JPS63211229A - 血圧降下剤 - Google Patents

血圧降下剤

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JPS63211229A
JPS63211229A JP62330314A JP33031487A JPS63211229A JP S63211229 A JPS63211229 A JP S63211229A JP 62330314 A JP62330314 A JP 62330314A JP 33031487 A JP33031487 A JP 33031487A JP S63211229 A JPS63211229 A JP S63211229A
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tetrahydrofuroyl
quinazolinyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不犠明は化合物１−（４−アミノ−ａ７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル
）ピペラジン塩酸塩２水化物を有効成分とする血圧降下
剤に関する。
近年調整されない高血圧の重大性がいよいよ認められて
いる。この病気は殆んどの場合体止してお抄しばらく治
療せず放っておくと発作又は心臓衝げきとなるので特に
危険である。殆んどの高血圧の病因はわからないので有
効な血圧降下剤は大てい経験的に技されている。この為
広範な作用機構をもつ多くの有用楽が出されている。
この様な薬剤で最近市場に売出されており血圧降下剤の
新化学楽の第１にあげられるものは編毛プラゾシン塩酸
塩という１−（４−アミノ−ら７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（２−７ラニルカルボニル）ピペラ
ジン塩酸塩である。プラグシン塩酸塩は次式で表わされ
る：この薬剤はしかしＬａｎｃｅｔ、　　５月１０日、
１０９５（１９７５）に報告されている様にかなりの毒
性をもちかつ血圧のひどい低下を起し易い。この薬剤投
与後数分から１時間にわたる意識不明の突然の虚脱状態
が報告されていＪｏｕｒｎａｌ、６月２８日、７２７−
７２８（１９７５）。
Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒ
ｅｎｃｅ、　　３１版。
１２３１ページ、メディカルエコノミックス社（１９７
７）参照〕。更にこの化合物は比較的水に不溶であり非
経口投与出来ない。
関聯化合物、１−（４−アミノ−へ７〜ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）
ピペラジン塩酸塩も血圧降下剤として有用であると報告
されており（米国特許第４０２へ８９４号またＦｉ特開
昭５２−４８６７８号参照）、プラゾシン塩酸塩よシも
毒性少なく、水に非常によくとけかつ非経口および経口
投与出来る。
（この化合物は２〔４（テトラヒドロ−２−７０イル）
−ピペラジノコ−４−アミノーｑフーシメトキシキナゾ
リンと名づけられている）新しく報告された化合物は本
明細書で式Ｕｔもつ化合物というが次の式で表わきれる
：式■金もつ化合物は溶解匣が大きいので非経口投与出
来るがプラゾシン塩酸塩は錠剤型としてのみ経口投与に
使われる。故にプラグシンは高血圧発作が訃こった。ｅ
者の血圧全急速に低下する殊有効な血圧降下剤の静脈投
与が必要な救急事態罠使用出来ない。
本発明によれば、式ｒＪをもつ化合物の２水化物が無水
化合物よりも予期せざる多くの利点をもっことが今や兄
出された。
即ち本発明は第１に、１−（４−アミノ−ａ７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物の治療有効量と製薬
上許容される担体又は希釈剤からなる経口投与用固体投
薬形体の血圧降下剤を提供するものであり、第２に１−
（４−アミノ−へ７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）
−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩
２水化物の治遼有効喰と製薬上許容される溶媒とからな
る非経口投与用液体投薬形体の血圧降下剤を提供するも
のである。
２水化物は式■をもつ化合物より水溶性は小さいが、溶
液中で式■をもつ化合物よりもずっと安定であるので非
経口投与により適している。更に本発明の化合物は製錠
前多猜に貯蔵した場合、吸湿性であり貯蔵中吸湿する式
■をもつ化合物よりも安定である。本発明化合物の吸湿
性の小さいことはこの化合物の製錠の為大量秤量の際の
正確度がある程度水化水による化合物重量に影響される
であろうから重要である。故に活性薬剤の正確な量を確
保する為絶えず分析する必要があるであろう。薬剤は極
少量で有効なので製錠時の正確度は時に］１要である。
式■をもつ化合物は血圧降下剤として極めて有用である
が、本発明の化合＊は製造容易および溶液内の安定性の
付加利点があり、より正確な製錠操作に適応しかつ非常
に吸湿性が小さいので極めて物理的安定性がめＩ）また
