JPH0259127B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化合物１―（４―アミノ―６，７―ジ
メトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物を
有効成分とする血圧降下剤に関する。 近年調整されない高血圧の重大性がいよいよ認
められている。この病気は殆んどの場合休止てお
りしばらく治療せず放つておくと発作又は心臓衝
げきとなるので特に危険である。殆んどの高血圧
の病因はわからないので有効な血圧降下剤は大て
い経験的に捜されている。この為広範な作用機構
をもつ多くの有用薬が出されている。 この様な薬剤で最近市場に売出されており血圧
降下剤の新化学薬の第１にあげられるものは属名
プラゾシン塩酸塩という１―（４―アミノ―６，
７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２
―フラニルカルボニル）ピペラジン塩酸塩であ
る。プラゾシン塩酸塩は次式で表わされる： この薬剤はしかしLancet，５月10日、1095
（1975）に報告されている様にかなりの毒性をも
ちかつ血圧のひどい低下を起し易い。この薬剤投
与後数分から１時間にわたる意識不明の突然の虚
脱状態が報告されている。〔The Lancet and
British Medical Journal，６月28日、727―728
（1975）、The Physicians Desk Reference、31
版、1231ページ、メデイカルエコノミツクス社
（1977）参照〕。更にこの化合物は比較的水に不溶
であり非経口投与出来ない。 関聯化合物、１―（４―アミノ―６，７―ジメ
トキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラ
ヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩も血圧降下剤
として有用であると報告されており（米国特許第
4026894号または特開昭52−48678号参照）、プラ
ゾシン塩酸塩よりも毒性少なく、水に非常によく
とけかつ非経口および経口投与出来る。（この化
合物は２〔４（テトラヒドロ―２―フロイル）―ピ
ペラジノ〕―４―アミノ―６，７―ジメトキシキ
ナゾリンと名づけられている）新しく報告された
化合物は本明細書で式をもつ化合物というが次
の式で表わされる： 式をもつ化合物は溶解度が大きいので非経口
投与出来るがプラゾシン塩酸塩は錠剤型としての
み経口投与に使われる。故にプラゾシンは高血圧
発作がおこつた患者の血圧を急速に低下する様有
効な血圧降下剤の静脈投与が必要な救急事態に使
用出来ない。 本発明によれば、式をもつ化合物の２水化物
が無水化合物よりも予期せざる多くの利点をもつ
ことが今や見出された。 即ち本発明は第１に、１―（４―アミノ―６，
７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２
―テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水
化物の治療有効量と製薬上許容される担体又は希
釈剤からなる経口投与用固体投薬形体の血圧降下
剤を提供するものであり、第２に１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―
４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジン酸
塩酸２水化物の治療有効量と製薬上許容される溶
媒とからなる非経口投与用液体投薬形体の血圧降
下剤を提供するものである。 ２水化物は式をもつ化合物より水溶性は小さ
いが、溶液中で式をもつ化合物よりもずつと安
定であるので非経口投与により適している。更に
本発明の化合物は製錠前多量に貯蔵した場合、吸
湿性であり貯蔵中吸湿する式をもつ化合物より
も安定である。本発明化合物の吸湿性の小さいこ
とはこの化合物の製錠の為大量秤量の際の正確度
がある程度水化水による化合物重量に影響される
であろうから重要である。故に活性薬剤の正確な
量を確保する為絶えず分析する必要があるであろ
う。薬剤は極少量で有効なので製錠時の正確度は
特に重要である。 式をもつ化合物は血圧降下剤として極めて有
用であるが、本発明の化合物は製造容易および溶
液内の安定性の付加利点があり、より正確な製錠
操作に適応しかつ非常に吸湿性が小さいので極め
て物理的安定性がありまた薬剤含量分析が非常に
容易となる。本発明の化合物は毒性も極めて低
い。LD50は2.84ｇ／Kg〜10ｇ／Kgの範囲にあり、
式をもつ化合物よりもすぐれている。 本発明は改良された血圧降下剤の有効成分は１
―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―キナ
ゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロイル）
ピペラジン２水化物の塩酸塩である。この化合物
は式： によつて表わされる。本発明の化合物は血圧降下
