JPH06228106A

JPH06228106A - １−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH06228106A
Application number: JP5040673A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 安夫伊藤; Hideo Kato; 日出男加藤; Shingo Yasuda; 信吾安田; Nobuo Ogawa; 信男小川; Tomio Suzuki; 登美雄鈴木; Shunichiro Sakurai; 俊一郎桜井
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 1994-08-16

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はシアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示される１−（３，３−ジフ
ェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体、及びそ
の薬理学的に許容しうる塩。【効果】本発明化合物は、血小板凝集抑制作用を有し、
血栓症の予防及び治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１−（３，３−ジ
フェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体及びそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものであり、本発明
の目的は優れた血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤と
して有用な化合物を提供することにある。

【０００２】

【従来の技術】１−（３，３−ジフェニル−２−プロペ
ニル）イミダゾール骨格を有する化合物としては、スペ
イン特許ＥＳ２０２０４６３号及びドイツ特許ＤＥ２７
３２７５０号に、それぞれ鎮痛・抗炎症剤並びに抗炎症
・脂質低下・抗菌・抗真菌剤として開示されているが、
血小板凝集抑制作用及び抗血栓作用を有するものは全く
知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】心筋梗塞や脳血栓に代
表される循環器の虚血性疾患は、近年成人病の中で大き
な割合を占めるに至っている。これらの原因としては、
動脈硬化に伴う血栓の生成があげられ、その予防と治療
が今後の医療の大きな課題となっている。

【０００４】血栓の予防には血小板機能を低下させる抗
血小板療法が有効な手段の一つと考えられており、近
年、チクロピジン〔メルクインデックス（The Merck In
dex),１１版、９３６１〕やシロスタゾール〔メルクイ
ンデックス（The Merck Index), １１版、２２７７〕な
どの血小板凝集抑制作用を有する少数の薬剤が臨床に供
されてきているものの、今だ充分とは言い難く、より有
効な抗血小板剤の登場が強く望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な１−
（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）イミダゾール
誘導体が、シクロオキシゲナーゼ阻害作用及びトロンボ
キサンＡ₂ 合成阻害作用を併せ持ち、かつ優れた血小板
凝集抑制作用及び抗血栓作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。

【０００６】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はシアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示される新規な１−（３，３
−ジフェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体及
びその薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で示さ
れる低級アルキル基としては、例えば、メチル基，エチ
ル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イ
ソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基等が挙げら
れ、Ｒ²で示されるハロゲン原子としては、例えば、フ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子等が挙げられる。

【０００８】本発明の好ましい化合物としては、以下の
ような化合物が挙げられる。（１）α−〔ビス（４−メトキシフェニル）メチレン〕
イミダゾール−１−プロピオニトリル（２）α−〔ビス（４−エトキシフェニル）メチレン〕
イミダゾール−１−プロピオニトリル（３）１−〔２−フルオロ−３，３−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−プロペニル〕イミダゾール（４）１−〔２−クロロ−３，３−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−プロペニル〕イミダゾール（５）１−〔２−ブロモ−３，３−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−プロペニル〕イミダゾール

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変
換することも、又は生成した塩から遊離塩基に変換する
こともできる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸等の鉱酸塩、あるいはメ
タンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸等の有機スルホ
ン酸塩等が挙げられる。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な１−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）イミダ
ゾール誘導体は、以下の方法により製造することができ
る。

【００１２】即ち、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式(II)

【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前述と同意義を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化合物を、溶媒
中、塩基の存在下又は非存在下で、イミダゾールと縮合
させることにより製造することができる。

【００１３】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、ベンゼン，トルエン，キシレン，塩化メチレン，ク
ロロホルム，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド等が挙げられ、又、使用してもよい塩基としては、
例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は０℃か
ら溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１４】尚、本製造方法において原料となった前記
一般式(II)で示される化合物もまた新規な化合物であ
り、その製造方法は実施例の項目中に参考例として開示
した。

【００１５】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な１−（３，３−ジフェニル−２−プロ
ペニル）イミダゾール誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠
剤，細粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるい
は注射剤として投与される。これらの製剤は薬理学的，
製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造す
ることができる。すなわち、経口剤にあっては、賦形剤
（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶
セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合
剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等）、滑沢
剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等）、コーティ
ング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，
酸化チタン等）等の製剤用成分が、注射剤にあっては水
性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶
解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリ
コール等）、pH調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩
基）、等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等）、安
定化剤等の製剤成分が使用される。

【００１６】本発明化合物の治療患者への投与量は、患
者の症状にもよるが、通常成人の場合、１日量として経
口投与で１〜５００mg程度、非経口投与で１〜３００mg
程度である。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。

