BRPI1014174B1 - 4-((1s)-1-{[5-cloro-2-(4_fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico, 4-[(1s)-1-({[5-cloro-2-(3- fluorfenóxi)piridin-3- il]carbonil}aminoetil}ácido benzóico e 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1h-imidazo[4,5-c] piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea para tratamento de um câncer epitelial relacionado à pge2 - Google Patents
4-((1s)-1-{[5-cloro-2-(4_fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico, 4-[(1s)-1-({[5-cloro-2-(3- fluorfenóxi)piridin-3- il]carbonil}aminoetil}ácido benzóico e 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1h-imidazo[4,5-c] piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea para tratamento de um câncer epitelial relacionado à pge2 Download PDFInfo
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Abstract
uso de um composto da formula (i), (ii) (ill) ou (iv) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um humano ou um animal; método para o tratamento de câncer, pacote comercial,método para redução de células cancerosas e kit para o tratamento de câncer. esta invenção prove um medicamento para o tratamento do câncer, que provoca a redução do câncer. esta invenção refere-se ao uso de um composto que tem atividade inibidoras contra o receptor de prostaglandina e2 (receptor de ep4) e é representado pela seguinte formula geral (i), (il), (ill) ou (iv) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, ou uma composição farmacêutica compreendendo composto ou o sal para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. a invenção refere-se a um método para tratamento do câncer compreendendo administrar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal aos humanos ou animais.o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, ou a composição farmacêutica pode ser usado em combinação com um ou mais segundos agentes ativos.
Description
[001] Esta invenção refere-se ao uso de um composto que possui atividades inibitórias contra o receptor E2 de prostaglandina (receptor EP4) e é representado pela seguinte fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV), ou sal farmaceuticamente aceitável seu (adiante é às vezes chamado de composto da presente invenção) ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou seu sal para a fabricação de um medicamente para o tratamento de câncer. A invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer compreendendo a administração do composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo aos humanos ou animais. Além disso, essa invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou um kit que compreende o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[002] Prostaglandinas são mediadores associados com vários sintomas tais como dor, febre e inflamação. Especialmente, prostaglandina E2 (PGE2) é um eicosanóide detectado em condições de inflamação. Além disso, também está envolvido em várias condições fisiológicas e/ou patológicas tais como hiperalgesia, contração uterina, peristaltismo digestivo, insônia, supressão de secreção de ácido gástrico, pressão sanguínea, função de plaquetas, metabolismo ósseo, angiogênese, invasão de câncer e metástase, e outros.
[003] Existem quatro subtipos de receptor; EP1, EP2, EP3 e EP4, que apresentam diferentes propriedades farmacológicas. O receptor de EP4 pertence à subfamília do receptor acoplado à proteína G, é conhecido como um receptor com setes transmembranas e faz um papel significante para eventos biológicos aos quais PGE2 se relaciona pela estimulação da produção de cAMP. A partir do aspecto dos estudos farmacológicos, a investigação dos compostos com as atividades antagonistas do receptor EP4 foi conduzida e antagonistas seletivos também foram conhecidos.
[004] PGE2 é um eicosanóide predominante detectado em condições de inflamação e, além disso, também está envolvido em várias condições fisiológicas e/ou patológicas tais como hiperalgesia, contração uterina, peristaltismo digestivo, insônia, supressão de secreção de ácido gástrico, pressão sanguínea, função de plaquetas, metabolismo ósseo, angiogênese, metástase de câncer e outros. Literaturas de não patente 1 a 3 revelam o caráter dos receptores prostanóides, suas relações com a terapia, e agonistas e antagonistas seletivos usados de modo mais geral deles.
[005] Por outro lado, é relatado que PGE2 é altamente expresso no tecido de câncer nos tipos diferentes de câncer, e também é esclarecido que PGE2 refere-se ao desenvolvimento do câncer e condição de doença. É conhecido que PGE2 refere-se à ativação da proliferação celular e inibição da morte celular (apoptose) e desempenha um papel importante no processo da progressão do câncer e metástase. Mas, devido aos vários relatos variantes dependendo da diferença dos estados tais como tipo de câncer, processo de progresso e outros, neste ponto temporal, o consenso médico nunca obteve sobre qual receptor PGE media essas várias funções de PGE2 associadas com cânceres.
[006] No respeitante à relação entre EP4 e o câncer, no nível celular, um relatório (literatura de não patente 4) que mostra a inibição do crescimento da célula do câncer de cólon (HCA-7) por um antagonista do receptor EP4, L- 131.982, foi revelado. No respeitante à metástase do câncer, um relatório (literatura de não patente 5) que mostra a supressão da metástase das células de câncer de mama por um antagonista do receptor EP4, AH23848 ou ONO-AE3- 208, e outros foi revelado.
[007] Entretanto, em relação aos experimentos que utilizam animais, foi relatado que um antagonista do receptor EP4, ONO-AE2-227 mostra formação reduzida de focos de cripta aberrante de cólon induzida por azoximetano e formação reduzida de pólipo intestinal em camundongos nocaute por gene APC (literatura de não patente 6).
[008] Conforme dito acima, é conhecido que EP4 relaciona-se ao desenvolvimento, crescimento e metástase do câncer, e, além disso, relata qual sugestão de prevenção, inibição de crescimento e supressão de metástase do câncer pelo antagonista de receptor EP4 também são reconhecidas. Mas a base da quimioterapia de câncer é “encolher tecidos cancerosos que já tenham se formado” e exemplos de antagonistas de receptor EP4 que mostram encolhimento de tecidos cancerosos já formados em órgãos animais nunca foram conhecidos e há uma necessidade real portais compostos.
[009] Literatura de não patente 1: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, Nova Iorque, 1996, capítulo 14, p. 137-154
[0010] Literatura de não patente 2: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 14: 83-87 (1996)
[0011] Literatura de não patente 3: Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 69: 557-573 (2002)
[0012] Literatura de não patente 4: Experimental Cell Research Volume 313, Issue 14, 15 Agosto 2007, Páginas 2969-2979
[0013] Literatura de não patente 5: Cancer Research, Volume 66, Issue 6, 15 de Março, 2006
[0014] Literatura de não patente 6: Cancer Science Volume 94, Issue 7, 1 Julho de 2003, Páginas 618-621; Cancer Research Volume 62, Issue 1, 1 Janeiro de 2002, Páginas 28-32
[0015] O propósito desta invenção é prover um medicamente para o tratamento de câncer para encolher tecidos cancerosos
[0016] Após os inventores dessa invenção conduzirem pesquisa intensa para resolver o referido problema acima, os inventores descobriram que um composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou sal farmaceuticamente aceitável seu foi dramaticamente capaz de encolher tecidos cancerosos que foram formados em modelos de cânceres animais e então completaram a presente invenção.
[0017] Notadamente, a presente invenção é baseada na descoberta de que os compostos da presente invenção com atividade antagonista seletiva de EP4 encolheram massa de tumor quando da determinação dos efeitos dos antagonistas seletivos de EP4 no modelo de câncer gástrico espontâneo do camundongo (camundongos K19-Wnt1/C2mE, Gastroenterology Volume 131, Páginas 1086-1095, 2006). Esse modelo de câncer gástrico envolve mecanismo mediado por PGE2 de progressão de tumor, e as descobertas acima revelaram primeiro no mundo que os compostos da invenção se provaram eficazes no encolhimento dos tecidos de tumor mediado por PgE2. Além disso, os compostos da presente invenção também mostraram os efeitos no modelo de câncer gastroenterológico, câncer de próstata, câncer de pulmão e câncer de mama.
[0018] Assim, o composto dessa invenção é útil para os pacientes que são exigidos para receber tratamento de câncer ao qual PGE2 se refere. “Câncer ao qual PGE2 se refere” inclui tumor cerebral, câncer ósseo, neoplasma derivado de células epiteliais (câncer epitelial), por exemplo, carcinoma celular basal, adenocarcinoma, câncer gastroenterológico (por exemplo, câncer labial, câncer oral, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer de cólon e câncer gástrico), câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de pele (por exemplo, câncer escamoso e carcinoma celular basal), câncer de próstata, carcinoma celular renal e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais no corpo. Câncer é preferencialmente selecionado do câncer gastroenterológico, câncer de próstata, câncer pulmonar e câncer de mama.
[0019] Figura 1 mostra mudança do meio da área de tumor da seção transversal no tumor gástrico medido por varredura de CT de raio X.