剤として有用でありまた経口又は非経口のいずれ
でも投与出来る。 本発明の化合物、１―（４―アミノ―６，７―
ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物
は上記式によつて表わされ血圧降下剤として有
用である。この化合物は毎日の服用量0.01乃至
100mgで有効であり、薬量を分割して経口投与す
るのがよい。高血圧発作の際には化合物を静脈注
射で投与する。 一般に本発明の化合物は塩基、１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―
４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジンを
濃塩酸水溶液と共に例えば190保証式3Aアルコー
ル（米国のCode of Federal Regulationsの規定
に基づく含水メタノール変性メタノール）中にス
ラリとし又は懸濁させ、混合物を約35乃至40℃に
加熱し、スラリに濃塩酸水溶液を加えた後約70乃
至約75℃の温度に加熱する。次いで反応混合物を
活性炭処理し炭を別するが、この処理は任意で
ある。活性炭を使わなければ混合物を過し液
を急冷し、本発明の化合物を過捕集し、約60℃
の温度で真空乾燥又は風乾する。 塩基は米国特許第4026894号に記載のとおり製
造出来る。別に塩基は２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトキシキナゾリンとＮ―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジンをメチルセロソル
ブ （エチレングリコールモノメチルエーテル）お
よびトリエチルアミンの様な適当溶媒の存在にお
いて反応させて製造出来る。この反応混合物を７
乃至12時間、約115乃至約120℃の温度に加熱した
後室温に冷却する。成るべく真空蒸留してエーテ
ルを除去し残渣を水にとりPH約2.5乃至約3.0の酸
性として少なくとも30分混合する。次いで反応混
合物を過し液のPHを成可く28％アンモニア水
を使つてPH約8.3乃至8.5に調節する。アルカリ性
溶液を約60乃至70℃の温度に約１時間加熱した後
冷却し約15乃至第20℃の温度に少なくとも12時間
保つ。得た結晶性生成物を過し冷水で洗い乾燥
して望む塩基を得る。 メチルセロソルブはニユーヨーク州ニユーヨー
ク市30E.42番街カーバイド アンド カーボン
ケミカルス社から購入した。 本発明の化合物は経口又は非経口投与法によつ
て投与出来また各投与法に適したカプセル、錠
剤、ピル、粉末および小粒を含む適当した調剤形
に形成出来る。この固体調剤形の活性化合物はし
よ糖、乳糖又は澱粉の様な不活性希釈剤少なくと
も１種と混合する。経口調剤形はまた通常使われ
る様に不活性希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい。
カプセル、錠剤およびピルの場合、調剤形は緩衝
剤も含んでもよい。錠剤およびピルは更に持続放
出する様製造しまた腸で分解する膜をつけること
も出来る。またポリビニルピロリドンK30のよう
な結合剤やコーンスターチのような崩解剤も含ん
でよい。 本発明による非経口投与用処方は殺菌水溶液を
含むが非水性懸濁液又は乳化液も使用出来る。こ
の調剤形はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤の様な補薬を含んでもよい。これらは例えば
細菌留保過器による過、組成物中に殺菌剤の
混合、組成物の放射線照射、又は組成物の加熱に
より無菌化出来る。 本発明の化合物の服用量は変えうる。しかし活
性成分量は適当な調剤形が得られる様なものであ
る必要がある。一般に患者の血圧を下げその後正
常血圧を保つに毎日0.01乃至100mgの薬量が投与
される。 次の実施例は本発明を例証するものである。 製造例 １ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―
キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロ
イル）ピペラジンの製造 メチルセロソルブ （エチレングリコールモノ
メチルエーテル）500ｇとトリエチルアミン37.9
ｇの液を撹拌しながら２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトキシキナゾリン60ｇとＮ―（２―
テトラヒドロフロイル）ピペラジン56.8ｇ
（0.308モル）を加えた。反応混合物を115℃乃至
120℃に加熱し、そのまゝ８時間保つた後室温に
冷却し一夜放置した。メチルセロソルブエーテル
を真空蒸留除去し残渣を1920mlの45℃過水にと
り溶液温度を45℃に調整した。次いで液のPHを濃
酸塩で2.5とし１時間混合した後液を過し更に
過したアンモニア水（28％）でPH8.3とした。
65℃に１時間加熱した後15℃に冷却し16時間15―
16℃に保つた。得た結晶性生成物を過し冷水
（15℃）で洗い65℃で真空乾燥して無水塩基84ｇ
