JPH0231078B2 - - Google Patents

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JPH0231078B2
JPH0231078B2 JP53087787A JP8778778A JPH0231078B2 JP H0231078 B2 JPH0231078 B2 JP H0231078B2 JP 53087787 A JP53087787 A JP 53087787A JP 8778778 A JP8778778 A JP 8778778A JP H0231078 B2 JPH0231078 B2 JP H0231078B2
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amino
tetrahydrofuroyl
dihydrate
quinazolinyl
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Abbott Laboratories
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Abbott Laboratories
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化合物１―（４―アミノ―６，７―ジ
メトオキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物
に関する。 近年調整されない高血圧の重大性がいよいよ認
められている。この病気は殆んどの場合休止して
おりしばらく治療せず放つておくと発作又は心臓
衝げきとなるので特に危険である。殆んどの高血
圧の病因はわからないので有効な高血圧降下剤は
大てい経験的に捜されている。この為広範な作用
機構をもつ多くの有用薬が出されている。 この様な薬剤で最近市場に売出されており高血
圧降下剤の新化学薬の第１にあげられるものは属
名プラゾシン塩酸塩という１―（４―アミノ―
６，７―ジメトオキシ―２―キナゾリニル）―４
―（２―フラニルカルボニル）ピペラジン塩酸塩
である。プラゾシン塩酸塩は次式で表わされる： この薬剤はしかしLancet，５月10日、1095
（1975）に報告されている様にかなりの毒性をも
ちかつ血圧のひどい低下を起し易い。この薬剤投
与後数分から１時間にわたる意識不明の突然の虚
脱状態が報告されている。〔The Lancet and
British Medical Journal，６月28日、727―728
（1975）、The Physicians Desk Reference，31
版、1231ページ、メデイカルエコノミツク社
（1977）参照〕。更にこの化合物は比較的水に不溶
であり非経口投与出来ない。 開聯化合物、１―（４―アミノ―６，７―ジメ
トオキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩も高血圧降
下剤として有用であると報告されており（米国特
許第4026894号または特開昭52―48678号参照）、
プラゾシン塩酸塩よりも毒性少なく、水に非常に
よくとけかつ非経口および経口投与出来る。（こ
の化合物は２〔４（テトラヒドロ―２―フロイル）
―ピペラジノ〕―４―アミノ―６，７―ジメトオ
キシキナゾリンと名づけられている）新しく報告
された化合物は本明細書で式をもつ化合物とい
うが次の式で表わされる： 式をもつ化合物は溶解度が大きいので非経口
投与出来るがプラゾシン塩酸塩は錠剤型としての
み経口投与に使われる。故にプラゾシンは高血圧
発作がおこつた患者の血圧を急速に低下する様有
効な高血圧降下剤の静脈投与が必要な救急事態に
使用出来ない。 本発明によれば、式をもつ化合物の２水化物
が無水化合物よりも多くの利点をもつことが今や
発見されたのである。２水化物は式をもつ化合
物より水溶性は小さいが、溶液中で式をもつ化
合物よりもずつと安定であるので非経口投与によ
り適している。更に本発明の化合物は製錠前多量
に貯蔵した場合、吸湿性であり貯蔵中吸湿する式
をもつ化合物よりも安定である。本発明化合物
の吸湿性の小さいことはこの化合物の製錠の為大
量秤量の際の正確度がある程度水化水による化合
物重量に影響されるであろうから重要である。故
に活性薬剤の正確な量を確保する為絶えず分析す
る必要があるであろう。薬剤は極少量で有効なの
で製錠時の正確度は特に重要である。 式をもつ化合物は高血圧降下剤として極めて
有用であるが、本発明の化合物は製造容易および
溶液内の安定性の付加利点があり、より正確な製
錠操作に適応しかつ非常に吸湿性が小さいので極
めて物理的安定性がありまた薬剤含量分析が非常
に容易となる。 本発明の化合物は毒性も極めて低い。ちなみに
本発明化合物のLD50は2.84ｇ／Kg―10ｇ／Kgの範
囲にあり式をもつ化合物よりもすぐれている。 本発明は改良された高血圧降下剤、１―（４―
アミノ―６，７―ジメトオキシ―２―キナゾリニ
ル）―４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラ
ジン２水化物の塩酸塩に関する。この化合物は式
： によつて表わされる。本発明の化合物は高血圧降
下剤として有用でありまた経口又は非経口のいず
れでも投与出来る。 本発明の化合物、１―（４―アミノ―６，７―
ジメトオキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―
テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化
物は上記式によつて表わされ高血圧降下剤とし
て有用である。この化合物は毎日の服用量0.01乃
至100mgで有効であり、薬量を分割して経口投与
するのがよい。高血圧発作の際には化合物を静脈
注射で投与する。 一般に本発明の化合物は塩基、１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトオキシ―２―キナゾリニル）
―４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジン
を濃塩酸水溶液と共に例えば190保証3Aアルコー
ル中にスラリとし又は懸濁させ、混合物を約35乃
至40℃に加熱し、スラリに濃塩酸水溶液を加えた
後約70乃至約75℃の温度に加熱する。次いで反応
混合物を活性炭処理し炭を別するが、この処理
は任意である。活性炭を使わなければ混合物を
過し液を急冷し、本発明の化合物を過捕集
し、約60℃の温度で真空乾燥又は風乾する。 塩基は米国特許第4026894号に記載のとおり製
造出来る。別に塩基は２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトオキシキナゾリンとＮ―（２―テ
トラヒドロフロイル）ピペラジンをメチルセロソ
ルブ （エチレングリコールモノメチルエーテ
ル）およびトリエチルアミンの様な適当溶媒の存
在において反応させて製造出来る。この反応混合
物を７乃至12時間、約115乃至約120℃の温度に加
熱した後室温に冷却する。成るべく真空蒸留して
エーテルを除去し残渣を水にとりPH約2.5乃至約
3.0の酸性として少なくも30分混合する。次いで
反応混合物を過し液のPHを成可く28％アンモ
ニア水を使つてPH約8.3乃至8.5に調節する。アル
カリ性溶液を約60乃至70℃の温度に約１時間加熱
した後冷却し約15乃至約20℃の温度に少なくも12
時間保つ。得た結晶性生成物を過し冷水で洗い
乾燥して望む塩基を得る。 メチルセロソルブはニユーヨーク州ニユーヨー
ク市30E.42番街カーバイド アンド カーボン
ケミカル社から購入した。 次の実施例は本発明を例証するものである。 実施例 １ １―（４―アミノ―６，７―ジメトオキシ―２
―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジンの製造 メチルセロソルブ （エチレングリコールモノ
メチルエーテル）500ｇとトリエチルアミン37.9
ｇの液を撹拌しながら２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトオキシキナゾリン60ｇとＮ―（２
―テトラヒドロフロイル）ピペラジン56.8ｇ
（0.308モル）を加えた。反応混合物を115℃乃至
120℃に加熱し、そのまゝ８時間保つた後室温に
冷却し一夜放置した。メチルセロソルブエーテル
を真空蒸留除去し残渣を1920mlの45℃過水にと
り溶液温度を45℃に調整した。次いで液のPHを濃
酸塩で2.5とし１時間混合した後液を過し更に
過したアンモニア水（28％）でPH8.3とした。
65℃に１時間加熱した後15℃に冷却し16時間15―
16℃に保つた。得た結晶性生成物を過し冷水
（15℃）で洗い65℃で真空乾燥して無水塩基84ｇ
を得た。 実施例 ２ １―（４―アミノ―６，７―ジメトオキシ―２
―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物の製造 上記１―（４―アミノ―６，７―ジメトオキシ
―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロ
フロイル）10ｇを190保証式3Aアルコール
（190proof Formula 3A alcohol）即ち95％エタ
ノール（残部５％は水）150mlに加えてスラリと
し、このスラリを約35℃に加熱し、次いで濃塩酸
（HClの約37％水溶液）を加えて約70℃に加熱し
て、実施例１の化合物の塩酸塩２水化物を製造し
た。反応混合物を炭処理し炭を別し液を氷箱
中で一夜冷却した。次いで生成物を別し60℃で
乾燥して望む生成物10ｇを得た。融点271〜274
℃。 物性の比較実験 本発明の式の化合物（以下、単に２水化物と
呼ぶ）の物性を公知の式の化合物（以下、単に
無水物と呼ぶ）の物性と比較した実験とその結果
を下記に示す。 (1) 示差熱分析 ２水化物と無水物を示差熱分析にかけ、次の
結果を得た。無水物は280℃において１つの融
解吸熱を示し、室温から420℃までの範囲にお
いて他の吸熱または発熱は認められなかつた。
これに対して２水化物は147℃および170℃にお
いて僅かな吸熱を示し、278℃において１つの
主要な融解吸熱を示した。 (2) 乾燥の際の水分損失 無水物の試料1.4773ｇを105℃で３時間真空
乾燥したところ1.02％の重量損失を示した。こ
れに対して２水化物の試料0.7578ｇを100℃で
３時間真空乾燥したところ7.38％の重量損失を
示した。 (3) Ｘ線回折図 Enraf―Nonius Diffractis 601 Generator
を105418Åのニツケル濾過銅放射線を用い
38KVおよび18maで操作してＸ線回折図を測
定した。直径143.2mmのGeneral Electric
Debye―Scherer粉末カメラを使用した。無水