[0020] Figura 2 mostra a comparação do volume de tumor gástrico relativo entre camundongos administrados com um fármaco e camundongos correspondentes com a idade administrados com nenhum fármaco .
[0021] Figura 3 mostra a mudança do meio da área de tumor da seção transversal em tumor gástrico medido por varredura de CT por raio X.
[0022] Figura 4 mostra a comparação do peso de tumor de cólon relativo entre camundongos administrados com um fármaco e camundongos correspondentes com a idade administrados com nenhum fármaco.
[0023] Figura 5 mostra a comparação de um peso de tumor de pulmão relativo entre camundongos administrados com um fármaco e camundongos correspondentes com a idade administrados com nenhum fármaco
[0024] Compostos da presente invenção que são úteis para o tratamento de câncer são compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou sal farmaceuticamente aceitável seus. Compostos da presente invenção incluem os solvatos, complexos, polimorfos, pró-fármacos, isômeros e compostos rotulados isótopos.
(em que a. I1, I2, l3e I4 são selecionados independentemente a partir de N, CH e C(L); b. R1 é H, Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, C3-7Cicloalquila, Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi substituído por halo, Ci-8 alquil-S(O)m-, Q1-, pirrolidinila, piperidila, oxopirrolidinila, oxopiperidila, amino, mono- ou di-(Ci-s alquil)amino, Ci- 4alquilC(=O)-N(R3)- ou Ci.4alquil-S(O)m-N(R3)-; em que dito Ci.8 alquila, C2.8 alquenila e C2.8 alquinila são opcionalmente substituídos com halo, C1.3 alquila, hidróxi, oxo, Ci-4 alcóxi-, Ci.4 alquil-S(O)m-, C3-7 cicloalquil-, ciano, indanil, 1,2,3,4- tetrahidronaftila, 1,2-dihidronaftila, pirrolidinila, piperidila, oxopirrolidinila, oxopiperidila, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-Ci.4alquil-O-, Q1-Ci.4alquil- S(O)m-, Q1-Ci.4alquil-C(O)-N(R3)-, Q1-Ci.4alquil-N(R3)- ou Ci.4alquil-C(O)-N(R3); c. Q1é um anel aromático bicíclico ou monocíclico de 5 a 12 elementos opcionalmente contendo até 4 heteroátomos selecionados de O, N e S, e sendo opcionalmente substituídos com halo, CMalquila, CMalquila substituído por halo, hidróxi, CM alcóxi, CM alcóxi substituído por halo, CMalquiltio, nitro, amino, mono ou di-(Ci~4 alquil)amino, ciano, HO-CMalquila, CM alcóxi-Ci.4alquila, CM alquilsulfonila, aminosulfonila, Ci-4alquilC(=O)-, HO(O=)C-, CM alquil-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, CMalquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquila, R3C(=O)N(R4)- ou NH2(HN=)C-;
[0025] A é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 elementos contendo opcionalmente até 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, em que dito anel aromático monocíclico de 5 a 6 elementos é opcionalmente substituído com até 3 substituintes selecionados de halo, CMalquila, CMalquila substituído por halo, hidróxi, CM alcóxi, CM alcóxi substituído por halo, CM alquiltio, nitro, amino, mono ou di-(Ci-4 alquil)amino, ciano, HO-CMalquila, CM alcóxi-CMalquila, CM alquilsulfonila, aminosulfonila, acetila, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, CM alquil- O(O=)C-, CM alquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquil, R3C(=O)N(R4)-e NH2(HN=)C-; a. B é CM alquileno substituído por halo, C3.7 cicloalquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -O-C1-5 alquileno, C-M alquileno-O-C-M alquileno ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído com um grupo oxo ou C1-3 alquila; b. W é NH, N-CMalquila, O, S, N-OR5ou uma ligação covalente; c. R2 é H, CMalquila, OH ou CM alcóxi; d. Z é um anel aromático bicíclico ou monocíclico de 5 a 12- elementos contendo opcionalmente até 3 heteroátomos selecionado de O, N e S, em que dito anel aromático bicíclico ou monocíclico de 5 a 12 elementos é opcionalmente substituído com halo, CMalquila, CMalquila substituído por halo, CM alquenila, CM alquinila, hidróxi, CM alcóxi, CM alcóxi substituído por halo, CM alquiltio, nitro, amino, mono ou di-(Ci-4 alquil)amino, ciano, HO-CMalquila, CM alcóxi-Ci- 4alquila, CM alquilsulfonila, aminosulfonila, CM alquilC(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, CM alquil-O(O=)C-, C M alquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquila, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- OU Q2-; e. L é halo, CMalquila, CMalquila substituído por halo, hidróxi, CM alcóxi, CM alcóxi substituído por halo, CM alquiltio, nitro, amino, mono ou di-(Ci-4 alquil)amino, ciano, HO-CMalquila, CM alcóxi-Ci-4alquila, CM alquilsulfonila, aminosulfonila, Ci-4θlquilC(=O)-, HO(O-)C-, Ci-4alquil-O(O-)C-, C1.4 alquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquil, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C- R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O- ou Q2-CI-4 alquil-O-, ou dois grupos L adjacentes são opcionalmente juntados para formar uma cadeia de alquileno tendo 3 ou 4 elementos em que um ou dois átomos de carbono (não adjacentes) são opcionalmente substituídos por átomo(s) de oxigênio; f. m é 0, 1 ou 2; g. R3 e R4 são selecionados independentemente de H e C1.4 alquila; h. R5 é H, C1-4alquila, C1-4 alquil-(O=)C- ou C 1.4 alquil-O-(O=)C-; e i. Q2 é um anel aromático bicíclico ou monocíclico de 5- a 12- elementos, ou um anel tricíclico de 5 a 12 elementos opcionalmente contendo até 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, em que dito anel aromático bicíclico ou monocíclico de 5 a 12 elementos é opcionalmente substituído com halo, C 1-4 alquila, C 1.4alquila substituído por halo, C 1.4 alquenila, C1.4 alquinila, hidroxila, C1-4 alcóxi, C 1-4 alcóxi substituído por halo, C1-4 alquiltio, nitro, amino, mono ou di-(Ci-4 alquil)amino, ciano, HO-C1-4 alquila, C1-4 alcóxi-Ci-4alquila, C1-4 alquilsulfonila, aminosulfonila, C1-4 alquil-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1.4 alquil-O(O=)C-, C1.4 alquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquila, C1.4 alquil-C(=O)NH- ou NH2(HN=)C-; OU j. quando a fórmula (I) inclui OH e/ou CO2H, ditos OH e -COOH podem ser independentemente esterificados para formarem um éster farmaceuticamente aceitável);
(em que k. anel A representa um grupo fenila ou um grupo piridila l. anel B representa um grupo arila ou um grupo heteroarila; m. anel C representa um grupo 1,4-fenileno; h. R1 e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo haloalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo haloalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo ciano ou um grupo de aminocarbonila; o. R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono; ou os grupos de R3 e R4 podem ser juntados para formarem uma cadeia de alquileno tendo 2 a 6 átomos de carbono; p. R5 representa CO2H, CO2W,
q. R6 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de anel, um grupo arila ou um grupo heteroarila; r. X representa um grupo metileno, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; s. dito grupo arila tem de 6 a 10 átomos de carbono; t. dito grupo heteroarila é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio; u. dito grupo arila e dito grupo heteroarila referidos na definição de anel B são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de substituintes alfa; v. dito grupo 1,4-fenileno referido na definição do anel C é insubstituído ou é substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de substituintes beta; w. dito grupo arila e dito grupo heteroarila referidos nas definições de R6 e alfa são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de substituintes beta; x. ditos substituintes alfa são selecionados a partir do grupo que consiste de átomos de halogênio, grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilas tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilas tendo de 1 a 5 átomos de carbono, grupos cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de anel, grupos heteroarila, grupos arila, grupos aralcóxi tendo de 7 a 10 átomos de carbono, grupos arilcarbonila, grupos aminocarbonila, grupos alquenila tendo de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfinila, grupos aminosulfonila, grupos hidroxila, grupos hidróxialquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos carbóxi, grupos alcóxicarbonila tendo 2 a 5 átomos de carbono, grupos alcóxialquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoil(alquil)amino tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono cada tanto nas partes de alcanoila quanto partes alquila, grupos alcanoil(alquil)aminoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono cada tanto na parte de alcanoila quanto em cada alquila, grupos alquilsulfonilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono ou di- alquilaminocarbonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono ou di- alquilaminosulfinila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono ou di- alquilaminosulfonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aminoalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono ou di-alquilamino tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono ou di-alquilaminoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em cada parte de alquila, grupos aralquila tendo de 7 a 10 átomos de carbono, grupos heteroarilalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono na parte de alquila, grupos heteroarilalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono na parte de alcóxi e grupos alquilsulfonilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono; ou dois grupos alfa adjacentes podem ser juntados para formarem uma cadeia de alquileno ou alquenileno tendo 3 ou 4 átomos de carbono; y. ditos substituintes beta são selecionados a partir do grupo que consiste de átomos de halogênio, grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono e grupos ciano; e z. W é um grupo pró-fármaco de éster farmaceuticamente aceitável);
(em que aa. X representa -CH- ou um átomo de nitrogênio; bb. I representa -NR4, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; cc. R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono; dd. Z representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; ee. R1 representa um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído com um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono; um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituído por um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alfa; ou um grupo Het1 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alfa; ff. Het1 representa um grupo heterocíclico tendo de 4 a 7 átomos de anel que contém de 1 a 4 heteroátomos de anel de nitrogênio ou de 0 a 2 heteroátomos de anel de nitrogênio e 1 oxigênio ou heteroátomo de anel de enxofre; gg. R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; ou grupos R2 e R3 juntos formam uma cadeia de alquileno tendo de 3 a 6 átomos de carbono; e hh. dito substituinte alfa é selecionado do grupo constituído por átomos de halogênio, grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidróxi, grupos alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidróxialquil tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcóxialquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono em cada um dos grupos alcóxi e alquila, grupos alquilsulfonila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoil tendo de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquenila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquinila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos mono ou di-alquilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfonila, grupos alcóxicarbonila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono e grupos mono- ou di-alquilaminocarbonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou ii. quando a fórmula (III) inclui um grupo hidróxi e/ou um grupo carbóxi, o grupo hidróxi e o grupo carbóxi podem ser independentemente esterificados para formarem um éster farmaceuticamente aceitável); e
