SE455373B - USE OF 1- (4-AMINO-6,7-DIMETOXY-2-CHINAZOLINYL) -4- (2-TETRAHYDROFUROYL) PIPERAZINE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE - Google Patents
USE OF 1- (4-AMINO-6,7-DIMETOXY-2-CHINAZOLINYL) -4- (2-TETRAHYDROFUROYL) PIPERAZINE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINEInfo
- Publication number
- SE455373B SE455373B SE8400042A SE8400042A SE455373B SE 455373 B SE455373 B SE 455373B SE 8400042 A SE8400042 A SE 8400042A SE 8400042 A SE8400042 A SE 8400042A SE 455373 B SE455373 B SE 455373B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- tetrahydrofuroyl
- compound
- piperazine hydrochloride
- quinazolinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Description
15 20 30 455 373 En med ovan angivna förening besläktad förening, nämligen hydrokloridsaltet av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazin, har också rapporterats vara användbar som anti-hypertensíonsmedel, är mindre toxisk än prazosin-hydroklorid, är lättlöslig i vatten och kan administre- ras såväl parenteralt som oralt. Se den amerikanska patentskrif- ten 4 026 894 (Föreningen benämnes 2[§Ctetrahydro-2-furoyl]- piperazino]-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin däri). Sistnämnda för- ening, vilken i fortsättningen kommer att benämnas föreningen med formel II, representeras av formeln: NH2 cañ 0 - O/L-N Ne . Hcl (II) _ N x / H 0 C: Föreningen med formeln II kan på grund av sin starkt för- bättrade löslighet administreras parenteralt under det att prazosin-hydroklorid endast är tillgänglig i tablettform för oral administration. Sålunda kan prazosin inte användas vid kristillstånd, där det krävs intravenös administration av ett effektivt anti-hypertensionsmedel för att snabbt sänka blod- trycket hos en patient som är utsatt för en hypertensionskris. 455 373 A compound related to the above compound, namely the hydrochloride salt of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- - (2-tetrahydrofuroyl) piperazine, has also been reported to be useful as anti-hypertensive agent, is less toxic than prazosin hydrochloride, is readily soluble in water and can be administered both parenterally and orally. See U.S. Patent 4,026,894 (The compound is designated 2 [tetrahydro-2-furoyl] -piperazino] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline therein). The latter compound, which will hereinafter be referred to as the compound of formula II, is represented by the formula: NH 2 cañ 0 - O / L-N Ne. Hcl (II) - N x / H 0 C: Due to its greatly improved solubility, the compound of formula II can be administered parenterally while prazosin hydrochloride is only available in tablet form for oral administration. Thus, prazosin cannot be used in crisis situations, where intravenous administration of an effective antihypertensive agent is required to rapidly lower the blood pressure of a patient exposed to a hypertension crisis.
Det har nu överraskande befunnits, att dihydratet av för- eningen med formeln II har otaliga fördelar jämfört med den vat- tenfria föreningen. Under det att dihydratet är mindre vatten- lösligt än föreningen med formeln II, är det mycket mera sta- bilt i lösning än föreningen med formeln Il och sålunda avse- värt mycket mera lämpat för parenteral administration. Vidare är den enligt föreliggande uppfinning använda föreningen stabi- lare när den lagras i bulk före tablettering än föreningen med formeln II, vilken är hygroskopisk och sålunda tar upp fukt vid lagring. Den minskade tendensen till hygroskopicitet hos di- hydratet är mycket viktig, eftersom noggrannheten vid utvägning av bulkföreningen för tabletteringsändamàl skulle påverkas om föreningens vikt delvis pâverkas av hydratvatten. Konstant sam- mansättning skulle sålunda erfordras för att man skulle vara säker på att den korrekta mängden aktivt läkemedel tillhanda- hålles. Tabletteringsnoggrannheten är speciellt kritisk efter- som läkemedlet är effektivt i sådana små doser. 