability at the same time, as well as pharmacokinetic and/or physicochemical properties suitable for use as an active ingredient of a pharmaceutical, and pharmaceutical uses thereof will provide
  • the present invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl,
  • R 5 is -C 1-6 alkyl-CONHOH, -SO 2 R 6 -R 7 , -NHSO 2 R 7 , or -NHCOR 7 ,
  • R 6 is NH, , or ego
  • R 7 is —C 1-6 alkyl-CONHOH or —C 1-6 alkene-CONHOH.
  • R 1 is ethyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is propyl
  • R 4 is propyl
  • C 1-6 alkyl means alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compounds of the present invention particularly some of the compounds according to the present invention, have very excellent PDE5 inhibitory activity and histone deacetylase inhibitory activity, have high selectivity to the corresponding enzymes, and also have excellent pharmacokinetic properties such as oral absorption.
  • the compounds of the present invention have very good physicochemical properties as pharmaceutical raw materials.
  • some of the compounds represented by Formula 1 may be used in the form of salts derived from inorganic acids or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid , cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc. may be used in the form of a salt derived from at least one acid selected from the group consisting of.
  • inorganic acids or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • the term “compound of the present invention” is meant to include compounds of Formula 1 as well as clathrates, hydrates, solvates, or polymorphs thereof.
  • the term “compound of the present invention” is meant to include a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention unless a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.
  • the compounds of the present invention are stereomerically pure compounds (e.g., substantially free of other stereoisomers (e.g., at least 85% ee, at least 90% ee, at least 95% ee, 97% ee or more, or 99% ee or more)).
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof according to the present invention is a tautomeric isomer and/or stereoisomer (eg, geometrical isomer and conformational isomers), their separated isomers and mixtures, respectively, are also included within the scope of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an asymmetric carbon in its structure, their optically active compounds and racemic mixtures are also included in the scope of the compound of the present invention.
  • polymorph refers to a solid crystalline form of a compound of the present invention or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound exhibit different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in physical properties include, but are not limited to, stability (eg, thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacturing), and rate of dissolution (which may affect bioavailability).
  • stability eg, thermal or light stability
  • compressibility and density important for formulation and product manufacturing
  • rate of dissolution which may affect bioavailability
  • Differences in stability may be due to changes in chemical reactivity (e.g., differential oxidation such as discoloration faster when composed of one polymorph than when composed of another polymorph) or mechanical properties (e.g., kinetically Tablet fragments stored as the preferred polymorph are converted to the thermodynamically more stable polymorph) or both (the tablet of one polymorph is more susceptible to degradation at high humidity).
  • Other physical properties of polymorphs can affect their processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate than another polymorph, for example due to its shape or size distribution of particles, or it may be more difficult to filter or wash.
  • solvent compound refers to a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic, and can be administered in trace amounts to humans.
  • hydrate refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • clathrate refers to a compound of the present invention in the form of a crystal lattice containing spaces (eg, channels) that confine guest molecules (eg, solvent or water). or salts thereof.
  • purified when isolated, means that the isolate is at least 90% pure, in one embodiment at least 95% pure, in another embodiment at least 99% pure, and In another embodiment, it means at least 99.9% pure.
  • Non-limiting examples of compounds according to the present invention include the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • an effective amount refers to an amount of a compound of the present invention sufficient to provide an advantage after administration as compared to before administration in ameliorating or treating dementia, particularly Alzheimer's dementia.
  • the present invention provides a method for treating or treating a disease or condition comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of ameliorating is provided, wherein the disease or condition is dementia, in particular Alzheimer's dementia.
  • the subject is a human.
  • the present invention provides a pharmaceutical use characterized in that the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is used as an active ingredient.
  • the pharmaceutical use of the present invention is the use for the treatment or prophylaxis of a disease or condition described herein.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment, improvement or prevention of dementia, particularly Alzheimer's disease, characterized in that it comprises a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally administered in a therapeutically effective amount.
  • the compounds of the present invention may be administered by any suitable route, in the form of a pharmaceutical composition suitable for such route, and in an effective dosage for the intended treatment.
  • An effective dosage is generally from about 0.1 to about 2,000 mg/day, preferably from about 10 to about 1,000 mg/day, in single or divided doses. Depending on the age, species, and disease or condition to be treated, dosage levels below the lower limit of this range may be suitable. In other cases, still larger doses can be used without deleterious side effects. The larger dose may be divided into several smaller doses for administration throughout the day.