を得た。 製造例 ２ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―
キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩２水化物の製造 上記１―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）10ｇを190保証式3Aアルコール150ml中
にスラリとしこれを約35℃に加熱して製造例１の
化合物の塩酸塩２水化物を製造した。反応混合物
を炭処理し炭を別し液を氷箱中で一夜冷却し
た。次いで生成物を別し60℃で乾燥して望む組
成物10ｇを得た。融点271〜274℃。 物性の比較実験 本発明の式の化合物（以下、単に２水化物と
呼ぶ）の物性を公知の式の化合物（以下、単に
無水物と呼ぶ）の物性と比較した実験とその結果
を下記に示す。 (1) 示差熱分析 ２水化物と無水物を示差熱分析にかけ、次の
結果を得た。無水物は280℃において１つの融
解吸熱を示し、室温から420℃までの範囲にお
いて他の吸熱または発熱は認められなかつた。
これに対して２水化物は147℃および170℃にお
いて僅かな吸熱を示し、278℃において１つの
主要な融解吸熱を示した。 (2) 乾燥の際の水分損失 無水物の試料1.4773ｇを105℃で３時間真空
乾燥したところ1.02％の重量損失を示した。こ
れに対して２水化物の試料0.7578ｇを100℃で
３時間真空乾燥したところ7.38％の重量損失を
示した。 (3) Ｘ線回折図 Enraf―Nonius Diffractis 601 Generator
を105418Åのニツケル過銅放射線を用い
38KVおよび18maで操作してＸ線回折図を測
定した。直径143.2mmのGeneral Electric
Debye―Scherer粉末カメラを使用した。無水
物も２水化物も単斜晶系であるが、それらのＸ
線回折図は第１図および第２図からわかるよう
に異なつている。 (4) 吸湿性 蒸気温度制御相対湿度室（Blue Ｍ
Electric Company）中で水分吸収率を測定し
た。それらの結果を第表に示す。 【表】 (5) 溶解度 ３つの異なつた系すなわち水、PH1.2の緩衝
液、およびPH7.5の緩衝液の中で無水物および
２水化物の溶解度を測定した。それらの結果を
第表に示す。 【表】 実施例 １ 次の組成をもつ50mg重量の錠剤をつくつた。成 分 mg １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―キ
ナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩２水化物 5.0 澱 粉 35.0 コロイド状シリカ 9.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 実施例 ２ １ml中に５mgの１―（４―アミノ―６，７―ジ
メトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物、
0.1％の重硫酸ナトリウム、0.7％の塩化ナトリウ
ムおよび保存剤として0.5％のクロロブタノール
を含む無菌10mlアンプルをつくつた。 実施例 ３ 次の組成をもつ錠剤をつくつた。 【表】 ポリビニルピロリドンK30は結合剤として働
き、タルクとステアリン酸マグシウムは潤滑剤で
ある。コーンスターチは崩解剤であり、乳糖は希
釈剤である。
メトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物を
有効成分とする血圧降下剤に関する。 近年調整されない高血圧の重大性がいよいよ認
められている。この病気は殆んどの場合休止てお
りしばらく治療せず放つておくと発作又は心臓衝
げきとなるので特に危険である。殆んどの高血圧
の病因はわからないので有効な血圧降下剤は大て
い経験的に捜されている。この為広範な作用機構
をもつ多くの有用薬が出されている。 この様な薬剤で最近市場に売出されており血圧
降下剤の新化学薬の第１にあげられるものは属名
プラゾシン塩酸塩という１―（４―アミノ―６，
７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２
―フラニルカルボニル）ピペラジン塩酸塩であ
る。プラゾシン塩酸塩は次式で表わされる： この薬剤はしかしLancet，５月10日、1095
（1975）に報告されている様にかなりの毒性をも
ちかつ血圧のひどい低下を起し易い。この薬剤投
与後数分から１時間にわたる意識不明の突然の虚
脱状態が報告されている。〔The Lancet and
British Medical Journal，６月28日、727―728
（1975）、The Physicians Desk Reference、31
版、1231ページ、メデイカルエコノミツクス社
（1977）参照〕。更にこの化合物は比較的水に不溶
であり非経口投与出来ない。 関聯化合物、１―（４―アミノ―６，７―ジメ
トキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラ
ヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩も血圧降下剤
として有用であると報告されており（米国特許第
4026894号または特開昭52−48678号参照）、プラ
ゾシン塩酸塩よりも毒性少なく、水に非常によく
とけかつ非経口および経口投与出来る。（この化
合物は２〔４（テトラヒドロ―２―フロイル）―ピ
ペラジノ〕―４―アミノ―６，７―ジメトキシキ
ナゾリンと名づけられている）新しく報告された
化合物は本明細書で式をもつ化合物というが次
の式で表わされる： 式をもつ化合物は溶解度が大きいので非経口
投与出来るがプラゾシン塩酸塩は錠剤型としての
み経口投与に使われる。故にプラゾシンは高血圧
発作がおこつた患者の血圧を急速に低下する様有
効な血圧降下剤の静脈投与が必要な救急事態に使
用出来ない。 本発明によれば、式をもつ化合物の２水化物
が無水化合物よりも予期せざる多くの利点をもつ
ことが今や見出された。 即ち本発明は第１に、１―（４―アミノ―６，
７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２
―テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水
化物の治療有効量と製薬上許容される担体又は希
釈剤からなる経口投与用固体投薬形体の血圧降下
剤を提供するものであり、第２に１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―
４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジン酸
塩酸２水化物の治療有効量と製薬上許容される溶
媒とからなる非経口投与用液体投薬形体の血圧降
下剤を提供するものである。 ２水化物は式をもつ化合物より水溶性は小さ
いが、溶液中で式をもつ化合物よりもずつと安
定であるので非経口投与により適している。更に
本発明の化合物は製錠前多量に貯蔵した場合、吸
湿性であり貯蔵中吸湿する式をもつ化合物より
も安定である。本発明化合物の吸湿性の小さいこ
とはこの化合物の製錠の為大量秤量の際の正確度
がある程度水化水による化合物重量に影響される
であろうから重要である。故に活性薬剤の正確な
量を確保する為絶えず分析する必要があるであろ
う。薬剤は極少量で有効なので製錠時の正確度は
特に重要である。 式をもつ化合物は血圧降下剤として極めて有
用であるが、本発明の化合物は製造容易および溶
液内の安定性の付加利点があり、より正確な製錠
操作に適応しかつ非常に吸湿性が小さいので極め
て物理的安定性がありまた薬剤含量分析が非常に
容易となる。本発明の化合物は毒性も極めて低
い。LD50は2.84ｇ／Kg〜10ｇ／Kgの範囲にあり、
式をもつ化合物よりもすぐれている。 本発明は改良された血圧降下剤の有効成分は１
―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―キナ
ゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロイル）
ピペラジン２水化物の塩酸塩である。この化合物
は式： によつて表わされる。本発明の化合物は血圧降下
剤として有用でありまた経口又は非経口のいずれ
でも投与出来る。 本発明の化合物、１―（４―アミノ―６，７―
ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物
は上記式によつて表わされ血圧降下剤として有
用である。この化合物は毎日の服用量0.01乃至
100mgで有効であり、薬量を分割して経口投与す
るのがよい。高血圧発作の際には化合物を静脈注
射で投与する。 一般に本発明の化合物は塩基、１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―
４―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジンを
濃塩酸水溶液と共に例えば190保証式3Aアルコー
ル（米国のCode of Federal Regulationsの規定
に基づく含水メタノール変性メタノール）中にス
ラリとし又は懸濁させ、混合物を約35乃至40℃に
加熱し、スラリに濃塩酸水溶液を加えた後約70乃
至約75℃の温度に加熱する。次いで反応混合物を
活性炭処理し炭を別するが、この処理は任意で
ある。活性炭を使わなければ混合物を過し液
を急冷し、本発明の化合物を過捕集し、約60℃
の温度で真空乾燥又は風乾する。 塩基は米国特許第4026894号に記載のとおり製
造出来る。別に塩基は２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトキシキナゾリンとＮ―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジンをメチルセロソル
ブ （エチレングリコールモノメチルエーテル）お
よびトリエチルアミンの様な適当溶媒の存在にお
いて反応させて製造出来る。この反応混合物を７
乃至12時間、約115乃至約120℃の温度に加熱した
後室温に冷却する。成るべく真空蒸留してエーテ