10 15 20 25 30 455 573 Även om föreningen med formeln II är mycket användbar som anti-hypertensionsmedel, uppvisar föreningen använd enligt föreliggande uppfinning de ytterligare fördelarna att den är lätt att tillverka, att den är stabil i lösning, att den till- låter mycket noggranna tabletteringsprocedurer och att den är mycket mindre hygroskopisk, vilket resulterar i större fysika- lisk stabilitet och att det är mycket lättare att erhålla öns- kad och konstant halt av läkemedlet.It has now surprisingly been found that the dihydrate of the compound of formula II has innumerable advantages over the anhydrous compound. While the dihydrate is less water soluble than the compound of formula II, it is much more stable in solution than the compound of formula II and thus considerably more suitable for parenteral administration. Furthermore, the compound used according to the present invention is more stable when stored in bulk before tableting than the compound of formula II, which is hygroscopic and thus absorbs moisture during storage. The reduced tendency to hygroscopicity of the dihydrate is very important, as the accuracy of weighing the bulk compound for tabletting purposes would be affected if the weight of the compound is partially affected by hydrate water. Constant composition would thus be required to ensure that the correct amount of active drug is provided. Tablet accuracy is especially critical as the drug is effective in such small doses. Although the compound of formula II is very useful as an antihypertensive agent, the compound used in the present invention has the further advantages that it is easy to manufacture, that it is stable in solution, that it allows a lot of careful tableting procedures and that it is much less hygroscopic, which results in greater physical stability and that it is much easier to obtain the desired and constant content of the drug.
Föreliggande uppfinning hänför sig sålunda till ett för- bättrat anti-hypertensionsmedel, nämligen hydrokloridsaltet av 1-(4-amino-6,7-dimetoxí-Z-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)- piperazin-dihydrat. Föreningen representeras av formel III: :m2 CH3Ü O ÛJ__N/ \Nê_k Hcranzo (III) CH; N \ 1 0 Uppfinningen avser sålunda användning av nämnda förening III för framställning av ett läkemedel för behandling av hyper- tension, varvid föreningen kan adminístreras antingen oralt eller parenteralt. Den enligt uppfinningen använda föreningen är effektiv i dagliga doser av från 0,01 till 100 mílligram och administreras företrädesvis oralt i uppdelade doser. I fall av hypertensiv kris administreras föreningen den intravenösa vägen.Thus, the present invention relates to an improved antihypertensive agent, namely the hydrochloride salt of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-Z-quinazolinyl) -4- (2-tetrahydrofuroyl) -piperazine dihydrate. The compound is represented by formula III:: m 2 CH 3 O O ÛJ__N / \ Nê_k Hcranzo (III) CH; The invention thus relates to the use of said compound III for the manufacture of a medicament for the treatment of hypertension, wherein the compound can be administered either orally or parenterally. The compound used according to the invention is effective in daily doses of from 0.01 to 100 milligrams and is preferably administered orally in divided doses. In case of hypertensive crisis, the compound is administered intravenously.
Generellt gäller att föreningen med formeln III framstäl- les genom uppslamning eller suspension av basen, 1-(4-amíno-6,7- -dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin, med koncentrerad vattenlösníng av saltsyra i t.ex. "190 proof 3A"- -alkohol ("190 proof alkohol" avser 95% etanol och 5% vatten, medan 3A är en kommersiellt tillgänglig molekylsikt använd för att avlägsna vatten från etanol) uppvärmning av blandningen till ca 35 till 40°C, tillsats av en koncentrerad vattenlösníng av saltsyra till uppslamningen och därefter upphettning av bland- ningen till en temperatur av mellan ca 70 och ca 75°C. Reak- tionsblandningen kan därefter behandlas med kol och kolet av- filtreras, varvid dock gäller att behandlingen med kol icke är absolut nödvändig. Om kol inte användes, filtreras blandningen, varpå filtratet kyles och föreningen avfiltreras och torkas ,. _- M. -------- 10 15 20 25 30 35 455 373 4 in vacuo eller lufttorkas vid en temperatur av ca 60°C.In general, the compound of formula III is prepared by slurrying or suspending the base, 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine, with concentrated aqueous solution of hydrochloric acid in e.g. "190 proof 3A" alcohol ("190 proof alcohol" refers to 95% ethanol and 5% water, while 3A is a commercially available molecular sieve used to remove water from ethanol) heating the mixture to about 35 to 40 ° C, additive of a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid to the slurry and then heating the mixture to a temperature of between about 70 and about 75 ° C. The reaction mixture can then be treated with carbon and the carbon filtered off, however, the treatment with carbon is not absolutely necessary. If carbon is not used, the mixture is filtered, then the filtrate is cooled and the compound is filtered off and dried,. _- M. -------- 10 15 20 25 30 35 455 373 4 in vacuo or air dried at a temperature of about 60 ° C.