  • the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various ways as follows.
  • the compound of the present invention may be administered orally, and the oral cavity is a concept including swallowing.
  • oral administration the compound of the present invention may enter the gastrointestinal tract, or may be absorbed directly into the bloodstream from the mouth, for example, by buccal or sublingual administration.
  • compositions for oral administration may be in solid, liquid, gel, or powder form, and may have formulations such as tablets, lozenges, capsules, granules, and powders. .
  • compositions for oral administration may optionally be enteric coated and may exhibit delayed or sustained release through the enteric coating. That is, the composition for oral administration according to the present invention may be a formulation having an immediate or modified release pattern.
  • Liquid formulations may include solutions, syrups, and suspensions, and such liquid compositions may be contained in soft or hard capsules.
  • Such formulations may contain a pharmaceutically acceptable carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, cellulose, or oil.
  • the formulation may also contain one or more emulsifying and/or suspending agents.
  • the amount of drug as the active ingredient may be present in an amount of from about 0.05% to about 95% by weight relative to the total weight of the tablet, more typically from about 2% to about 50% by weight of the dosage form.
  • Tablets may also contain from about 0.5% to about 35% by weight of a disintegrant, more typically from about 2% to about 25% by weight of the dosage form.
  • the disintegrant include, but are not limited to, lactose, starch, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin, or mixtures thereof.
  • Suitable glidants included for the preparation of tablets may be present in an amount of from about 0.1% to about 5% by weight, and include talc, silicon dioxide, stearic acid, calcium, zinc or magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like. This lubricant may be used, but the present invention is not limited to the types of these additives.
  • Gelatin polyethylene glycol, sugar, gum, starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, etc. may be used as a binder for manufacturing tablets.
  • suitable diluents for manufacturing tablets include mannitol, xylitol, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, etc., but the present invention is not limited to the types of these additives. .
  • the solubilizing agent that may be included in the tablet may be used in an amount of about 0.1% to about 3% by weight relative to the total weight of the tablet, for example, polysorbate, sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, propylene carbonate, Diethylene glycol monoethyl ether, dimethyl isosorbide, polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil, HCOR TM (Nikkol), oleyl ester, Gelucire TM , caprylic/caprylic acid mono/ Diglyceride, sorbitan fatty acid ester, Solutol HS TM, etc. may be used in the pharmaceutical composition according to the present invention, but the present invention is not limited to the specific type of the solubilizing agent.
  • the compounds of the present invention may be administered directly into the bloodstream, muscle, or intestine.
  • Suitable methods for parenteral administration include intravenous, intra-muscular, subcutaneous intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intracranial injection, and the like.
  • Suitable devices for parenteral administration include injectors (including needle and needleless syringes) and infusion methods.
  • compositions for parenteral administration may be formulations with an immediate or modified release pattern, and the modified release pattern may be a delayed or sustained release pattern.
  • liquid compositions are liquid compositions, and the liquid composition is an aqueous solution containing the active ingredient according to the present invention, a salt, a buffer, an isotonic agent, and the like.
  • Parenteral formulations may also be prepared in dried form (eg, lyophilized) or as sterile non-aqueous solutions. These formulations may be used with a suitable vehicle such as sterile water. Solubility-enhancing agents may also be used in the preparation of parenteral solutions.
  • Transdermal administration may be preferable from the viewpoint of the medical use of the compound of the present invention for dementia.
  • the compounds of the present invention may be administered in a patch formulation.
  • Such patches may include a backing layer, a drug matrix layer, a self-adhesive matrix layer in contact with the skin, and a release liner to remove prior to use.
  • the drug matrix layer may include a drug and an acrylic adhesive forming the matrix layer, and the acrylic adhesive includes, for example, products of DURO-TAK (eg, Duro-Tak® 87-235A), EVONIK's products (eg, PLASTOID® B) and the like may be used.
  • DURO-TAK eg, Duro-Tak® 87-235A
  • EVONIK's products eg, PLASTOID® B
  • the self-adhesive matrix layer may include at least one selected from an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber-based pressure-sensitive adhesive, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive as the pressure-sensitive adhesive polymer (adhesive).
  • the self-adhesive matrix layer may contain an appropriate absorption enhancer in order to aid absorption of the compound of the present invention by the drug matrix layer with which it is in contact.
  • the backing layer is occlusive, ie is distal.