桑ｉす含量分析が非常に容易となる。本発明の化合物は
毒性も極めて低い。ＬＤｓｏは２．８４　Ｐ／に９−１
０　ｔ／Ｋｆの範囲にあり、式■をもつ化合物よシもす
ぐれている。
本発明は改良された血圧降下剤の有効成分は１−（４−
アミノ−ｑ７−ジメトキシ−２〜キナゾリニル）−４−
（ｉ−テトラヒドロフロイル）ピペラジン２水化物の塩
酸塩である。この化合物は式■： によって表わされる。本発明の化合物は血圧降下剤とし
て有用でありまた経口又は非経口のいずれでも投与出来
る。
本発明の化合物、１−（４−アミノ−へ７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩２水化物は上記蔵出によって表わ
され血圧降下剤として有用である。この化合物は毎日の
服用量０．０１乃至１００■で有効であり、薬量を分割
して経口投与するのがよい。高血圧発作の際には化合物
を静脈注射で投与する。
一般に本発明の化合物は塩基、１−（４−アミノ−へ７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラ
ヒドロフロイル）ピペラジンヲ濃塩酸水溶液と共に例え
ば１９０保証３Ａアルコール中にスラリとし又は懸濁さ
せ、混合物を約３５乃至４０℃に加熱し、スラリに濃塩
酸水溶液を加えた後約７０乃至約７５℃の温度に加熱す
る。次いで反応混合物を活性炭処理し炭を戸別するが、
この処理は任意である。活性炭を使わなければ混合物を
ｐ遇しＰＮｌｉ、を急冷し、本発明の化合物を濾過摘果
し、約６０℃のｍ度で真空乾燥又は風乾する。
塩基は米国特許第４０２ｆｉ８９４号に記載のとおり製
造出来る。別に塩基は２−クロロ−４−アミノ−へ７−
シメトキシキナゾリンとＮ−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジンをメチルセロノルプ■（エチレングリコ
ールモノメヂルエーテル）およびトリエチルアミンの様
な適当溶媒の存在において反応させて製造出来る。この
反応混合物を７乃至１２時間、約１１５乃至約１２０℃
の温度に加熱した後室温に冷却する。成るべく真空蒸留
してエーテルを除去し残渣を水にとりｐＨ約２５乃至約
３．０の酸性として少なくも３０分混合する。次いで反
応混合物ｔ濾過しｐ液のｐＨｔ成可く２８％アンモニア
水を使ってｐＨ約＆３乃至＆５にａｔ！ｉｍする。アル
カリ性ｍ液を約６０乃至７０℃の温度に約１時間加熱し
た後冷却し約１５乃至約２０℃の温度に少なくも１２時
間保つ。傅た結晶性生成物を濾過し冷水で洗い乾燥して
望む塩基を得る。
メチルセロンルブはニューヨーク州ニューヨーク市３０
ｇ。
４２番街カーバイド　アンド　カーボン　ケミカルス社
から購入した。
本発明の化合物は経口又は非経口投与法によって投与出
来また各投与法に適したカプセル、錠剤、ピル、粉末お
よび小粒を含む適当した調剤形に形成出来る。この固体
調剤形の活性化合物はしよ糖、乳糖又は澱粉の様な不活
性希釈剤少なくも１種と混合する。経口調剤形はま九通
常使われる様に不活性希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい。カプ
セル、錠剤およびピルの場合、調剤形は緩衝剤も含んで
もよい。錠剤およびピルは更に持続放出する僚製造しま
た腸で分解する膜をつけることも出来る。またポリビニ
ルピロリドンに３０のような結合剤やコーンスターチの
よりな崩解削も含んでよい。
本発明による非は口投与用処方はＲ酌水浴液を含むが非
水性懸濁液又は乳化液も使用出来る。この調剤形はまた
保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の様な補薬を含ん
でもよい。これらは例えば＃Ｊ１１Ｓｉ留保濾過器によ
るｐ過、組成物中ｋＲ陶剤の混合、組成物の放射線照射
、又は組成物の加熱により無角化出来る。
本発明の化合物の服用量は質えうる。しかし活性成分量
は適当な調剤形が得られる様なものである必要がある。
−般に患者の血圧を下げその後正常血圧を保つに毎日０
．０１乃至１００ｑの薬量が投与される。
次の実施例は本発明を例証するものである。
製造例１ メチルセロソルブ■（エチレングリコールモノメチルエ
ーテル）５００Ｆとトリエチルアミン３７．９　ｔの液
を攪拌しなから２−クロロ−４−アミノ−ら７−シメト
キシキナゾリン６０９とＮ−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン５６．８Ｆ（０，３０８モル）を加えた
。反応混合物を１１５℃乃至１２０℃に加熱し、そのま
＼８時間保った後室温に冷却し一夜放置した。メチルセ
ロソルブエーテルを真空蒸留除去し残渣を１９２０ｄの
４５℃濾過水にとり消液温度を４５℃に調整した。次い
で液のｐＨを濃酸塩でｚ５とし１時間混合した抜液を濾
過し更に濾過したアンモニア水（２８％）でｐＨ＆３と
した。６５℃に１時間加熱した後１５℃に冷却し１６時
闇１５−１６℃に保った。得た結晶性生成物を濾過し冷
水（１５℃）で洗い６５℃で真空乾燥して無水塩基８４
２を得た。
製造例２ ｌ−（４−アミノ−性７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン項