Basen kan framställas såsom beskrivs i den amerikanska patentskriften 4 026 894. Alternativt kan basen framställas genom omsättning av 2-klor-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och N-(Z-tetrahydrofuroyl)piperazin i närvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom metyl-Cellosolve® (etylenglykolmonometyl- eter) och trietylamin. Reaktionsblandningen upphettas till en temperatur av mellan ca 115 och ca 120°C under från 7 till 12 timmar och kyles därefter till rumstemperatur. Etern avlägsnas, företrädesvis genom vakuumdestillation, och återstoden upptas i vatten, surgöres till ett pH av mellan ca 2,5 och ca 3,0 och blandas under en period av minst 50 minuter. Reaktions- blandningen filtreras därefter, och filtratets pH-värde regle- ras till från ca 8,3 till 8,5, företrädesvis med t.ex. 28-procentigt ammoniakvatten. Den med bas behandlade lösningen uppvärmes till en temperatur av ca 60 till 70°C under ca 1 timme och kyles därefter samt hålles vid en temperatur av från ca 15 till ca 20°C i minst 12 timmar. Den bildade kri- stallina produkten filtreras, tvättas med kallt vatten och torkas till bildning av dai önskade basen.The base can be prepared as described in U.S. Patent 4,026,894. Alternatively, the base can be prepared by reacting 2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and N- (Z-tetrahydrofuroyl) piperazine in the presence of a suitable solvent. , such as methyl-Cellosolve® (ethylene glycol monomethyl ether) and triethylamine. The reaction mixture is heated to a temperature of between about 115 and about 120 ° C for from 7 to 12 hours and then cooled to room temperature. The ether is removed, preferably by vacuum distillation, and the residue is taken up in water, acidified to a pH of between about 2.5 and about 3.0 and mixed for a period of at least 50 minutes. The reaction mixture is then filtered, and the pH of the filtrate is adjusted to from about 8.3 to 8.5, preferably with e.g. 28% ammonia water. The base-treated solution is heated to a temperature of about 60 to 70 ° C for about 1 hour and then cooled and maintained at a temperature of from about 15 to about 20 ° C for at least 12 hours. The crystalline product formed is filtered, washed with cold water and dried to give the desired base.
Metyl-Cellosolve saluförs av Carbide and Carbon Chemicals Co., 30 E 42nd Street, New York, New York.Methyl-Cellosolve is marketed by Carbide and Carbon Chemicals Co., 30 E 42nd Street, New York, New York.
Följande exempel illustrerar uppfinningen ytterligare.The following examples further illustrate the invention.