  • a backing layer may consist of polyolefin, in particular polyethylene, or polyester as well as polyurethane.
  • the protective layer is a pull-off layer that is removed immediately before use, for example, polyurethane, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate as well as Instead, a paper surface coated with a corresponding polymer may be used.
  • the present disclosure provides compounds having excellent PDE5 inhibitory ability and histone deacetylase inhibitory activity at the same time, and pharmaceutical uses thereof.
  • the present disclosure also provides a compound having excellent PDE5 inhibitory ability and histone deacetylase inhibitory ability at the same time, and having pharmacokinetic and/or physicochemical properties suitable for use as an active ingredient of a pharmaceutical, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present disclosure also provides a method for treating or preventing dementia, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need of such treatment.
  • hydroxylamine methyl alcohol solution A solution of 1 g (14.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 20 ml of methyl alcohol was prepared under nitrogen. A solution of 1.6 g (28.7 mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of methyl alcohol was also prepared. After cooling the two solutions to 0°C, potassium hydroxide solution was added to the hydroxylamine hydrochloride solution stirred at 0°C. After stirring for 1 hour, the resulting potassium chloride was sufficiently precipitated, and the clear reaction solution was used for the hydroxamide synthesis reaction.
  • PDE5 inhibitory ability was evaluated by the following method.
  • Test samples were made into 200 ⁇ M Stock using DMSO. After diluting to 3 ⁇ M using PDE5A1 assay buffer, the concentration range for each sample was set and diluted using PDE5 Assay buffer. A 200 nM solution was prepared by diluting 20 ⁇ M FAM-Cyclic-3',5'-GMP substrate stock solution 10-fold with PDE Assay Buffer. PDE5A1 (0.36 mg/ml) was diluted to 10 pg/ ⁇ l (100 pg/reaction) using PDE Assay Buffer.
  • Blank Substrate Control Positive Control test Compound FAM-Cyclic-3',5'-GMP (200 nM) 12.5 ⁇ l 12.5 ⁇ l 12.5 ⁇ l PDE assay buffer 22.5 ⁇ l 10 ⁇ l Test Compound 2.5 ⁇ l Inhibitor Buffer (no inhibitor) 2.5 ⁇ l 2.5 ⁇ l 2.5 ⁇ l PDE5A1 (10 pg/ ⁇ l) 10 ⁇ l 10 ⁇ l Total 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l 25 ⁇ l
  • HDAC6 inhibitory ability was evaluated by the following method.
  • HDAC assay buffer 200 ⁇ M stock was made using Trichostatin A and test compound, and then diluted 10-fold using HDAC assay buffer, and then diluted with HDAC Assay buffer by setting the appropriate concentration range for each sample. Fluorogenic HDAC substrate 3 (5 mM) was diluted 25-fold using HDAC assay buffer. HDAC6 human recombinant enzyme was diluted with HDAC assay buffer to 7 ng/ ⁇ l.
  • Blank Positive Control test Compound Inhibitor Control HDAC substrate (200 ⁇ M) 5 ⁇ l 5 ⁇ l 5 ⁇ l 5 ⁇ l BSA (1 mg/ml) 5 ⁇ l 5 ⁇ l 5 ⁇ l 5 ⁇ l HDAC assay buffer 35 ⁇ l 30 ⁇ l 30 ⁇ l 30 ⁇ l Diluted Trichostatin A (20 ⁇ M) 5 ⁇ l Test Compound 5 ⁇ l Inhibitor Buffer (no inhibitor) 5 ⁇ l 5 ⁇ l Diluted HDAC6 (7 ng/ ⁇ l) 5 ⁇ l 5 ⁇ l 5 ⁇ l Total 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l 50 ⁇ l
  • Example 2 marked with ***, the IC 50 value was not described as HDAC6 activity at 1 ⁇ M was 40.5%, which means that the efficacy was relatively low compared to other compounds.