【００１８】参考例１２−ブロモメチル−３，３−ビス（４−メトキシフェニ
ル）アクリロニトリル２−メチル−３，３−ビス（４−
メトキシフェニル）アクリロニトリル２２．２ｇ及びＮ
−ブロモコハク酸イミド１４．９ｇの四塩化炭素１５０
ml懸濁液に、過酸化ベンゾイル５０mgを加え、１時間加
熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧で溶媒留去し
た。残渣をイソプロピルエーテル中で結晶化させ、濾取
して淡桃色結晶２６．８ｇを得た。酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル混液から再結晶して、融点１１８〜１１
９℃の淡黄色板状晶を得た。元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₂ 理論値Ｃ_,60.35; Ｈ, 4.50; Ｎ, 3.91 実験値Ｃ_,60.45; Ｈ, 4.50; Ｎ, 3.78

【００１９】参考例２１−ブロモ−２−クロロ−３，３−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−プロペン２−クロロ−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−
１−プロペン１６．２ｇ及びＮ−ブロモこはく酸イミド
１０．５ｇの四塩化炭素１００ml懸濁液に過酸化ベンゾ
イル２０mgを加え、４０分間加熱還流した。不溶物を濾
去し、濾液を減圧で溶媒留去して、淡桃色結晶２０．６
ｇを得た。イソプロピルエーテル−n-ヘキサン混液から
再結晶して、融点９２〜９３℃の淡桃色板状晶を得た。元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＢｒＣｌＯ₂ 理論値Ｃ_,55.54; Ｈ, 4.39 実験値Ｃ_,55.38; Ｈ, 4.43

【００２０】実施例１ α−〔ビス（４−メトキシフェニル）メチレン〕イミダ
ゾール−１−プロピオニトリル２−ブロモメチル−３，３−ビス（４−メトキシフェニ
ル）アクリロニトリル２．８６ｇ，イミダゾール１．０
９ｇ及びトルエン８mlの混合物を、１２０℃で１時間攪
拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エ
チルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでアルカリ性と
し、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗し，脱水
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール５
０：１）で精製して、無色粘稠液体１．６４ｇを得た。ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 : 2212 マススペクトル m/z ： 345 (M⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 3.83(3H,s),3.
86(3H,s),4.79(2H,s),6.88(2H,d,J=9Hz),6.96(2H,d,J=9
Hz),7.00(1H,s),7.05(2H,d,J=9Hz),7.11(1H,s),7.32(2
H,d,J=9Hz),7.47(1H,s) 塩酸塩：常法により、エタノール−エーテル混液中で塩
酸塩化し、濾取して無色結晶１．７７ｇを得た。エタノ
ール−エーテル混液から再結晶して、融点１４５〜１４
７℃の無色針状晶を得た。元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,64.53; Ｈ, 5.42; Ｎ, 10.75 実験値Ｃ_,64.61; Ｈ, 5.26; Ｎ, 10.77

【００２１】実施例２１−〔２−クロロ−３，３−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−プロペニル〕イミダゾール１−ブロモ−２−クロロ−３，３−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−プロペン２．５０ｇ，イミダゾール
０．９３ｇ及びトルエン８mlの混合物を１時間攪拌還流
した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し，脱水
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔塩化メチレン−メタノール（３
０：１）〕で精製して、淡黄色粘稠液体１．０１ｇを得
た。マススペクトル m/z ： 354 , 356 (M ⁺,3:1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 3.80(3H,s),3.
82(3H,s),4.81(2H,s),6.84(2H,d,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9
Hz),6.95(1H,s),7.08(1H,s),7.10(2H,d,J=9Hz),7.21(2
H,d,J=9Hz),7.48(1H,s) 塩酸塩：常法により、エタノール−エーテル混液中で塩
酸塩化し、濾取して、無色結晶０．７２ｇを得た。エタ
ノール−エーテル混液から再結晶して、融点９８−１０
０℃の無色針状晶を得た。元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・５／４Ｈ
₂Ｏ理論値Ｃ_,58.05; Ｈ, 5.48; Ｎ, 6.77 実験値Ｃ_,58.03; Ｈ, 5.49; Ｎ, 6.70

【００２２】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な１−（３，３−ジフェニル−２
−プロペニル）イミダゾール誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩は、シクロオキシゲナーゼ阻害作用及びト
ロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用を併せ持ち、かつ優
れた血小板凝集抑制作用及び抗血栓作用を示すことか
ら、血小板凝集に起因する各種血栓症の予防及び治療剤
として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者桜井俊一郎福井県勝山市猪野毛屋12−６−２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はシアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示される１−（３，３−ジフ
ェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体及びその
薬理学的に許容しうる塩。