(em que jj. X representa -CH ou um átomo de nitrogênio; kk. I representa NR4, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; II. R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; mm. Z representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; nn. R1 representa um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados a partir de um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo trifluorometila, um grupo alcanoila tendo de 2 a 5 átomos de carbono, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um grupo fenila, um grupo fenóxi, um grupo heterocíclico e um grupo heteroarila; um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituído com um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; ou um grupo heterocíclico; oo. R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; ou grupos R2 e R3 juntos formam uma cadeia de alquileno tendo de 3 a 6 átomos de carbono; pp. dito grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 4 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos de anel de nitrogênio, ou de 0 a 2 heteroátomos de anel de nitrogênio e 1 heteroátomo de anel de oxigênio ou enxofre; qq. dito grupo heterocíclico é um sistema de anel saturado de 4 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos de anel de nitrogênio, ou de 0 a 2 heteroátomos de anel de nitrogênio e 1 oxigênio ou heteroátomo de anel de enxofre; rr. dito grupo fenila, grupo fenóxi e grupo heteroarila referidos na definição de R1 são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo constituído por substituintes alfa; e ss. dito substituinte alfa é selecionado do grupo constituído por átomos de halogênio, grupos alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxila, grupos alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidróxialquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcóxialquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono em cada um dos grupos alcóxi e alquila, grupos alquilsulfonila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoila tendo de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquenila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquinila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos mono ou di-alquilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfonila, grupos alcóxicarbonila tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono e grupos mono- ou di-alquilaminocarbonila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou tt. quando a fórmula (IV) inclui OH e/ou CO2H, dito OH e CO2H podem ser independentemente esterificados para formarem um éster farmaceuticamente aceitável). uu. Compostos preferenciais da presente invenção, que são úteis para o tratamento de câncer, na fórmula (I) são: 3-[2-(4-{2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 1 -(4-{2-eti l-4,6-d imetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -iljfeni l)propan-2-il N-[(4-metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 3-[2-(4-{2-eti l-4,6-dimeti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il)eti l]-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 1 -{2-[4-(5-acetil-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l)fen il]etil}-3-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 3-{2-[4-(2-eti l-5-metóxi-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il)feni l]eti l}-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]fen il}eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 3-{2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l)fen il]etil}-1 -[(4- metilbenzeno)sulfoπil]urea; 2-(4-{2-etil-4,6-dim eti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -iljfeni l)eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfoπil]carbamato; 2-(4-{2-butil-4,6-dim eti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -iljfeni l)eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfoπil]carbamato; 2-(4-{2-tertiari-buti I-4,6-d imeti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il)eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 2-(4-{2-amino-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 3-{2-[4-(6-cloro-2-etil-5-metanosulfonil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l)fen il]etil}-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 2-[4-(5-carbamoil-6-cloro-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il)feni l]eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 1 -(2-{4-[2-eti l-5-( 1 -h idróxieti l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]fen il}eti l)-3-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 1 -(2-{4-[2-eti l-5-(2-h idróxipropan-2-i l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l]feni l}etil)-3-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 1 -(2-{4-[6-cloro-2-(2-hidróxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 - il]fenil}etil)-3-[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea; N-[1-(6-cloro-1-{4-[2-({[(4-metilbenzeno)sulfonil]carbamoil}amino)etil]fenil}-5- (trifluorometil)-l H-1,3-benzotiazol-2-il)etil]acetamida; 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4- metilbenzeπo)sulfonil]carbamoil})amino]etil}fenil)-1 H-1,3-benzotiazol-5- carbóxamida; 2-{4-[6-cloro-2-(pirid in-2-il)-5-(trif luorom eti l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l]feni l}etil N- [(4-metilbenzeno)sulfoπil]carbamato; 3-(2-{5-[6-cloro-2-eti l-5-(trif luorom eti l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l]pirid in-2-i l}eti l)-1 - [(4-metilbenzeno)sulfoπil]urea; 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]feπ il}eti I N-[(2- clorobenzeno)sulfonil]carbamato; ou 3-(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)-1-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; vv. na fórmula (II) são: 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1({[5-cloro-2-(3-cianofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-clorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-clorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2,6-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2,3-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2,5-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-5-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilfenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3,5-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(2,3-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3,4-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3,5-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(2,5-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-5-metilfenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-metilfenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; ((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(2,6-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[(5-cloro-2-fenóxipiridin-3-il)carbonil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2,3-diclorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-diclorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-doro-2-(3,5-diclorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; ou 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluoro-4-metilfenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; w. na fórmula (III) são: 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-clorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-metilfenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico;
[0026] 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3-clorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 ~({5-cloro-2-[(4-fluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-cioro-2-[(2,3-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-C|oro-2-[(3,4-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-C|oro_2_[(2i4-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1 -[({5-C|0r0-2-[(3-C|0r0fenóXi)metil]pindin-3-il}Carb0nil)am inojetiljácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2-clorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5_C|oro_2_[(3 5-C|jf|uorofenóxj)rnetii]benZOil}arninO)etil]ácidO benzóico; 4-{(1 S)-1 -[({5_c|oro_2_[(4_c|orQfenóxj)metj|]pjrjC|jn_3_j|}carborij|)aiT| jno]etj|}ácidO benzóico; 4-[(1 S)-1 ~({5-cloro-2-[(3-fluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5_C|oro_2_[(2,6-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2-fluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5_C|oro_2_[(2,5-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1-[({2-[(4-clorofenóxi)metil]-5-fluoropiridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; ou 4-{(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(ciclohexilmetóxi)metil]benzoil}amino)etil}ácido benzóico; e a- na fórmula (IV) são: 4-[(1 S)-1 ~({5-cloro-2-[(2-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 ~({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[2-(4-metilfenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[( 1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(ciclobutilmetóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(ciclohexilóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2-cianobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-metilbutóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[( 1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2,5-difluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etóxi]benzoil}amino)metil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(2-fenóxietóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3,4-difluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobenzil)óxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[2-(benzilóxi)-5-clorobenzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-{(1 S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobenzil)óxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 4-{(1 S)-1 -[({5-cloro-2-[2-(4-clorofenil)etóxi]piridin-3- il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3,5-difluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; ou 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6-difluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. b. Mais preferencialmente, compostos da presente invenção, que são úteis para o tratamento de câncer, na fórmula (I) são: 3-[2-(4-{2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]-1-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 3-[2-(4-{2-eti l-4,6-dimeti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il )eti l]-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 1 -{2-[4-(5-acetil-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l)fen il]etil}-3-[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 3-{2-[4-(2-etil-5-metóxi-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il)feni l]etil}-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]fen il}eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 3-{2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l)fen il]etil}-1 -[(4- metilbenzeno)sulfonil]urea; 2-(4-{2-etil-4,6-dim eti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -iljfeni l)eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato; 