  • HDAC6 inhibitory ability showed similar HDAC6 inhibitory ability.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어나며, 의약품 원료로 사용되기에 적합한 약물동태학적 특성 및 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도
본 출원은 2020년 7월 16일에 출원된 한국특허출원 제10-2020-0088461호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
알츠하이머성 치매 환자의 뇌 조직에서 PDE5A의 발현이 증가되어 있는 것이 알려지는 등 포스포디에스트라제-5 (Phosphodiesterase 5, PDE-5) 저해제가 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있다는 연구들이 보고되고 있다(Ugarte et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 41:471-82.). 예를 들어, PDE-5 저해제 중에 타달라필은 알츠하이머 동물 모델에서 기억력 결함을 회복시킨다는 것이 밝혀졌다 (Neuropharmacology 2013, 64, 114-123). PDE5A 억제제가 cGMP의 가수 분해를 억제해서 세포 내의 cGMP의 양이 증가하게 되고, 이를 통해 cGMP/Protein Kinase G (PKG)/cAMP-responsive element-binding protein (CREB) 신호 전달 경로가 활성화되고 그에 따라 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 시냅스 가소성과 뇌 인지 기능의 개선이 나타난다고 알려져 있다(Puzzo et al., J Neurosci. 2009 29:8075-86). 또한, PDE5A 억제제는 알츠하이머성 치매 환자의 뇌 조직에서 뇌혈류 (Cerebral Blood Flow)를 증가시켜서 뇌조직에서 아밀로이드 독성 단백질이 축적되는 것을 감소시키고, 그 결과 인지 기능 개선 효과를 보이는 것으로도 알려져 있다(Pauls et al., J Cereb Blood Flow Metab. 2018 38:189-203).
또한 PDE-5 저해제를 히스톤 디아세틸라제(Histone Deacetylase, HDAC) 저해제와 함께 투여하면 알츠하이머병을 치료할 수 있다는 것이 동물모델에서 증명되었다 (Clin. Epigenet. 2015, 7, 108). Cytoplasmic HDAC isoform 중의 하나인 HDAC6를 위한 선택적인 HDAC6 inhibitor인 Tubastatin A과 ACY-1215는 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 뇌 인지 기능의 개선 효과를 보였다(Zhang et al, J Alzheimers Dis. 2014 41:1193-205). HDAC의 활성을 HDAC inhibitor (Trichostatin A)를 사용해서 억제하면 Histone Acetylation이 증가하면서 해마(Hippocampus) 에서 시냅스의 활성이 증가하고 장기 기억력 (Long-term memory)이 개선되는 현상을 보였다(Levenson et al. J Biol Chem. 2004 279:40545-59).
이러한 연구를 토대로 PDE-5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능을 동시에 가진 물질을 개발하는 시도가 있었다 (Neuropsychopharmacology 2017, 42, 524-539).
그러나, 아직까지 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어나며, 의약품으로 사용하기에 바람직한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물이 필요한 실정이다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 다른 과제는 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어날 뿐만 아니라, 의약품의 유효 성분으로 사용하기에 적합한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며,
R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
R6은 NH,
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000002
, 또는
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000003
이고,
R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH임.
본 발명의 바람직한 일 태양에서, R1는 에틸, R2는 수소, R3는 프로필, R4는 프로필이다.
본 명세서에서 "C1-6", "C1-C6", 또는 "C1 내지 C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물들, 특히 본 발명에 따른 일부 화합물들의 경우 매우 뛰어난 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능을 가지며, 해당 효소들에 대한 선택성도 높을 뿐만 아니라, 경구흡수율 등의 약물동력학적 특성도 뛰어나다.
또, 본 발명의 화합물들은 의약품 원료로서의 물리화학적 물성도 매우 좋다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 일부 화합물(예를 들어, R6가 피페라진인 화합물)은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드,
7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드,
(E)-3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
(E)-3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐) 설포닐)피페라진-4-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
6-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N-하이드록시헥산아마이드,
7-(N-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설파모일)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
N1-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N8-하이드록시옥탄디아마이드.
본 발명에 따른 다양한 화합물들 중에 특히 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드 (실시예 3) 및 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드 (실시예 4)가 본 발명의 목적상 바람직하였으며, 특히 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드 본 발명의 목적상 매우 바람직하였다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 치매, 특히 알츠하이머성 치매를 개선 또는 치료하는데 있어 투여 전과 비교하여 투여 후 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료 또는 개선하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 치매, 특히 알츠하이머성 치매이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매, 특히 알츠하이머성 치매의 치료, 개선 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.1 내지 약 2,000 mg/일이고, 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 mg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
치매의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
경피 투여(Transdermal Administration)
본 발명 화합물의 의약 용도가 치매라는 측면에서 경피 투여가 바람직할 수 있다. 경피 투여를 위해 본 발명의 화합물은 패치(patch) 제형으로 투여될 수 있다.