ルを除去し残渣を水にとりPH約2.5乃至約3.0の酸
性として少なくとも30分混合する。次いで反応混
合物を過し液のPHを成可く28％アンモニア水
を使つてPH約8.3乃至8.5に調節する。アルカリ性
溶液を約60乃至70℃の温度に約１時間加熱した後
冷却し約15乃至第20℃の温度に少なくとも12時間
保つ。得た結晶性生成物を過し冷水で洗い乾燥
して望む塩基を得る。 メチルセロソルブはニユーヨーク州ニユーヨー
ク市30E.42番街カーバイド アンド カーボン
ケミカルス社から購入した。 本発明の化合物は経口又は非経口投与法によつ
て投与出来また各投与法に適したカプセル、錠
剤、ピル、粉末および小粒を含む適当した調剤形
に形成出来る。この固体調剤形の活性化合物はし
よ糖、乳糖又は澱粉の様な不活性希釈剤少なくと
も１種と混合する。経口調剤形はまた通常使われ
る様に不活性希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムの様な滑剤を含んでもよい。
カプセル、錠剤およびピルの場合、調剤形は緩衝
剤も含んでもよい。錠剤およびピルは更に持続放
出する様製造しまた腸で分解する膜をつけること
も出来る。またポリビニルピロリドンK30のよう
な結合剤やコーンスターチのような崩解剤も含ん
でよい。 本発明による非経口投与用処方は殺菌水溶液を
含むが非水性懸濁液又は乳化液も使用出来る。こ
の調剤形はまた保存剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤の様な補薬を含んでもよい。これらは例えば
細菌留保過器による過、組成物中に殺菌剤の
混合、組成物の放射線照射、又は組成物の加熱に
より無菌化出来る。 本発明の化合物の服用量は変えうる。しかし活
性成分量は適当な調剤形が得られる様なものであ
る必要がある。一般に患者の血圧を下げその後正
常血圧を保つに毎日0.01乃至100mgの薬量が投与
される。 次の実施例は本発明を例証するものである。 製造例 １ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―
キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロ
イル）ピペラジンの製造 メチルセロソルブ （エチレングリコールモノ
メチルエーテル）500ｇとトリエチルアミン37.9
ｇの液を撹拌しながら２―クロロ―４―アミノ―
６，７―ジメトキシキナゾリン60ｇとＮ―（２―
テトラヒドロフロイル）ピペラジン56.8ｇ
（0.308モル）を加えた。反応混合物を115℃乃至
120℃に加熱し、そのまゝ８時間保つた後室温に
冷却し一夜放置した。メチルセロソルブエーテル
を真空蒸留除去し残渣を1920mlの45℃過水にと
り溶液温度を45℃に調整した。次いで液のPHを濃
酸塩で2.5とし１時間混合した後液を過し更に
過したアンモニア水（28％）でPH8.3とした。
65℃に１時間加熱した後15℃に冷却し16時間15―
16℃に保つた。得た結晶性生成物を過し冷水
（15℃）で洗い65℃で真空乾燥して無水塩基84ｇ
を得た。 製造例 ２ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―
キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩２水化物の製造 上記１―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）10ｇを190保証式3Aアルコール150ml中
にスラリとしこれを約35℃に加熱して製造例１の
化合物の塩酸塩２水化物を製造した。反応混合物
を炭処理し炭を別し液を氷箱中で一夜冷却し
た。次いで生成物を別し60℃で乾燥して望む組
成物10ｇを得た。融点271〜274℃。 物性の比較実験 本発明の式の化合物（以下、単に２水化物と
呼ぶ）の物性を公知の式の化合物（以下、単に
無水物と呼ぶ）の物性と比較した実験とその結果
を下記に示す。 (1) 示差熱分析 ２水化物と無水物を示差熱分析にかけ、次の
結果を得た。無水物は280℃において１つの融
解吸熱を示し、室温から420℃までの範囲にお
いて他の吸熱または発熱は認められなかつた。
これに対して２水化物は147℃および170℃にお
いて僅かな吸熱を示し、278℃において１つの
主要な融解吸熱を示した。 (2) 乾燥の際の水分損失 無水物の試料1.4773ｇを105℃で３時間真空
乾燥したところ1.02％の重量損失を示した。こ
れに対して２水化物の試料0.7578ｇを100℃で
３時間真空乾燥したところ7.38％の重量損失を
示した。 (3) Ｘ線回折図 Enraf―Nonius Diffractis 601 Generator
を105418Åのニツケル過銅放射線を用い
38KVおよび18maで操作してＸ線回折図を測
定した。直径143.2mmのGeneral Electric
Debye―Scherer粉末カメラを使用した。無水
物も２水化物も単斜晶系であるが、それらのＸ
線回折図は第１図および第２図からわかるよう