酸塩２上記１−（４−アミノ−ａ７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）１
０９を１９゛０保証式３Ａアルコール１５０＊／中にス
ラリとしこれを約３５℃に加熱して製造例１の化合物の
塩酸塩２水化物を製造した。反応混合物を次処理し炭を
炉別し戸数を水箱中で一夜冷却した。次いで生成物を戸
別し６０℃で乾燥して望む生成物１０ｆを得た。融点２
７１〜２７４℃。
本発明の弐■の化合物（以下、単に２水化物と呼ぶ）の
物性を公却の式■の化合物（以下、単に無水物と呼ぶ）
の物性と比較した実験とその結果を下記に示す。
（１）示差熱分析 ２水化物と無水物を示差熱分析にかけ、次の結果を得た
。
無水物は２８０℃において１つの融解吸熱を示し、室温
から４２０℃までの範囲において他の吸熱または発熱は
認められなかった。これに対して２水化物は１４７℃お
よび１７０℃において僅かな吸熱を示し、２７８℃にお
いて１つの主要な融解吸熱を示し次。
（２）乾燥の際の水分損失 無水物の試料１．４７７３Ｆを１０５℃で３時間真空乾
燥したところ１．０２％の重量損失を示した。これに対
して２水化物の試料０．７５７８２を１００℃で３時間
真空乾燥したところ７．３８チの］Ｋ量損失を示した。
（３）Ｘ線回折図 Ｆ；ｎｒａｆ−ＮｏｎｉｕｓＤｉｆｆｒａｃｔｉｓ６０
１Ｇｅｎｅｒａｔｏｒを１０５４１８Ａのニッケル濾過
銅放射森を用い３８ＫＶおよび１８ｍａで操作してＸ線
回折図を測定した。直径１４３．２ＩＩｊのＧｅｎｅｒ
ａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　Ｄｅｂｙｅ−８ｃｈｅｒｅｎ
末カメラを使用した。無水物も２水化物も単科晶系であ
る力ζそれらのＸ線回折図は第１図および第２図かられ
かるように異なっている。
（４）吸湿性 蒸気亀度制御相対湿度室（Ｂｌｕｅ　Ｍ　Ｅｌｅｃｔｒ
ｉｃＣｏｍｐａｎｙ　）中で水分吸収率を測定した。そ
れらの結果を第１表に示す。
第１表 相対湿度　　時間（ｈｒ）　　　無水物　　２水化物５
６．５　　　　２４　　　　０．５９　　　０．０７５
６．５　　　　４８　　　　０．５６　　　０．００６
６．５　　　　９６　　　　０．６６　　　０．０４（
５）＃解度 ３つの異なった系すなわち水、ｐＨ１，２の緩衝液、お
よびｐＨ７，５の緩衝液の中で無水物および２水化物の
溶解度を測定した。それらの結果を第１Ｉ表に示す。
第ｎ光 水　　　　　７６１．２　　　２４．２ｐＨ１，２緩衝
液　　７５０．０　　　１．９９ｐＨ７，５緩衝液　　
７７２　　　５５．２実施例１ 次の組成をもつ５０岬重債の錠剤をつくった。
或　　　　　　　分　　　　　　　　　　　　岬ロイル
）ピペラジン塩酸塩２ｙＫ化物　　　　　　　５．０澱
粉　　　　　　　　　３５．０ コロイド状シリカ　　　　　　　　　　　　　　　９．
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０
．５＊施例２ １＃Ｚ中に５■の１−（４−７ミノーへ７−ジフトキン
−２−キナソリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩２水化物、ｌ）、１％の１１Ｃ硫
酸す）　ＩＪウム、０．７％の塩化ナトリウムおよび保
存剤として０．５ｍｇのクロロブタノールを含む無菌１
０ｍアンプルをつくった。
実施例３ 次の組成をもつ錠剤をつくった。
１−（４−アミノ− ａ７−ジメトキシ− ２−キナゾリニル） −４−（２−テトラ　　０．３　　　０．６　　　１．
２　　　２．４ヒドロフロイル）ピ ペラジン塩酸塩２ 水化物 タルク　　　　　　　　　６．０　　　　６．０　　　
　６．０　　　　６．０コーンスターチ　　　　７．５
　　　　７．５　　　　７．５　　　　７．５乳　糖　
　　　　十分量　十分量　十分量　士分竜合　　計　　
１５０．０’ＩＰ　１５０．０■　１５０．０岬　１５
０．０岬ポリビニルピロリドンに３０は結合剤として働
き、タルクとステアリン酸マグネシウムは潤滑剤である
。コーンスターチは崩解剤であり、乳糖は希釈剤である
。
【図面の簡単な説明】
第１図は１−（４−アミノ−６フージメトキシー２−キ
ナゾリニル）−４−（２−ナト２ヒドロフ０イル）ピペ
ラジン塩酸塩〔公知の無水物〕のＸ瞼回折図である。 第２図は１−（４−アミノ−へ７−ジメトキシ−２−キ
ｆ’／ＩＪニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）
ピペラジン塩酸塩２水化物〔本発明の化合物〕のＸＷ４
回折図である。 特許出願人　アボット　ラボラトリーズ　　一代　浬　
人　弁理士　川　瀬　良　治　　　□同　　　弁理士　
吉　野　孝　親　−９手続補正書 昭和６３年２月２ 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １事件の表示 昭和６２年特許願第３３０３１４号 ２、発明の名称 血圧降下剤 １補正をする者 手性との関係　　特許出願人 名称　アボット　ラボラトリーズ ４、代理人

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
    ナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペ
    ラジン塩酸塩２水化物の治療有効量と製薬上許容される
    担体又は希釈剤からなる経口投与用固体投薬形体の血圧
    降下剤。
  2. （２）錠剤形体である特許請求の範囲第１項記載の血圧
    降下剤。
  3. （３）担体又は希釈剤がしょ糖、乳糖、澱粉及びコロイ
    ド状シリカから選ばれる特許請求の範囲第１項又は第２
    項記載の血圧降下剤。
  4. （４）製薬上許容される潤滑剤をさらに含有する特許請
    求の範囲第１項〜第３項のいづれか１項記載の血圧降下
    剤。
  5. （５）潤滑剤がステアリン酸マグネシウム又はタルクで
    ある特許請求の範囲第４項記載の血圧降下剤。
  6. （６）製薬上許容される崩解剤をさらに含有する特許請
    求の範囲第１項〜第５項のいづれか１項記載の血圧降下
    剤。
  7. （７）崩解剤がコーンスターチである特許請求の範囲第
    ６項記載の血圧降下剤。
  8. （８）製薬上許容される結合剤をさらに含有する特許請
    求の範囲第１項〜第７項のいづれか１項記載の血圧降下
    剤。
  9. （９）結合剤がポリビニルピロリドンＫ３０である特許
    請求の範囲第８項記載の血圧降下剤。
  10. （１０）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物５ｍｇ、澱粉３５ｍｇ、コロイ
    ド状シリカ９．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０
    ．５ｍｇからなる特許請求の範囲第９項記載の血圧降下
    剤。
  11. （１１）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物０．３ｍｇ、ポリビニルピロリ
    ドンＫ３０　３．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０
    ．７５ｍｇ、コーンスターチ７．５ｍｇ及び乳糖１３２
    ．４５ｍｇからなる特許請求の範囲第９項記載の血圧降
    下剤。
  12. （１２）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物０．６ｍｇ、ポリビニルピロリ
    ドンＫ３０　３．０ｍｇ、タルク６．０ｍｇ、ステアリ
    ン酸マグネシウム０．７５ｍｇ、コーンスターチ７．５
    ｍｇ及び乳糖１３２．４５ｍｇからなる特許請求の範囲
    第９項記載の血圧降下剤。
  13. （１３）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物１．２ｍｇ、ポリビニルピロリ
    ドンＫ３０　３．０ｍｇ、タルク６．０ｍｇ、ステアリ
    ン酸マグネシウム０．７５ｍｇ、コーンスターチ７．５
    ｍｇ及び乳糖１３１．５５ｍｇからなる特許請求の範囲
    第９項記載の血圧降下剤。
  14. （１４）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物２．４ｍｇ、ポリビニルピロリ
    ドンＫ３０　３．０ｍｇ、タルク６．０ｍｇ、ステアリ
    ン酸マグネシウム０．７５ｍｇ、コーンスターチ７．５
    ｍｇ及び乳糖１３０．３５ｍｇからなる特許請求の範囲
    第９項記載の血圧降下剤。
  15. （１５）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物の治療有効量と製薬上許容され
    る溶媒とからなる非経口投与用液体投薬形体の血圧降下
    剤。
  16. （１６）溶媒が水である特許請求の範囲第１５項記載の
    血圧降下剤。
  17. （１７）保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤から選ばれ
    る１又は２以上の補助薬をさらに含有する特許請求の範
    囲第１５項又は第１６項記載の血圧降下剤。
  18. （１８）１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
    キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピ
    ペラジン塩酸塩２水化物５ｍｇ、重炭酸ナトリウム０．
    １％、塩化ナトリウム０．７％及びクロロブタノール０
    ．５ｍｇを水１０ｍｌ当り含有する特許請求の範囲第９
    項記載の血圧降下剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52105206A (en) * 1976-03-01 1977-09-03 Pfizer Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52105206A (en) * 1976-03-01 1977-09-03 Pfizer Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride

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