이러한 패치는 백킹층, 약물 매트릭스층, 피부와 접촉하는 자기-점착성 매트릭스층, 및 사용 전에 제거하는 박리층(release liner)을 포함할 수 있다.
약물 매트릭스 층은 약물 및 매트릭스층을 형성하는 아크릴계 점착제를 포함할 수 있으며, 아크릴계 점착제로는 예를 들어, DURO-TAK쪠의 제품들 (예를 들어, Duro-Tak® 87-235A), EVONIK사의 제품들(예를 들어, PLASTOID쪠 B) 등이 사용될 수 있다.
상기 자기-점착성 매트릭스층은 점착성 중합체(점착제)로 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 중 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 자기-점착성 매트릭스층에는, 접촉되어 있는 약물 매트릭스층의 본 발명 화합물 흡수에 도움을 주기 위하여, 적절한 흡수촉진제가 포함될 수 있다.
백킹층은 폐쇄성이며, 즉 말단부이다. 바람직한 구체예에서, 이러한 백킹층은 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리에스테르뿐만 아니라 폴리우레탄으로 구성될 수 있다.
보호층은 사용 직전에 제거되는 풀-오프층으로, 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트뿐만 아니라, 이에 상응하는 폴리머에 의해서 표면 코팅된 종이가 사용될 수 있다.
본 개시는 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어난 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공한다.
본 개시는 또한 PDE5 저해능과 히스톤 디아세틸라제 저해능이 동시에 뛰어날 뿐만 아니라, 의약품의 유효 성분으로 사용하기에 적합한 약물동력학적 및/또는 물리화학적 특성을 가진 화합물 및 이들의 의약 용도를 제공한다.
본 개시는 또한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 치매의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치매의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
다음과 같은 방법을 통해 본 발명에 따른 화합물들을 제조하였다.
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000004
실시예 1 : 3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)- N -하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000005
3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠설포닐 클로라이드 0.20 g (0.46 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 녹이고 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 0.12 g (0.55 mmol, 1.2 당량)과 트리에틸아민 0.26 ml (1.80 mmol, 4 당량)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 물로 세척하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과 후 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 에틸 3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)프로파노에이트 0.19 g (수율 71%)을 얻었다. 질소하에서, 위에서 얻어진 프로파노에이트 화합물 0.15 g (0.25 mmol)에 새롭게 제조한 하이드록실아민 메틸알콜 용액 2.56 ml (0.77 mmol, 3당량)을 넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 제거하고 물 5 ml에 녹인 후 1N HCl을 사용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과, 건조한 후 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 표제 화합물 65 mg (수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.04 (t, 3H), 0.92 (t, 3H) ; MS (ESI+): m/z 574.20 [M+H]+.
하이드록실 아민 메틸알콜 용액의 제조 : 질소하에서 하이드록실아민 염산염 1 g (14.3 mmol)을 메틸알콜 20 ml에 녹인 용액을 제조하였다. 수산화칼륨 1.6 g (28.7 mmol)을 메틸알콜 20 ml에 녹인 용액도 제조하였다. 2가지 용액을 각각 0℃로 냉각한 뒤 0℃에서 교반 중인 하이드록실아민 염산염 용액에 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후 생성된 염화칼륨을 충분히 침전시키고, 위에 맑은 반응액을 하이드록사마이드 합성반응에 사용하였다.
실시예 2 : 3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000006
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 3-(피페라진-1-일)프로파노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 55 mg (수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.04 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 574.80 [M+H]+.
실시예 3 : 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드의 제조
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000007
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 4-(피페라진-1-일)부타노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 57 mg (수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.36 (t, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 589.14 [M+H]+.
실시예 4 : 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드의 제조
Figure PCTKR2021009135-appb-img-000008
상기 실시예 1에서 사용한 에틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 염산염 대신 에틸 7-(피페라진-1-일)헵타노에이트 이염산염을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 52 mg (수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 5H), 1.17 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H) ; MS (ESI+): m/z 631.22 [M+H]+.
다음과 같은 방법을 통해 PDE5 억제능을 평가하였다.
PDE5A1 Assay Kit로는 BPS Bioscience#60351을 이용하였다.