2-(4-{2-tert-butil-4,6-dim eti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il)eti I N-[(4- metilbenzeno)sulfonil]carbamato 2-[4-(5-carbamoil-6-cloro-2-etil-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il)fenil]eti I N-[(4- metilbeπzeno)sulfonil]carbamato; 1 -(2-{4-[2-etil-5-(1 -h idróxieti l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]feπil}eti l)-3-[(4- metilbeπzeno)sulfonil]urea; 1 -(2-{4-[6-cloro-2-(2-hidróxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 - il]fenil}etil)-3-[(4-metilbeπzeπo)sulfonil]urea; 2-{4-[6-cloro-2-( pirid iπ-2-i l)-5-(trif luorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l]feπi l}etil N-[(4-metilbeπzeπo)sulfoπil]carbamato; 3-(2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trif luorometi l)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -i l]pirid iπ-2-i l}eti I)- 1-[(4-metilbeπzeπo)sulfonil]urea; 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-1,3-benzotiazol-1 -il]feπ il}eti I N-[(2- clorobeπzeno)sulfonil]carbamato; ou 3-(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]feπil}etil)-1- [(4-metilbenzeno)sulfonil]urea; na fórmula (II) são: 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-cianofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-clorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-clorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2,3-difluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(2,3-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1-{[5-cioro-2-(3,4-difluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; ou 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenóxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico; na fórmula (III) são: 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-clorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3-clorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-fluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-c|oro-2-[(3,4-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5_C|oro_2-[(2,4-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1-[({5_c|oro_2-[(3-C|orofenóxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-C|oro-2-[(3,5-difluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3-fluorofenóxi)metil]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1 ~[({2-[(4-clorofenóxi)metil]-5-fluoropiridin-3- il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; ou 4-{(1 S)-1-({5-C|oro-2-[(ciclohexilmetóxi)metil]benzoil}amino)etil}ácido benzóico; e na fórmula (IV) são: 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(4-clorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(ciclobutilmetóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(ciclohexilóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(2-cianobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[( 1 S)-1 ~({5-cloro-2-[(4-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1S)-1-({5_C|oro_2_[(2-cioro-4-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-[(1 S)-1-({5-doro-2-[(4-cloro-2-fluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; 4-{(1 S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorobenzil)óxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 4-{(1 S)-14({5-cloro-24(2-clorobenzil)óxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 44(1 S)-14({5-cloro-24244-clorofenil)etóxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}ácido benzóico; 44(1 S)-14{5-cloro-24(3,5-difluorobenzil)óxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; or 44(1 S)-14{5-cloro-24242,6-difluorofenil)etóxi]benzoil}amino)etil]ácido benzóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[0027] Estes compostos são revelados na WO 02/32900, WO 2005/021508, WO 05/105732 e WO 2005/105733.
[0028] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e seus sais de base. Sais de adição de ácido adequados são formados normalmente a partir de ácidos que formam sais atóxicos. Exemplos incluem o acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e sais trifluoroacetato.
[0029] Sais de base adequados são formados normalmente a partir de bases que formam sais atóxicos. Exemplos incluem o alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e sais de zinco.
[0030] Para uma revisão em sais adequados ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0031] Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) pode ser preparado prontamente misturando soluções do composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) e o ácido desejado ou base, conforme adequado. O sal pode ser precipitado da solução e pode ser coletado por filtragem, ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado para quase não ionizado.
[0032] Os compostos da invenção podem existir tanto na formas não solvatadas quanto solvatadas. O termo “solvato” é utilizado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol.
[0033] Estão incluídos no escopo da invenção complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de hospedagem de fármaco em que, ao contrário dos solvatos mencionados anteriormente, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidade estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos complexos de fármacos que contém dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (August 1975).
[0034] Doravante, todas as referências aos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) incluem referências aos sais, solvatos e seus complexos e aos solvatos e complexos dos seus sais.
[0035] Os compostos da invenção incluem compostos da presente invenção conforme anteriormente definidos aqui, polimorfos, pró-fármaco e seus isômeros (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) e compostos rotulados de modo isotópico da presente invenção conforme definido doravante.
[0036] Conforme estabelecido acima, a invenção inclui todos os polimorfos dos compostos da presente invenção conforme definido anteriormente aqui.
[0037] Também, dentro do escopo da invenção são chamados “pró- fármaco” dos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV). Assim, certos derivados dos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica deles podem, quando administrados no ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são relacionados às “pró- fármacos”. Mais informação sobre o uso de pró- fármacos podem ser encontradas em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
[0038] Pró- fármacos, de acordo com a invenção, podem, por exemplo, ser produzidas pela substituição adequada de funcionalidades presentes nos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) com certas frações conhecidas daqueles versados na técnica como “pró-frações” conforme descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0039] Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem: (I) onde o composto da presente invenção contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster seu possível de obter, por exemplo, por substituição do hidrogênio com (Ci-Cs)alquila; (II) onde o composto da presente invenção contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter seu possível de obter por, por exemplo, substituição do hidrogênio com (C-i-Cejalcanoilóximetil; e (III) onde o composto da presente invenção contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR onde R + H), uma amida sua possível de obter por, por exemplo, substituição de um ou ambos os hidrogénios com (Ci-C-io)alcanoila.
[0040] Exemplos adicionais dos grupos de substituintes, diferentes dos exemplos anteriores, são conhecidos de versados na técnica e podem ser encontrados nas referências mencionadas anteriormente, mas não limitadas a elas.
[0041] Finalmente, certos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) podem eles mesmos agirem também como pró- fármacos ou outros compostos da presente invenção.
[0042] Compostos da presente invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto da presente invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, cis/trans geométricos (ou Z/E), isômeros são possíveis. Onde um composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma fração aromática, isomerismo tautomérico (“tautomerismo”) pode ocorrer. Seque que um composto único pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
[0043] Estão incluídos dentro do escopo da presente invenção todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da presente invenção, inclusive compostos que exibem mais do que/ou iguais a dois tipos de isomerismo, e misturas de um ou mais deles. Também estão incluídos sais de adição ácida ou sais de base em que o contra íon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tart camundongo ou DL-arginina.
[0044] Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas daqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária.
[0045] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiômeros individuais incluem síntese a partir de um precursor opticamente puro adequado e resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
[0046] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto da presente invenção, conter uma fração acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos os diastereoisômeros podem ser convertidos ao enantiômero(s) puro correspondente por meios bem conhecidos de uma pessoa versada.
[0047] Compostos quirais da presente invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos na forma enriquecida de modo enantiomérico utilizando cromatografia, normalmente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste de um hidrocarboneto, normalmente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 (w/w) % de isopropanol, normalmente de 2 a 20 (w/w) % e de 0 a 5 (w/w) % de uma alquilamina, normalmente 0,1 (w/w) % de dietilamina. Concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida.
[0048] Conglomerados estereoisomérico podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica - ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compoundspor E L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994).
[0049] A presente invenção inclui todos os compostos rotulados de modo isotópico farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa encontrado geralmente na natureza.
[0050] Exemplos, dos isótopos adequados para inclusão nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123l e 125l, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P e enxofre, tal como 35S.
[0051] Certos compostos rotulados de modo isotópico da presente invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de fármaco e/ou substância no substrato de tecido de associados com terapia de câncer que incluem diagnostico, alívio de sintomas, melhoria do QOL e profilaxia. Os isótopos radioativos trítios, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja 14C, são particularmente úteis para este fim em vista de suas facilidades de incorporação e meios prontos de detecção.
[0052] Substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo elevada ou exigências por dosagem reduzida, e ainda pode ser preferencial em algumas circunstâncias.
[0053] Substituição com isótopos que emitem positron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissão de Positron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
[0054] Compostos rotulados de modo isotópico da presente invenção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparos de acompanhamento utilizando um reagente rotulado de modo isotópico adequado no lugar de reagente não rotulado empregado anteriormente.