物も２水化物も単斜晶系であるが、それらのＸ
線回折図は第１図および第２図からわかるよう
に異なつている。 (4) 吸湿性 蒸気温度制御相対湿度室（Blue Ｍ
Electric Company）中で水分吸収率を測定し
た。それらの結果を第表に示す。 【表】 (5) 溶解度 ３つの異なつた系すなわち水、PH1.2の緩衝
液、およびPH7.5の緩衝液の中で無水物および
２水化物の溶解度を測定した。それらの結果を
第表に示す。 【表】 調剤組成物 本発明はその範囲内に活性成分として式をも
つ化合物と製薬上許容される担体又は稀釈剤とよ
り成る調剤組成物を含む。本発明の化合物は経口
又は非経口投与法によつて投与出来また各投与法
に適したカプセル、錠剤、ピル、粉末および小粒
を含む適当した調剤形に形成出来る。この固体調
剤形の活性化合物はしよ糖、乳糖又は澱粉の様な
不活性稀釈剤少なくも１種と混合する。経口調剤
形はまた通常使われる様に不活性稀釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムの様な滑
剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの
場合、調剤形は緩衝剤も含んでもよい。錠剤およ
びピルは更に持続放出する様製造しまた腸で分解
する膜をつけることも出来る。 本発明による非経口投与用処方は殺菌水溶液を
含むが非水性懸濁液又は乳化液も使用出来る。こ
の調剤形はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤の様な補薬を含んでもよい。これらは例えば
細菌留保過器による過、組成物中に殺菌剤の
混合、組成物の放射線照射、又は組成物の加熱に
より無菌化出来る。 本発明の化合物の服用量は変えうる。しかし活
性成分量は適当な調剤形が得られる様なものであ
る必要がある。一般に患者の血圧を下げその後正
常血圧を保つに毎日0.01乃至100mgの薬量が投与
される。 次の実施例は更に本発明の特徴である調剤組成
物を例証するものである。 実施例 ３ 次の組成をもつ50mg重量の錠剤をつくつた。 成 分 mg １―（４―アミノ―６，７―ジメトオキシ―２―
キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩２水化物 5.0 澱 紛 35.0 コロイド状シリカ 9.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 実施例 ４ １ml中に５mgの１―（４―アミノ―６，７―ジ
メトオキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化
物、0.1％の重硫酸ナトリウム、0.7％の塩化ナト
リウムおよび保存剤として0.5％のクロロブタノ
ールを含む無菌10mlアンプルをつくつた。
【図面の簡単な説明】
第１図は１―（４―アミノ―６，７―ジメトオ
キシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒ
ドロフロイル）ピペラジン塩酸塩［公知の無水
物］のＸ線回折図である。第２図は１―（４―ア
ミノ―６，７―ジメトオキシ―２―キナゾリニ
ル）―４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラ
ジン塩酸塩２水化物［本発明の化合物］のＸ線回
折図である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ １―（４―アミノ―６，７―ジメトオキシ―
    ２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
    ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物であることを
    特徴とする化合物。
JP8778778A 1977-08-04 1978-07-20 11*44aminoo6*77dimethoxyy 22quinazorinyl**44*22 tetrahydrofroyl* piperadine hydrochloride dihydrate Granted JPS5427588A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82167577A 1977-08-04 1977-08-04
US06/078,317 US4251532A (en) 1977-08-04 1979-09-24 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate

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JPS5427588A JPS5427588A (en) 1979-03-01
JPH0231078B2 true JPH0231078B2 (ja) 1990-07-11

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CA (1) CA1081229A (ja)
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FR (1) FR2399430A1 (ja)
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