に異なつている。 (4) 吸湿性 蒸気温度制御相対湿度室（Blue Ｍ
Electric Company）中で水分吸収率を測定し
た。それらの結果を第表に示す。 【表】 (5) 溶解度 ３つの異なつた系すなわち水、PH1.2の緩衝
液、およびPH7.5の緩衝液の中で無水物および
２水化物の溶解度を測定した。それらの結果を
第表に示す。 【表】 実施例 １ 次の組成をもつ50mg重量の錠剤をつくつた。成 分 mg １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２―キ
ナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロイ
ル）ピペラジン塩酸塩２水化物 5.0 澱 粉 35.0 コロイド状シリカ 9.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 実施例 ２ １ml中に５mgの１―（４―アミノ―６，７―ジ
メトキシ―２―キナゾリニル）―４―（２―テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物、
0.1％の重硫酸ナトリウム、0.7％の塩化ナトリウ
ムおよび保存剤として0.5％のクロロブタノール
を含む無菌10mlアンプルをつくつた。 実施例 ３ 次の組成をもつ錠剤をつくつた。 【表】 ポリビニルピロリドンK30は結合剤として働
き、タルクとステアリン酸マグシウムは潤滑剤で
ある。コーンスターチは崩解剤であり、乳糖は希
釈剤である。
第１図は１―（４―アミノ―６，７―ジメトキ
シ―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン塩酸塩〔公知の無水物〕
のＸ線回折図である。第２図は１―（４―アミノ
―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４
―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸
塩２水化物〔本発明の化合物〕のＸ線回折図であ
る。
シ―２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン塩酸塩〔公知の無水物〕
のＸ線回折図である。第２図は１―（４―アミノ
―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―４
―（２―テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸
塩２水化物〔本発明の化合物〕のＸ線回折図であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２
―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩２水化物の治療有効量と
製薬上許容される担体又は希釈剤からなる経口投
与用固体投薬形体の血圧降下剤。 ２ 錠剤形体である特許請求の範囲第１項記載の
血圧降下剤。 ３ 担体又は希釈剤がしよ糖、乳糖、澱粉及びコ
ロイド状シリカから選ばれる特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の血圧降下剤。 ４ 製薬上許容される潤滑剤をさらに含有する特
許請求の範囲第１項〜第３項のいづれか１項記載
の血圧降下剤。 ５ 潤滑剤がステアリン酸マグネシウム又はタル
クである特許請求の範囲第４項記載の血圧降下
剤。 ６ 製薬上許容される崩解剤をさらに含有する特
許請求の範囲第１項〜第５項のいづれか１項記載
の血圧降下剤。 ７ 崩解剤がコーンスターチである特許請求の範
囲第６項記載の血圧降下剤。 ８ 製薬上許容される結合剤をさらに含有する特
許請求の範囲第１項〜第７項のいづれか１項記載
の血圧降下剤。 ９ 結合剤がポリビニルピロリドンK30である特
許請求の範囲第８項記載の血圧降下剤。 １０ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物５mg、澱粉35
mg、コロイド状シリカ9.5mg及びステアリン酸マ
グネシウム0.5mgからなる特許請求の範囲第９項
記載の血圧降下剤。 １１ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物0.3mg、ポリ
ビニルピロリドンK30 3.0mg、ステアリン酸マグ
ネシウム0.75mg、コーンスターチ7.5mg及び乳糖
132.45mgからなる特許請求の範囲第９項記載の血
圧降下剤。 １２ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物0.6mg、ポリ
ビニルピロリドンK30 3.0mg、タルク6.0mg、ステ
アリン酸マグネシウム0.75mg、コーンスターチ
7.5mg及び乳糖132.45mgからなる特許請求の範囲
第９項記載の血圧降下剤。 １３ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物1.2mg、ポリ
ビニルピロリドンK30 3.0mg、タルク6.0mg、ステ