[0055] Solvatos farmaceuticameπte aceitáveis de acordo com a presente invenção incluem aqueles em que o solvente para cristalização pode ser substituído de modo isotópico, por exemplo. D2O, ds-acetona, dθ-DMSO.
[0056] Compostos da presente invenção destinadas para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização e secagem por evaporação. Secagem por microondas ou radio frequência pode ser utilizada para este fim.
[0057] Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais de outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais de outros fármacos (o segundo agente terapêutico (segundo agente ativo)) (ou como qualquer combinação sua). Geralmente, eles podem ser administrados como uma formulação em associação com um ou mais aditivos farmaceuticameπte aceitáveis. O termo "aditivo" é utilizado aqui para descrever qualquer ingrediente que não o(s) composto(s) da invenção. A escolha do aditivo irá depender sobremaneira de fatores tais como o modo de administração, o efeito do aditivo na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[0058] Assim, a presente invenção provê uma combinação de um composto desta invenção, um solvato seu, ou uma pró- fármaco sua com um ou mais de outros agentes farmaceuticameπte ativos (ou grupo de composto, o segundo agente terapêutico). Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo tal combinação em associação com um aditivo farmaceuticameπte aceitável, diluente ou transportador, particularmente para o tratamento de câncer ao qual os antagonistas de EP4 se relacionam. Também, a presente invenção provê um kit compreendendo: uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV), ou um sal farmaceuticameπte aceitável seu; um segundo agente ativo e um contentor.
[0059] Um kit para o tratamento de câncer, que compreende o composto da fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV), ou o sal farmaceuticameπte aceitável seu, é também uma das invenções. Um pacote comercial compreendendo uma composição farmacêutica contendo o composto da fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV), ou o sal farmaceuticamente aceitável seu e uma matéria escrita associada com a composição farmacêutica, em que a matéria escrita estabelece que dita composição farmacêutica pode ou deveria ser utilizada para o tratamento do câncer também é uma das invenções.
[0060] [Definição do Termo]
[0061] O versado na técnica pode entender bem o termo na presente especificação e reivindicações em anexo, mas o termos seguintes possuem os significados conforme descritos abaixo.
[0062] O termo "atividade de receptor de EP4" ou "atividade de EP4", conforme utilizado aqui, meios de elevação de cAMP em associação com a estimulação de PGE2 mediada pelo receptor de EP4.
[0063] O termo antagonista de receptor EP4 "seletivo", conforme usado aqui, significa um antagonista do receptor de EP4 com tal habilidade de inibir a atividade de EP4 que o IC50, que é medido de acordo com o método padrão conhecido no presente campo, apresenta pelo menos 10 vezes, preferencialmente 100 vezes menos do que IC50 de atividade de EP1, EP2 ou EP3.
[0064] Os termos "halo" e "átomo de halogênio", conforme utilizados aqui, se referem a F, Cl, Br ou I, preferencialmente F ou Cl.
[0065] O termo "alquila", conforme utilizado aqui, significa um radical de hidrocarbono monovalente saturado reto ou ramificado incluindo, mas não limitado à metila, etila, propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, neopentila e outros.
[0066] O termo "alquenila", conforme utilizado aqui significa um radical de hidrocarboneto com pelo menos uma ligação dupla incluindo, mas não limitada à etenila, propenila, 1-butenila, 2-butenila e outros.
[0067] O termo "alquinila", conforme usado aqui, significa um radical de hidrocarboneto com pelo menos uma ligação tripla incluindo, mas não limitada a, etinila, propinila, 1 -butinila, 2-butinila e outros.
[0068] O termo "cicloalquila", conforme usado aqui, signifca um radical carbocíclico saturado incluindo, mas não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila e outros.
[0069] O termo "alcóxi", conforme utilizado aqui, significa um grupo 0- alquila em que "alquila"é como definido acima, incluindo mas não limitado ao metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, butóxi secundário, butóxi terciário e outros.
[0070] Além disso, por exemplo, C-Malquila, como usado aqui, tem o mesmo significado de alquila tendo de um a quatro átomos de carbono.
[0071] O termo "alquileno", como usado aqui, significa hidrocarbono saturado (cadeia reta ou ramificado) em que um átomo de hidrogênio é removido de cada um dos terminais de carbono tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno e outros.
[0072] O termo "cicloalquileno", como utilizado aqui, significa um grupo cicloalquila divalente incluindo, mas não limitado ao, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno e outros.
[0073] O termo "alquenileno", conforme usado aqui, significa um radical espaçador de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla incluindo, mas não limitada a, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH (CH3)- e outros.
[0074] O termo "alquinileno", como usado aqui, significa um radical de espaçador de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla incluindo, mas não limitada à -C=C-, -C-C=CCH2-, -C=CCH (CH3)-, e outros.
[0075] O termo "alcanoil", como utilizado aqui, significa um grupo tendo carbonila tal como R’-C(O)- em que R' é C1.4 alquila ou C3-4 cicloalquila, incluindo, mas não limitado à formila, acetila, etila -C(O)-, n-propil-C(O)-, isopropil-C(O)-, n- butil-C(O)-, iso-butil-C(O)-, butyl-C(O)- secundário, butyl-C(O)- terciário, ciclopropil-C(O)-, ciclobutil-C(O)- e outros.
[0076] O termo "haloalquila", como usado aqui, significa um radical alquila que é substituído por um átomo de halogênio conforme definido acima incluindo, mas não limitado a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 3-fluoropropila, 4-fluorobutila, clorometila, triclorometila, iodometila e grupos bromometila e outros.
[0077] O termo "haloalcóxi", como usado aqui, significa haloalquil-O-, incluindo, mas não limitado a, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2- fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-fluoropropóxi, 4-fluorobutóxi, clorometóxi, triclorometóxi, iodometóxi e grupos bromometóxi e outros.
[0078] O termo "arila", como usado aqui, significa um radical aromático incluindo, mas não limitado à fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, bifenila e outros.
[0079] O termo "anel aromático monocíclico", como usado aqui, significa um anel heterocíclico ou cabocíclico aromático monocíclico (contendo 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S) incluindo, mas não limitados à, fenila, pirazolil, furila, tienil, oxazolil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, pirrolil, tiofenil, pirazinil, piridazinil, isooxazolil, isotiazolil, triazolil, furazanil e outros.
[0080] O termo 'anel aromático bicíclico", como usado aqui, significa um anel monocíclico ou bicíclico aromático carbocíclico ou heterocíclico (contendo de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S) incluindo, mas não limitado a, naftil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotiofenil, indolil, isoindolil, benzoxazolil, benzotiazolil, indazolil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil quinoxalinil e outros.
[0081] O termo "anel tricíclico", como usado aqui, significa um radical cabocíclico saturado incluindo, mas não limitado a, adamantil, triciclo[5.2.1.02,6]decil, e outros.
[0082] O termo "dois grupos L adjacentes são opcionalmente ligados para formarem uma cadeia de alquileno tendo 3 ou 4 elementos em que um ou dois átomos de carbono (não adjacentes) são opcionalmente substituídos por átomo(s) de oxigênio", como usado aqui, significa, mas não limitado a, -O-CH2-O-, -CH2-O- CH2-, -O-CH2CH2-, CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2- , -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2-, e outros. O termo "dois grupos L adjacentes" significa dois grupos L que se ligam à átomos de carbono separados adjacentes entre si. Os "dois átomos de carbono não adjacentes" ditos acima significa que eles podem ser dois átomos de carbono adjacentes ou podem ser dois átomos de carbono não-adjacentes.
[0083] O termo “éster"significa um grupo de proteção que pode ser clivado in vivo por um método biológico tal como hidrólise e forma um ácido livre ou sal seu. Quer um composto seja tal derivado ou não seja determinado a administração deste por injeção intravenosa para um animal experimental, tal como um camundongo ou camundongo, e então estudando os fluidos do corpo do animal para determinar se ou não o composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser detectado.
