JP2621382B2

JP2621382B2 - Uric acid excretion agent

Info

Publication number: JP2621382B2
Application number: JP18265788A
Authority: JP
Inventors: 光好中島; 光隆金丸; 旭杉山; 雅人寺川
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1988-07-21
Publication date: 1997-06-18
Anticipated expiration: 2012-06-18
Also published as: JPH01156920A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン
誘導体またはその医薬として許容される塩を有効成分と
して含有する尿酸排泄剤に関するものであり、医薬の分
野で利用される。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a uric acid excreting agent containing a quinazoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Used in the field of medicine.

［従来の技術］この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘
導体は公知化合物であり、アルドースリダクターゼ阻害
活性を有することが知られている（特開昭62−96476号
公報）が尿酸排泄作用を有することは全く知られていな
い。[Prior Art] The quinazoline derivative represented by the following general formula (I) of the present invention is a known compound, and is known to have an aldose reductase inhibitory activity (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-96476). It is not known to have any effect.

［発明の構成］この発明は、一般式（式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ水素またはハロゲン
を意味する）で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
される塩を有効成分として含有する尿酸排泄剤に関す
る。[Constitution of the Invention] The present invention provides a compound represented by the general formula (Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent hydrogen or halogen) or a quinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）の定義において、
R¹、R²およびR³で示されるハロゲンとしては塩素、臭
素、沃素および弗素が含まれる。In the definition of the quinazoline derivative (I) of the present invention,
The halogen represented by R ¹ , R ² and R ³ includes chlorine, bromine, iodine and fluorine.

キナゾリン誘導体（Ｉ）の医薬として許容される塩と
しては、無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、ア
ンモニウム塩；有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（た
とえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、等）；塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン）
との塩等が含まれる。Pharmaceutically acceptable salts of the quinazoline derivative (I) include inorganic base salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), Ammonium salts; organic base salts such as organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt,
Ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.); basic amino acids (eg, arginine)
And the like.

この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその医薬と
して許容される塩は尿酸排泄作用を有し、尿酸排泄剤の
有効成分として有用である。The quinazoline derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has a uric acid excretion effect and is useful as an active ingredient of a uric acid excretory agent.

この発明の尿酸排泄剤は痛風等の治療および予防に有
効であり、その有効成分であるキナゾリン誘導体（Ｉ）
またはその医薬として許容される塩自体をそのまま投与
することもできるが、一般には医薬として許容される種
々の製剤組成物として投与される。The uric acid excreting agent of the present invention is effective for treatment and prevention of gout and the like, and its active ingredient, a quinazoline derivative (I)
Alternatively, the pharmaceutically acceptable salt itself can be administered as it is, but it is generally administered as various pharmaceutically acceptable pharmaceutical compositions.

製剤組成物の剤形の例としては、例えば注射剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、錠剤等が挙げられる。Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include injections, capsules, granules, powders, tablets and the like.

これらの製剤組成物は例えば蔗糖、でんぷん、マンニ
ット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カウシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤゴ
ム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でんぷん等の結合
剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素ナトリウム、燐酸
カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルニミウム等の懸濁
剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分
散剤、例えば水等の溶剤、例えばカカオ脂、ポリエチレ
ングリコール、白色ワセリン等のベースワックス等を用
いて、常法により製剤化される。These pharmaceutical compositions include, for example, excipients such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, casium carbonate, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, arabic gum , Polyethylene glycol, sucrose, binders such as starch, for example, starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, disintegrants such as calcium citrate, such as magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate and the like Lubricants, for example, flavoring agents such as citric acid, menthol, glycine, orange powder and the like, preservatives such as sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben, propylparaben, For example, stabilizers such as citric acid, sodium citrate, and acetic acid, for example, suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and aluminum stearate; dispersants such as hydroxypropylmethylcellulose; solvents such as water, for example, cocoa butter; It is formulated by a conventional method using a base wax such as white petrolatum or the like.

この発明の尿酸排泄剤の投与量は患者の年令、体重、
症状、投与法などにより異なるが、通常、その有効成分
であるキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を１日当たり10〜1800mgの範囲内で、好まし
くは30〜1200mgの範囲内で、１日１〜３回に分けて経口
または注射により投与される。The dosage of the uric acid excretion agent of the present invention depends on the age, weight,
Although it depends on symptoms, administration method and the like, usually, the active ingredient quinazoline derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the range of 10 to 1800 mg per day, preferably in the range of 30 to 1200 mg, It is administered orally or by injection 1 to 3 times a day.

次に、この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその
医薬として許容される塩が優れた尿酸排泄作用および低
毒性を示すことを試験例により説明する。Next, test examples will be described in which the quinazoline derivative (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent uric acid excretion and low toxicity.