시험 샘플들을 DMSO를 이용하여 200 μM Stock을 만들었다. PDE5A1 assay buffer를 이용해 3 μM로 희석한 뒤 각 sample에 맞는 농도 범위를 설정하여 PDE5 Assay buffer를 이용하여 희석하였다. 20 μM FAM-Cyclic-3',5'-GMP substrate stock solution을 PDE Assay Buffer로 10배 희석하여 200 nM solution을 만들었다. PDE5A1 (0.36 mg/ml)을 PDE Assay Buffer를 이용하여 10 pg/μl (100 pg/reaction)으로 희석하였다.
하기 표 1의 Mixture를 실온에서 60분간 incubation시켰다. 그 후 50 μl의 cGMP binding Agent 용액을 넣어준 뒤 실온에서 20분간 Incubation하였다. Microplate reader 기기를 이용하여 Excitation/Emission =485/528에서 Fluorescene Polarization (mP)을 측정하였다.
Blank Substrate
Control		 Positive
Control		 Test
Compound
FAM-Cyclic-3',5'-GMP (200 nM) 12.5 μl 12.5 μl 12.5 μl
PDE assay buffer 22.5 μl 10 μl
Test Compound 2.5 μl
Inhibitor Buffer (no inhibitor) 2.5 μl 2.5 μl 2.5 μl
PDE5A1 (10 pg/μl) 10 μl 10 μl
Total 25 μl 25 μl 25 μl 25 μl
다음과 같은 방법을 통해 HDAC6 억제능을 평가하였다.
Fluorogenic HDAC6 Assay Kit로는 BPS Bioscience#50076를 이용하였다.
먼저 Trichostatin A 및 시험 화합물을 이용하여 200 μM Stock을 만든 뒤 HDAC assay buffer를 이용해 10배 희석한 뒤 각 sample에 맞는 농도 범위를 설정하여 HDAC Assay buffer로 희석하였다. Fluorogenic HDAC substrate 3 (5 mM)를 HDAC assay buffer를 이용해 25배 희석하였다. HDAC6 human recombinant enzyme 를 7 ng/μl가 되도록 HDAC assay buffer로 희석하였다.
하기 표 2의 Mixture를 37 ℃에서 30분간 incubation하였다. 50 μl의 HDAC Developer 용액을 넣어준 뒤 실온에서 15분간 Incubation하였다. Microplate reader기를 이용하여 Excitation/Emission =380/460에서 형광(RF U)을 측정하였다.
Blank Positive
Control		 Test
Compound		 Inhibitor
Control
HDAC substrate (200 μM) 5 μl 5 μl 5 μl 5 μl
BSA (1 mg/ml) 5 μl 5 μl 5 μl 5 μl
HDAC assay buffer 35 μl 30 μl 30 μl 30 μl
Diluted Trichostatin A (20 μM) 5 μl
Test Compound 5 μl
Inhibitor Buffer (no inhibitor) 5 μl 5 μl
Diluted HDAC6 (7 ng/μl) 5 μl 5 μl 5 μl
Total 50 μl 50 μl 50 μl 50 μl
화합물들의 평가 결과를 하기 표 3에 종합하여 나타내었다.
Sample PDE5A1 (IC50) (nM) HDAC6 (IC50) (nM)
Example 1 4.03 117.91
Example 2 3.03 ***
Example 3 0.35 104.58
Example 4 0.43 64.71
***로 표시한 Example 2의 경우 1 μM에서 HDAC6 활성도가 40.5%를 나타냄에 따라 IC50 값으로 기재하지 않았으며, 이는 다른 화합물들 대비 효능이 상대적으로 떨어지는 것을 의미한다.
본 발명의 Example 3 및 4 화합물들의 경우 강력한 PDE5 억제제로 알려진 실데나필(IC50 = 6.4 nM) 보다 뛰어난 PDE5A1 억제 능력을 나타내었으며, 본 발명 Example 4 화합물의 경우 선택적으로 HDAC6 활성을 억제하는 물질로 알려진 N-Hydroxy-3-(2-methyl-4-oxo-3-phenethyl-3,4-dihydro-quinazolin-7-yl)-acrylamide (IC50 = 29 nM)와 유사한 정도의 HDAC6 억제 능력을 나타내었다.