[0084] Exemplos preferenciais dos grupos para um éster de um grupo carboxila ou um grupo hidróxi incluem: (1) grupos alcanoil alifáticos, por exemplo: grupos alcanoil tal comoformil, acetil, propionil, butiril, isobutiril, pentanoil, pivaloil, valeril, isovaleril, octanoil, nonanoil, decanoil, 3-metilnonanoil, 8-metilnonanoil, 3- etiloctanoil, 3,7-dimetiloctanoil, undecanoil, dodecanoil, tridecanoil, tetradecanoil, pentadecanoil, hexadecanoil, 1-metilpentadecanoil, 14-metilpentadecanoil, 13,13- dimetiltetradecanoil, heptadecanoil, 15-metilhexadecanoil, octadecanoil, 1- metilheptadecanoil, nonadecanoil, icosanoil e grupos henicosanoil; grupos alquilcarbonila halogenados tais como cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, e grupos trifluoroacetila; grupos alcóxi alcanoil tal como um grupo metóxiacetila; e grupos alcanoil insaturados tais como acriloil, propioloil, metacriloil, crotonoil, isocrotonoil e grupos (E)-2-metil-2-butenoil; (2) grupos alcanoil aromáticos, por exemplo: grupos arilcarbonila tais como benzoil, alfa-naftoil e grupos beta-naftoil; grupos arilcarbonil halogenados tais como grupos 2-bromobenzoil e 4-clorobenzoiol; grupos arilcarbonila alquilados tais como grupos 2,4,6-trimetilbenzoil e 4-toluoil; grupos arilcarbonil alcoxilado tais como um grupo 4-anisoil; grupos arilcarbonil nitrados tais como grupos 4- nitrobenzoil e 2-nitrobenzoil; grupos arilcarbonila alcóxicarbonilado tal como um grupo 2-(metóxicarbonil)benzoil; e grupos arilcarbonila arilados tal como um grupo 4-fenilbenzoila; (3) grupos alcóxicarbonilas, por exemplo: grupos alcóxicarbonila tais como metóxicarbonila, etóxicarbonila, propóxicarbonila, butóxicarbonila, sec- butóxicarbonila, t-butóxicarbonila e grupos isobutóxicarbonila; e grupos alcóxicarbonila substituídos por halogênio ou tri(alquil)silil tais como grupos 2,2,2-tricloroetóxicarbonil e 2-trimetilsililetóxicarbonila; (4) grupos tetrahidropiranil ou tetrahidrotiopiranil tais como tetrahidropiran-2-il, 3-bromotetrahidropiran-2-il, 4-metóxitetrahidropiran-4-il, tetrahidrotiopiran-2-il, e grupos 4-metóxitetrahidrotiopiran-4-il; grupos tetrahidrofuranil ou tetrahidrotiofuranil tais como grupos tetrahidrofuran-2-il e tetrahidrotiofuran-2-il; (5) grupos silil, por exemplo: grupos tri(alquil)silil tais como grupos trimetilsilil, trietilsilil, isopropildimetilsilil, t-butildimetilsilil, metildiisopropilsilil, metildi-t- butilsilil e triisopropilsilil; e grupos silil substituídos por um ou mais grupos arila e alquila tais como grupos difenilmetilsilil, difenilbutilsilil, difenilisopropilsilil e fenildiisopropilsilil; (6) grupos alcóximetila, por exemplo: grupos alcóximetila tais como grupos metóximetila, 1,1-dimetil-1-metóximetila, etóximetila, propóximetila, isopropóximetila, butóximetila e t-butóximetila; grupos alcóximetila alcóxilados tal como um grupo 2-metóxietóximetila; e grupos halo(alcóxi)metila tais como grupos 2,2,2-tricloroetóximetila e bis(2-cloroetóxi)metila; (7) grupos de etila substituída, por exemplo: grupos etil alcóxilados tais como grupos 1-etóxietila e 1-(isopropóxi)etila; e grupos etil halogenados tal como um grupo 2,2,2-tricloroetila; e (8) grupos aralquila, por exemplo: grupos alquila substituídos por de 1 a 3 grupos arila tais como grupos benzila, alfa-naftilmetila, beta-naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, alfa-naftildifenilmetila e 9-antrilmetila; grupos alquila substituídos por grupos de 1 a 3 arilas substituídas, em que um ou mais dos grupos arila são substituídos por um ou mais substituintes alquila, alcóxi, nitro, halogênio ou ciano tais como grupos 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5- trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, 4- nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila e 4-cianobenzila; grupos alquenilóxicarbonila tais como grupos vinilóxicarbonila; arilóxicarbonila tal como fenóxicarbonila; e grupos aralquilóxicarbonila em que o anel de arila pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi ou nitro, tais como grupos benzilóxicarbonila, 4-metóxibenzilóxicarbonila, 3,4-dimetóxibenzilóxicarbonila, 2-nitrobenzilóxicarbonila e 4-nitrobenzilóxicarbonila.
[0085] O termo "grupo de proteção", como usado aqui, significa um grupo de proteção hidróxi ou amino que é selecionado dos grupos de proteção hidróxi ou amino típicos descritos nos Protective Groups na Organic Synthesis editada por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
[0086] O termo 'hidrato' é empregado quando dito solvente é água.
[0087] O termo "tratar" ou "tratamento", como usado aqui, refere-se à reversão, alívio, inibição do progresso de, ou prevenção de desordem ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal desordem ou condição. O termo "tratar" ou "tratamento", como usado aqui, inclui não apenas encolhimento do tecido de tumor crescido, mas também ao alívio dos sintomas, aprimoramento do QOL e profilaxia (radioterapia, recorrência de prevenção pós- operatório, quimioterapia adjuvante e outros).
[0088] Outras características e vantagens da invenção podem ser aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e das reivindicações. Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido descritas, várias outras trocas e modificações conhecidas ou usuais neste campo se encaixam na presente invenção e estão dentro das reivindicações. A presente invenção também inclui os equivalentes, trocas, usos ou variações, que são do espírito da presente invenção.
[0089] Um composto da presente invenção é administrado em quantidade suficiente para reduzir metástase de câncer, encolher o câncer e/ou reforçar a efetividade da terapia do câncer. Essa quantidade terapêutica eficaz varia de acordo com a condição específica a ser tratada, a condição do paciente, a via de administração, a formulação, o campo de decisão e outros fatores. À luz da revelação, dependendo das coisas conhecidas daqueles versados na técnica, a quantidade é decidida por técnicas de otimização de rotina.
[0090] Uma composição farmacêutica pode compreender um composto da fórmula geral (I), (II), (III) ou (IV), ou um sal farmaceuticameπte aceitável seu. Tais medicamentos são misturados com um meio de transporte farmaceuticameπte aceitável ou transportador.
[0091] Conforme utilizada aqui, a linguagem “meio de transporte farmaceuticameπte aceitável” inclui solventes, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e anti-fungos, agentes isotônicos e de atraso de absorção, e outros, compatíveis com a administração farmacêutica. O meio acima também pode conter outros ingredientes ativos ou inativos e é alvejado para tecidos cancerosos com base na composição.
[0092] A eficácia terapêutica dos compostos da presente invenção pode ser determinada à luz dessa revelação por procedimentos terapêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população).
[0093] Os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura de células e estudos animais podem ser utilizados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humanos. A dosagem pode variar dependendo da formulação e da rota de administração. Para qualquer antagonista de receptor de EP4 usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma faixa de concentração de plasma de circulação desejada com base no IC50 conforme determinado na cultura de célula. Tal informação pode ser utilizada para determinar de modo mais preciso doses úteis em humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia de líquido de alto desempenho ou espectrômetro de massa.
[0094] É bem conhecido daqueles versados na técnica que certos fatores podem influenciar a dosagem e tempo exigido para tratar de modo eficaz um mamífero, os fatores incluindo, mas não limitados à severidade da doença ou desordem, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou idade do mamífero, e outras doenças presentes. Além disso, o tratamento de um mamífero com uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção pode incluir, mas não é limitado a um tratamento único, tratamento de dia alternado e uma série de tratamentos.
[0095] A quantidade precisa dos compostos administrados a um paciente humano estará particularmente dentro da responsabilidade do médico de atendimento. Porém, a dose empregada dependerá de um número de fatores incluindo a idade e o sexo do paciente, a condição precisa sendo tratada e sua severidade e a via de administração.
[0096] Os compostos são administrados de modo conveniente na forma de composições farmacêuticas. Tais composições podem ser apresentadas de modo conveniente para uso de uma maneira convencional na mistura com um ou mais transportadores farmaceuticameπte aceitáveis ou excipientes. Preferencialmente, as composições farmacêuticas são utilizadas para tratamento de câncer. As composições farmacêuticas para o tratamento de câncer compreendendo os compostos da presente invenção também são uma das presentes invenções.
[0097] Embora seja possível para os compostos serem administrados como um químico em estado natural é preferencial apresentá-los como uma formulação farmacêutica. As formulações compreendem os compostos juntos com um ou mais transportadores aceitáveis ou diluentes deles e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O transportador (es) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao seu beneficiário.