Exempel 1 Framställning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazin 60 gram (0,25 M) Z-klor-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och 56,8 gram (0,308 M) N-(Z-tetrahydrofuroyl)piperazin sattes till en omrörd lösning av 500 gram metyl-Cellosolve® (etylen- glykolmonometyleter) och 37,9 gram trietylamin. Reaktionsbland- ningen upphettades till och hölls vid en temperatur av mellan 115 och 120°C i 8 timmar och tilläts därefter svalna till rums- temperatur över natten. Metyl-Cel1osolve®-etern avlägsnades genom vakuumdestíllation, varpå återstoden upptogs i 1920 ml vid 45°C filtrerat vatten, och lösningens temperatur inställdes på nytt på 4s°c. koncentrerad saltsyra och lösningen blandades i 1 timme. Lös- ningen filtrerades därefter och pH-värdet justerades till 8,3 med filtrerat ammoniakvatten (28%). Efter uppvärmning i pH-värdet justerades därefter till 2,5 med 10 15 20 Z5 30 35 455 573 s 1 timme vid 65°C kyldes lösningen till 15°C och hölls vid en temperatur av mellan 15 och ZOOC i 16 timmar. Den bildade kristallina produkten filtrerades, tvättades med kallt vatten (15°C) och torkades in vacuo vid 65°C till bildning av 84 gram vattenfri bas.Example 1 Preparation of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- - (2-tetrahydrofuroyl) piperazine 60 grams (0.25 M) Z-chloro-4-amino-6,7 -dimethoxyquinazoline and 56.8 grams (0.308 M) of N- (Z-tetrahydrofuroyl) piperazine were added to a stirred solution of 500 grams of methyl-Cellosolve® (ethylene glycol monomethyl ether) and 37.9 grams of triethylamine. The reaction mixture was heated to and maintained at a temperature of between 115 and 120 ° C for 8 hours and then allowed to cool to room temperature overnight. The methyl-Celososveve® ether was removed by vacuum distillation, then the residue was taken up in 1920 ml at 45 ° C filtered water, and the temperature of the solution was readjusted to 4 ° C. concentrated hydrochloric acid and the solution was mixed for 1 hour. The solution was then filtered and the pH was adjusted to 8.3 with filtered ammonia water (28%). After heating in the pH, it was then adjusted to 2.5 for 1 hour at 65 ° C, the solution was cooled to 15 ° C and kept at a temperature of between 15 and 0 ° C for 16 hours. The crystalline product formed was filtered, washed with cold water (15 ° C) and dried in vacuo at 65 ° C to give 84 grams of anhydrous base.
Exempel 2 Framställning av 1-(4-amino-6,7-dímetoxi-2-kinazolinyl)-4- -(2-tetrahydrofuroyl)piperazínhydroklorid-dihydrat Hydrokloridsaltet av dihydratet av föreningen från Exempel 1 framställdes genom uppslamning av 10 gram av den på ovan beskrivet sätt framställda 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2- -kínazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinen i 150 ml "190 proof 3A"-alkohol (se tidigare definition), uppvärmning av uppslamningen till ca 35°C, tillsats av 2,5 ml koncentrerad (vattenbaserad) saltsyra och upphettning av blandningen till ca 70°C. Reaktionsblandningen behandlades med kol, varpå kolet avfiltrerades och filtratet kyldes över natten i en frysbox.Example 2 Preparation of 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- - (2-tetrahydrofuroyl) piperazine hydrochloride dihydrate The hydrochloride salt of the dihydrate of the compound of Example 1 was prepared by slurrying 10 grams of the prepared above described 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine in 150 ml of "190 proof 3A" alcohol (see previous definition), heating the slurry to about 35 ° C, adding 2.5 ml of concentrated (aqueous) hydrochloric acid and heating the mixture to about 70 ° C. The reaction mixture was treated with carbon, then the carbon was filtered off and the filtrate was cooled overnight in a freezer.
Produkten avfiltrerades därefter och torkades vid 60°C till bildning av 10 gram av den önskade produkten.The product was then filtered off and dried at 60 ° C to give 10 grams of the desired product.
Inom uppfinningens ram ligger framställning av farma- ceutiska kompositioner vilka som aktiv beståndsdel innefattar föreningen med formeln III tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt acceptabelt utspäd- ningsmedel. Föreningen kan administreras med hjälp av oral eller parenteral administration och kan beredas i doserings- former som är lämpliga för varje administrationsväg inklude- rande kapslar, tabletter, piller, pulver och granuler. Vid sådana fasta doseringsformer blandas den aktiva föreningen med minst ett inert utspädningsmedel, såsom sukros, laktos eller stärkelse. De orala doseringsformerna kan även innefatta, vilket är det normala, ytterligare substanser utöver inerta utspädningsmedel, t.ex. smörjmedel, såsom magnesiumstearat. I fallet kapslar, tabletter och piller kan doseríngsformerna även innehålla buffertmedel. Tabletter och piller kan dessutom framställas för fördröjd frigöring eller också kan de fram- ställas med enterobeläggningar.Within the scope of the invention is the preparation of pharmaceutical compositions which, as active ingredient, comprise the compound of formula III together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The compound may be administered by oral or parenteral administration and may be formulated in dosage forms suitable for any route of administration including capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose or starch. The oral dosage forms may also comprise, as is normal, additional substances in addition to inert diluents, e.g. lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms may also contain buffering agents. Tablets and pills can also be prepared for sustained release or they can be prepared with enteric coatings.