試験化合物（１）２−［７−クロロ−３−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキ
ソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下、化合物Ａと略
称）（２）２−［７−フルオロ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオ
キソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下、化合物Ｂと略
称）（ａ）尿酸排泄作用：試験方法：ヒト（健常男子成人志願者）６例に化合物A600mg（下
記実施例（１）のカプセル剤×２）１回経口投与後48時
間にわたり血清中の尿酸値を測定した。Test compound (1) 2- [7-chloro-3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl] acetic acid , Compound A) (2) 2- [7-fluoro-3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxoquinazolin-1-yl Acetic acid (hereinafter abbreviated as compound B) (a) Uric acid excretion effect: Test method: Oral administration of 600 mg of compound A (capsule x 2 in Example (1) below) once to 6 humans (normal male volunteers) The uric acid level in the serum was measured over the next 48 hours.

結果を次の表に示す。 The results are shown in the following table.

（ｂ）雌性ラットの尿酸排泄に対する化合物Ｂの作用試験方法：雌性S.D.ラット（６週齢）を18時間絶食後、実験に供
し、１用量につき３例（１例:3匹）で実施した。薬物は
0.5％メチルセルロースで懸濁し5ml/kgの投与容量で経
口投与し同時に生理食塩水を20ml/kg経口負荷した。薬
物投与後（０〜６）時間の間に採尿した。尿中尿酸はHP
LC法で測定した。 (B) Effect of compound B on uric acid excretion in female rats Test method: Female SD rats (6 weeks old) were fasted for 18 hours and then subjected to experiments, and three doses per dose (1 case: 3 animals) were performed. Drugs
The cells were suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at a dose volume of 5 ml / kg, and at the same time, physiological saline was orally loaded at 20 ml / kg. Urine was collected between (0-6) hours after drug administration. Urinary uric acid is HP
It was measured by the LC method.

（ｃ）急性毒性：雄SD系ラット（１群:5匹）に試験化合物を含む0.5％
メチルセルロース懸濁液を経口投与後14日間観察した。 (C) Acute toxicity: 0.5% containing test compound in male SD rats (1 group: 5 rats)
The methylcellulose suspension was observed for 14 days after oral administration.

［実施例］実施例１下記処方の製剤粉末をカプセル充填してカプセル剤を
得る。 [Examples] Example 1 A capsule powder is obtained by filling a capsule with a formulation powder having the following formulation.

処方内容化合物Ａ 300mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 30mg ステアリン酸ポリオキシル40 3mg ヒドロキシプロピルセルロース 3mg 実施例２下記処方中の成分を常法に従って混合し、粒状にして
顆粒を得る。Formulation content Compound A 300 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose 30 mg Polyoxyl stearate 3 3 mg Hydroxypropylcellulose 3 mg Example 2 The components in the following formulation are mixed according to a conventional method, and granulated to obtain granules.

顆粒の処方内容化合物Ａ 30.0（重量％）ラクトース 69.4 ステアリン酸ポリオキシル40 0.1 ヒドロキシプロピルセルロース 0.5 実施例３下記処方中の成分を常法に従って混合し、粉末化して
散剤を得る。Formulation Content of Granules Compound A 30.0 (% by weight) Lactose 69.4 Polyoxyl stearate 40 0.1 Hydroxypropylcellulose 0.5 Example 3 Components in the following formulation are mixed according to a conventional method, and powdered to obtain a powder.

散剤の処方内容化合物Ａ 30.0（重量％）ラクトース 69.4 ステアリン酸ポリオキシル40 0.1 ヒドロキシプロピルセルロース 0.5 実施例４下記処方中の成分を常法に従って混合し、圧縮して錠
剤を得る。Formulation contents of powder Compound A 30.0 (% by weight) Lactose 69.4 Polyoxyl stearate 40 0.1 Hydroxypropylcellulose 0.5 Example 4 The components in the following formulation are mixed according to a conventional method and compressed to obtain tablets.

錠剤の処方内容化合物Ａ 300 （mg）ラクトース 100.8 クロスカルメロースナトリウムＡ型 9 ヒドロキシプロピルセルロース 3 ステアリン酸ポリオキシル40 3 ステアリン酸マグネシウム 4.2 420 mg/1錠この様にして得られた錠剤を、必要に応じて、フィル
ムコーチングまたは腸溶コーチングしてフィルムコーチ
ング錠または腸溶錠とする。Prescription contents of tablets Compound A 300 (mg) Lactose 100.8 Croscarmellose sodium A type 9 Hydroxypropylcellulose 3 Polyoxyl stearate 40 3 Magnesium stearate 4.2 420 mg / tablet Tablets obtained in this manner are optionally used. To form a film-coated tablet or enteric-coated tablet.

実施例５化合物Ａ（5g）および水酸化ナトリウム（450mg）を
常法に従って注射用の蒸留水に溶解し、注射剤（10）
を得、その注射剤を100アンプルに分ける。Example 5 Compound A (5 g) and sodium hydroxide (450 mg) were dissolved in distilled water for injection according to a conventional method to give an injection (10).
And divide the injection into 100 ampoules.

上記製剤（カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、注射
剤）を、化合物Ａのかわりに化合物Ｂを使用することに
よっても得る。The above preparations (capsules, granules, powders, tablets, injections) can also be obtained by using compound B instead of compound A.

Claims

(57) [Claims]

(1) General formula (Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent hydrogen or halogen) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.