[0098] Uma composição farmacêutica é formulada para encontrar a via desejável de administração. A via de administração, por exemplo, administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intracutânea, subcutânea), oral (por exemplo a ingestão ou inalação), percutânea (local), mucosal, retal e local (incluindo percutânea, bucal e sublingual). A solução ou suspensão pode ser preparada pelo método descrito no Remington’s Pharmacentical Sciences, (18a ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
[0099] A via mais adequada pode ser diferente dependendo, por exemplo, da condição e desordem do beneficiário. As formulações podem ser apresentadas de modo conveniente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o composto ("ingrediente ativo") com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo de modo uniforme e homogeneamente em associação o ingrediente ativo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos divididos de modo fino ou ambos e então, se necessário, moldando o produto nas formulações desejadas.
[00100] As formulações da presente invenção adequadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, drágeas ou comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis em particular para administração pediátrica) cada uma contendo uma quantidade pré- determinada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bólus, eleituário ou pasta.
[00101] Um comprimido pode ser feito por compressão ou modulação, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente ativo de superfície de lubrificação ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura de composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser revestidos de modo opcional ou classificados de modo a prover liberação baixa ou controlada do ingrediente ativo nele.
[00102] As formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti- oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que rendem a formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado; e suspensões estéreis não aquosas e aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em contentores de dose única ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada que requer apenas a adição de um transportador líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos dos tipos descritos anteriormente.
[00103] As formulações para administração retal podem ser apresentadas como supositório com os transportadores usuais tais como manteiga de cacau, gordura rígida ou polietileno glicol.
[00104] Formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base com sabor tal como sacarose e acácia ou goma de tragacanto e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
[00105] Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticameπte aceitável seu também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administradas pela implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo adequado) ou resinas de troca de íon, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
[00106] Além disso, para os ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem conter outros agentes convencionais na técnica à luz do tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral tais como agentes de sabor.
[00107] Também é benéfico utilizar o composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável seu em combinação com pelo menos um elemento selecionado do agente anti-andrógeno esteroidal ou não-esteroidal ou agente anti-estrógeno, agente quimioterápico, peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de alfa reductase, inibidor de receptor alfa, inibidor de aromatase, inibidor de dehidrogenase de hidróxiesteróide de 17 beta, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, fármaco para hormônio terapia, e fator de crescimento celular de inibição de fármaco ou seu receptor, dentre outros.
[00108] O "agente quimioterapêutico" mencionado acima inclui ifosfamida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, etc.
[00109] O "peptídeo antagonista de GnRH" mencionado acima inclui peptídeos antagonistas de GnRH não oral tal como cetrorelix, ganirelix, abarelix, etc.
[00110] O "inibidor de produção de andrógeno adrenal"mencionado acima inclui inibidores de liase (C17, 20-liase), etc.
[00111] O "inibidor de quinase" mencionado acima inclui inibidor de tirosina quinase, etc.
[00112] O " fármaco para hormônio terapia" inclui antiestrógenos, progesterones (por exemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos e anti- andrógenos, dentre outros.
[00113] O "fator de crescimento celular" pode ser qualquer substância que promova a proliferação de células e geralmente inclui peptídeos com pesos moleculares não acima de 20.000 que expressam a ação em concentrações baixas através de ligação aos receptores. Especificamente, ali pode ser mencionado (1) EGF (fator de crescimento epidermal) ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade (por exemplo, EGF, heregulina (ligante de HER2), etc.), (2) insulina ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade (por exemplo, insulina, IGF (fator de crescimento como a insulina)-1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fator de crescimento de fibroblasto) ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade (aFGF, bFGF, KGF (fator de crescimento de queratinócito), HGF (fator de crescimento de hepatócito), FGF-10, etc.), e (4) outros fatores de crescimento (por exemplo, CSF (fator de estimulação de colônia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucin-2), NGF (fator de crescimento de nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) e TGF beta (fator de crescimento de transformação beta), etc.), dentre outros.
[00114] O "receptor de fator de crescimento celular" pode ser qualquer receptor capaz de se ligar ao dito fator de crescimento celular, incluindo o receptor de EGF, receptor de heregulina (HER2), receptor de insulina 1, receptor de insulina 2, receptor de IGF, receptor de FGF 1, receptor de FGF 2, etc.
[00115] O fator de crescimento celular de inibição de fármaco mencionado acima inclui herceptina (anticorpo de receptor de anti-HER2), dentre outros.
[00116] O fator de crescimento celular de inibição de fármaco ou seu receptor mencionado acima inclui herbimicina, PD 153035 [por exemplo, Science, 265 (5175) p 1093, (1994)], etc.
[00117] Uma classe adicional de fármacos que inibem o fator de crescimento celular ou seu receptor inclui inibidores de HER2. O inibidor de HER2 pode ser qualquer substância que inibe a atividade de HER2 (por exemplo, atividade de quinase), assim incluindo um anticorpo, um composto de baixo peso molecular (produto sintético ou natural), um antisenso, um ligante de HER2, heregulina, e qualquer um deles conforme modificado parcialmente ou mutado em estrutura. Além disso, pode ser uma substância que inibe atividade de HER2 pela inibição do receptor de HER2 (por exemplo, anticorpo de receptor anti-HER2).
[00118] Para câncer de próstata, é usado o composto da presente invenção em combinação com o super agonista de GnRH, antiandrógeno, antiestrógeno, agente quimioterapêutico (por exemplo, ifosfamida, UFT, adriamicina, peplomicina, cisplatina, etc.), peptideo antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor de dehidrogenase de hidróxiesteróide de 17beta, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, fármaco para hormônio terapia tais como estrógenos (por exemplo, DSB, EMP, etc.), antiandrógenos (por exemplo, CMA. etc.), etc., fármaco que inibe fator de crescimento celular ou seu receptor, ou outros.
[00119] Para câncer de mama, é usado o composto da presente invenção em combinação com o super-agonista de GnRH, antiestrógeno, agente quimioterápico (por exemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de aromatase, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, fármaco para hormônio terapia tal como antiestrógenos (por exemplo, tamoxifeno, etc.), progesterones (por exemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos, etc., fármaco que inibe o fator de crescimento celular ou seu receptor, ou outros.
[00120] Para câncer gastroenterológico, é usado o composto da presente invenção em combinação com o agente quimioterapêutico (por exemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, levofolinato, gemsitabina, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), inibidor de microtúbulo (por exemplo, vincristina, paclitaxel, etc.), fármaco contendo platina por exemplo, cisplatina, etc., inibidor de topoisomerase (por exemplo, irinotecano, etoposídeo, etc.), inibidor de COX-2, inibidor de quinase, fármaco que inibe fator de crescimento celular ou seu receptor, ou outros.
[00121] Para câncer pulmonar, é usado o composto da presente invenção em combinação com agente quimioterapêutico (por exemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), inibidor de microtúbulo (por exemplo, vincristina, paclitaxel, etc.), fármaco contendo platina por exemplo, cisplatina, etc., inibidor de topoisomerase (por exemplo, irinotecano, etoposídeo, etc.), inibidor de quinase, fármaco que inibe o fator de crescimento celular ou seu receptor, ou outros.
[00122] Segundos agentes ativos que são pequenas moléculas também podem ser usados para aliviar efeitos adversos associados com a administração dos compostos da presente invenção. Porém, como algumas moléculas grandes, acredita-se que muitas sejam capazes de prover um efeito sinérgico quando administradas com (por exemplo, antes, depois ou simultaneamente) os compostos da presente invenção. Exemplos de segundos agentes ativos de pequenas moléculas incluem, mas não estão limitados aos agentes anti-câncer, antibióticos, agentes imunossupressores e esteróides.
[00123] Exemplos de agentes anti-câncer incluem, mas não estão limitados a, agente de alquilação, agentes anti-neoplásicos, análogos anti- metabólitos (por exemplo, análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina, análogos de pirimidina e uréias substituídas), complexos de coordenação de platina, inibidores de topoisomerase II e radiação.