이러한 결과들로부터 본 발명 화합물들은 뛰어난 PDE5/HDAC6 이중 억제제(dual inhibitor)로 작용할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021009135-appb-img-000009
    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며,
    R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
    R6은 NH,
    Figure PCTKR2021009135-appb-img-000010
    , 또는
    Figure PCTKR2021009135-appb-img-000011
    이고,
    R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1는 에틸, R2는 수소, R3는 프로필, R4는 프로필이고,
    R5는 -C1-6알킬-CONHOH, -SO2R6-R7, -NHSO2R7, 또는 -NHCOR7이고,
    R6은 NH,
    Figure PCTKR2021009135-appb-img-000012
    , 또는
    Figure PCTKR2021009135-appb-img-000013
    이고,
    R7은 -C1-6알킬-CONHOH 또는 -C1-6알켄-CONHOH인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
    3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시프로판아마이드,
    4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드,
    7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    (E)-3-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
    (E)-3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-4-일)-N-하이드록시아크릴아마이드,
    6-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N-하이드록시헥산아마이드,
    7-(N-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설파모일)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
    N1-(3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)-N8-하이드록시옥탄디아마이드인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 4-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시부탄아마이드 또는 7-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)설포닐)피페라진-1-일)-N-하이드록시헵탄아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머성 치매인 약학 조성물.
PCT/KR2021/009135 2020-07-16 2021-07-15 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도 WO2022015087A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200088461A KR20220009806A (ko) 2020-07-16 2020-07-16 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도
KR10-2020-0088461 2020-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022015087A1 true WO2022015087A1 (ko) 2022-01-20

Family

ID=79554915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/009135 WO2022015087A1 (ko) 2020-07-16 2021-07-15 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20220009806A (ko)
WO (1) WO2022015087A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140072819A (ko) * 2012-12-04 2014-06-13 주식회사 아리바이오 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물
WO2019245639A1 (en) * 2018-06-23 2019-12-26 Poviva Tea, Llc Enhancement of delivery of lipophilic active agents across the blood-brain barrier and methods for treating central nervous system disorders
KR20200010228A (ko) * 2017-05-22 2020-01-30 토파두르 파마 아게 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140072819A (ko) * 2012-12-04 2014-06-13 주식회사 아리바이오 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물
KR20200010228A (ko) * 2017-05-22 2020-01-30 토파두르 파마 아게 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도
WO2019245639A1 (en) * 2018-06-23 2019-12-26 Poviva Tea, Llc Enhancement of delivery of lipophilic active agents across the blood-brain barrier and methods for treating central nervous system disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GARCÍA-OSTA ANA, CUADRADO-TEJEDOR MAR, GARCÍA-BARROSO CAROLINA, OYARZÁBAL JULEN, FRANCO RAFAEL: "Phosphodiesterases as Therapeutic Targets for Alzheimer's Disease", ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE, vol. 3, no. 11, 21 November 2012 (2012-11-21), US , pages 832 - 844, XP055887865, ISSN: 1948-7193, DOI: 10.1021/cn3000907 *
ZUCCARELLO ELISA, ACQUARONE ERICA, CALCAGNO ELISA, ARGYROUSI ELENTINA K., DENG SHI-XIAN, LANDRY DONALD W., ARANCIO OTTAVIO, FIORIT: "Development of novel phosphodiesterase 5 inhibitors for the therapy of Alzheimer’s disease", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 176, no. 113818, 1 June 2020 (2020-06-01), US , pages 1 - 12, XP055887868, ISSN: 0006-2952, DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113818 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220009806A (ko) 2022-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2211965T3 (es) Quinolonas y su utilizacion terapeutica.
TWI549676B (zh) 組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑
US4916146A (en) Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same
SK3612000A3 (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
KR19990082174A (ko) 이소퀴놀린 유도체 및 의약
EP0536399A1 (en) Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
JP2008521843A (ja) 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
WO2020067735A1 (ko) 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2376083A1 (en) Quinazoline inhibitors of bace 1 and methods of using
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
EA021989B1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
KR101435496B1 (ko) 미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
WO2017047970A1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
EP0413191B1 (en) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments
US8859590B2 (en) Inhibitors of BACE1 and methods for treating Alzheimer's disease
KR100753005B1 (ko) 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약
WO2022015087A1 (ko) 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도
US20080064726A1 (en) Pyrrolidine Derivatives
US20220177422A1 (en) Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis
US11434244B2 (en) Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
WO2019107993A1 (ko) P34 단백질 및 nedd4-1 단백질의 결합 억제제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
WO2022149856A1 (ko) 브루톤 타이로신 키나제 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2020159343A1 (ko) 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
RU2134683C1 (ru) Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO2024101763A1 (ko) 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21841466

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21841466

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1