Preparat för parenteral administration innefattar sterila vattenlösningar, även om icke-vattenbaserade suspensíoner eller emulsioner kan användas. Sådana doseringsformer kan även inne-Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, although non-aqueous suspensions or emulsions may be employed. Such dosage forms may also include
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82167577A | 1977-08-04 | 1977-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8400042L SE8400042L (en) | 1984-01-04 |
| SE8400042D0 SE8400042D0 (en) | 1984-01-04 |
| SE455373B true SE455373B (en) | 1988-07-11 |
Family
ID=25234014
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808316A SE437157B (en) | 1977-08-04 | 1978-08-01 | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuryl)piperazine hydrochloride dihydrate and pharmaceutical composition |
| SE8400042A SE455373B (en) | 1977-08-04 | 1984-01-04 | USE OF 1- (4-AMINO-6,7-DIMETOXY-2-CHINAZOLINYL) -4- (2-TETRAHYDROFUROYL) PIPERAZINE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808316A SE437157B (en) | 1977-08-04 | 1978-08-01 | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuryl)piperazine hydrochloride dihydrate and pharmaceutical composition |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63211229A (en) |
| MX (1) | MX5483E (en) |
| PH (1) | PH15619A (en) |
| SE (2) | SE437157B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
-
1978
- 1978-07-03 MX MX787204U patent/MX5483E/en unknown
- 1978-07-24 PH PH21415A patent/PH15619A/en unknown
- 1978-08-01 SE SE7808316A patent/SE437157B/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-04 SE SE8400042A patent/SE455373B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-28 JP JP62330314A patent/JPS63211229A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE437157B (en) | 1985-02-11 |
| JPS63211229A (en) | 1988-09-02 |
| MX5483E (en) | 1983-08-23 |
| SE7808316L (en) | 1979-02-05 |
| SE8400042L (en) | 1984-01-04 |
| PH15619A (en) | 1983-02-28 |
| SE8400042D0 (en) | 1984-01-04 |
| JPH0259127B2 (en) | 1990-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4251532A (en) | 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| AU602899B2 (en) | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis | |
| EA014101B1 (en) | Salt of cd 80 antagonist | |
| AU723267B2 (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| SE455373B (en) | USE OF 1- (4-AMINO-6,7-DIMETOXY-2-CHINAZOLINYL) -4- (2-TETRAHYDROFUROYL) PIPERAZINE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE | |
| AU767334B2 (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| US5952365A (en) | 2- 2-(Dimethylamino)ethyl!-8,8-dipropyl-2-azaspiro 4.5!decane dimaleate | |
| US7674792B2 (en) | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| JP3949750B2 (en) | N, N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane-2-propanamine dimaleate | |
| JPS63150224A (en) | Ameliorant for cerebral function | |
| AU2015290400A1 (en) | Novel salt of tenofovir disoproxil | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| US3821380A (en) | 2-alkylthio-4,6-diamino-5-pyrimidinesulfonamides as anti-hypertensives | |
| CA3107017A1 (en) | Crystalline forms of tenofovir alafenamide | |
| JP2621382B2 (en) | Uric acid excretion agent | |
| JP3178726B2 (en) | Antimicrobial composition | |
| JPS6089453A (en) | Antimalarial salt of phenanthrene methanol compound | |
| JPH0692304B2 (en) | Nootropic drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8400042-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8400042-1 Format of ref document f/p: F |