アリン酸マグネシウム0.75mg、コーンスターチ
7.5mg及び乳糖131.55mgからなる特許請求の範囲
第９項記載の血圧降下剤。 １４ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物2.4mg、ポリ
ビニルピロリドンK30 3.0mg、タルク6.0mg、ステ
アリン酸マグネシウム0.75mg、コーンスターチ
7.5mg及び乳糖130.35mgからなる特許請求の範囲
第９項記載の血圧降下剤。 １５ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物の治療有効量
と製薬上許容される溶媒とからなる非経口投与用
液体投薬形体の血圧降下剤。 １６ 溶媒が水である特許請求の範囲第１５項記
載の血圧降下剤。 １７ 保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤から選
ばれる１又は２以上の補助薬をさらに含有する特
許請求の範囲第１５項又は第１６項記載の血圧降
下剤。 １８ １―（４―アミノ―６，７―ジメトキシ―
２―キナゾリニル）―４―（２―テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン塩酸塩２水化物５mg、重炭酸
ナトリウム0.1％、塩化ナトリウム0.7％及びクロ
ロブタノール0.5％を水10ml当り含有する特許請
求の範囲第９項記載の血圧降下剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82167577A | 1977-08-04 | 1977-08-04 | |
| US821675 | 1986-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63211229A JPS63211229A (ja) | 1988-09-02 |
| JPH0259127B2 true JPH0259127B2 (ja) | 1990-12-11 |
Family
ID=25234014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62330314A Granted JPS63211229A (ja) | 1977-08-04 | 1987-12-28 | 血圧降下剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63211229A (ja) |
| MX (1) | MX5483E (ja) |
| PH (1) | PH15619A (ja) |
| SE (2) | SE437157B (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52105206A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Pfizer | Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride |
-
1978
- 1978-07-03 MX MX787204U patent/MX5483E/es unknown
- 1978-07-24 PH PH21415A patent/PH15619A/en unknown
- 1978-08-01 SE SE7808316A patent/SE437157B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-04 SE SE8400042A patent/SE455373B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62330314A patent/JPS63211229A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52105206A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Pfizer | Novel crystal form of 22*44*22froyl*piperazinee11il**44aminoo6* 77dimethoxychinazolin hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8400042L (sv) | 1984-01-04 |
| SE455373B (sv) | 1988-07-11 |
| SE7808316L (sv) | 1979-02-05 |
| MX5483E (es) | 1983-08-23 |
| PH15619A (en) | 1983-02-28 |
| SE437157B (sv) | 1985-02-11 |
| JPS63211229A (ja) | 1988-09-02 |
| SE8400042D0 (sv) | 1984-01-04 |
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