[00124] Agentes anticâncer específicos incluem, mas não estão limitados a: acivicina; aclarubicina; hidrocloreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloreto de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; capecitabina; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; hidrocloreto de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloreto de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloreto de doxorubicina; droloxifeno; citcamundongo de droloxifeno; dromostanolona propionato; duazomicina; edatrexato; hidrocloreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloreto de epirubicina; erbulozol; erlotinib; hdrocloreto de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloreto de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gefitinib; gemcitabina; hidrocloreto de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloreto de idarubicina; ifosfamida; ilmofosinaa; iproplatina; irinotecano; hidrocloreto de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloreto de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloreto de losoxantrona; masoprocol; maitansinaa; hidrocloreto de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metopriπa; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalciπa; mitomicina; mitosper; mitotaπo; hidrocloreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamiciπa; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pemetrexed; pentamustina; sulfato de peplomiciπa; perfosfamida; pipobromano; piposulfaπo; hidrocloreto de piroxantrona; plicamiciπa; plomestaπo; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloreto de procarbaziπa; puromicina; hidrocloreto de puromicina; pirazofurina; ribopriπa; safiπgol; hidrocloreto de safiπgol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico, esparsomicina; hidrocloreto de espirogermanio; espiromustina; espiroplatiπa; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalaπo sódico; taxotero; tegafur; hidrocloreto de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxiroπa; testolactona; tiamiprina; tioguanidina; tioguanina; tiotepa; tiazofuriπa; tirapazamina; citcamundongo de toremifeno; acetato de trestoloπa; fosfato de triciribina; trimetrexate; trimetrexato glucuronato; triptorelina; hidrocloreto de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfiπa; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesinaa; sulfato de vindesinaa; sulfato de vinapidina; sulfato de vinglicinaate; sulfato de vinleurosinaa; tartcamuπdoπgo de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeπiplatiπa; zinostatina; e hidrocloreto de zorubicina.
[00125] Outros fármacos anti-câncer incluem, mas não estão limitadas a: 20-epi-1,25 dihidróxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiratorona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogenose; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenótica anti-dorsalização 1; anti-andrógeno, carcinoma de próstata; anti-estrógeno; anti-naoplaston; oligonucleotídeos antisenso; afidicolina glicinaato; moduladores de geno apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosinas; derivados de baccatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistratona A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quiinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinones; cicloplatamo; cipemicina; citarabina ocfosfato; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidamnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didamnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9- dihidrotaxol, dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosinas; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloreto de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinium texafirina; nitcamundongo de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosinas; ilomastato; imatiniba (por exemplo, Gleevec®); imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento do tipo insulina 1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplacto; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplakinolida; kahalalida F; lamellarin-N triacetate; lanreotida; leinamicina; lenograstimo; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; interferon de leucócito alfa; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de linaar poliamina; peptídeo de disacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricinas; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofillina; peptídeos liticos; maitansinas; manoestatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inibidroes de matrilisina; iπibidroes de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosinas; mirimostima; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina de saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A+ sk de parede celular de miobactéria; mopidamol; agente anti-câncer de mostarda; micaperóxido B; extcamundongo de parede celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas por N; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®); O6-benzilguanina; octreotideo; okicenona; oligonucleotideos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osatorona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesinas; polisulfato sódico de pentosano; pentoestatina; pentrozol; perflubrono; perfosfamida; álcool de perillil; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; hidrocloreto de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogeno; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidroes de proteasomo; modulador de imunidade com base em A; inibidor de proteína quiinase C; inibidores de proteína quinase C, microalgas; inibidores de proteína tirosinas fosfatase; inibidores de purina nucleosideo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexado; ramosetron; inibidores de ras famesil proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; retelliptina demetilado; rênio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; mimético de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleotídeos sensíveis; inibidroes de transducção de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; spicamicina D; spiromustina; splenopentina; spongistatina 1; squalamina; stipiamida; inibidroes de stromelisina; sulfinosinas; antagonista de peptídeo intertinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; tallimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxídeo; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio que estimula a tiróide; tin etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidroes de tirosinas quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado de sinua urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotídeo; variolin B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.
[00126] Segundos agentes ativos específicos incluem, mas não estão limitados a, rituximab, oblimerseno (Genasense®), remicado, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteróides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por exemplo, PEGINTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina lipossômica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, arsênico trioxideo, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac e etoposídeo.
[00127] Em certas modalidades, o segundo agente ativo é etoposídeo, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, pemetrexado, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmanina, gemcitabina, geldanamicina ou uma combinação de um ou mais tipos seus.
[00128] Em outras modalidades, o segundo agente ativo é um agente de cuidade de suporte. Um exemplo de agente de cuidado de suporte é um antiemético. Agentes antieméticos específicos incluem, mas não estão limitados à fenotiazinas, butirofenonas, benzodiazapinas, corticosteróides, antagonistas de serotonina, canabinóides e antagonistas de receptor de NK-i. Exemplos de antieméticos de fenotiazina incluem, mas não estão limitados a, proclorperazina e trimetobenzamida. Exemplo de antiemético de butiofenona inclui, mas não está limitado a, haloperidol. Exemplos de antiemético benzodiazapina incluem, mas não estão limitados a, lorazepam. Exemplos de antiemético de corticosteróide incluem, mas não estão limitados a, dexametasona. Exemplos de antiemético antagonista de serotonina incluem, mas não estão limitados a, ondansetron, granisetron e dolasetron. Exemplos de antieméticos de canabinóide incluem, mas não estão limitados a, dronabinol. Exemplos de antagonistas de receptor de NKi incluem, mas não estão limitados a, aprepitante. Doses e regimes de dosagem de agentes antieméticos deveriam depender da indicação específica sendo tratada, idade e condição do paciente, e a severidade dos efeitos adversos e podem ser ajustadas de acordo por aqueles versados na técnica. Exemplos de doses e regimes de dosagem podem ser encontrados, por exemplo, no The Physician’s Desk Reference.
[00129] A invenção inclui também combinar composições farmacêuticas separadas em uma forma de kit. O kit compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção; e um segundo agente ativo conforme descrito aqui. O kit normalmente compreende um contentor para conter as composições separadas tal como um pote dividido ou um pacote de papel alumínio dividido, porém, as composições separadas também podem ser contadas dentro de um contentor único, não dividido. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados de modo preferencial em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), ou são administradas em intervalos de dosagem diferentes, ou quando titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que prescreveu.
[00130] Um exemplo desse kit também é chamado de pacote de papel bolha. Pacotes de papel bolha são bem conhecidos na indústria de embalagem e estão sendo usados amplamente para o empacotamento de formas de dosagem única farmacêutica (comprimidos, cápsulas e outros). Pacotes bolha geralmente consistem de uma folha de material relativamente rígido coberto com uma bolha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem, recessos são formados na bolha plástica. Os recessos têm o tamanho e formato de comprimidos ou capsulas a serem embaladas. Depois, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rígido é vedada contra a bolha plástica na face da bolha que é oposta da direção em que os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são vedados nos recessos entre a bolha plástica e a folha. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos do pacote de bolha aplicando pressão manual sobre os recessos através dos quais uma abertura é formada na folha no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode ser removido, então, através da referida abertura.
[00131] Em certas modalidades, os métodos providos aqui compreendem a administração dos compostos da presente invenção em combinação com um ou mais segundos agentes ativos, e/ou em combinação com terapia por radiação ou cirurgia. A administração dos compostos da presente invenção e os segundos agentes ativos para um paciente pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pelas mesmas vias ou vias diferentes de administração. A adequação de uma via particular de administração empregada para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se ele pode ser administrado oralmente sem decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e da doença sendo tratada. Vias de administração recomendadas para os segundos agentes ativos são conhecidas daqueles ordinariamente versados na técnica. Ver, por exemplo, The Physicians' Desk Reference.
[00132] Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado intravenosamente ou subcutaneamente uma vez ou duas vezes por dia em uma quantidade de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 375 mg ou de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Em uma modalidade, o segundo agente ativo é rituximab, oblimerseno (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinóico, topotecano, pentoxifillina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inibidro de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina ou uma combinação desses. Em certas modalidades, o segundo agente ativo é etoposídeo, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, pemetrexado, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmanina, geldanamicina, gemcitabina ou uma combinação deles.
[00133] Em outra modalidade, são providos aqui métodos de tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de malignidades hematológicas, que compreendem a administração de compostos da presente invenção em combinação com (por exemplo, antes, durante ou depois) terapia convencional incluindo, mas não limitados a, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação e outras terapias com base em não fármaco atualmente usada para tratar, evitar ou gerenciar o câncer. Sem ser limitado por teoria, acredita-se que os compostos da presente invenção podem prover efeitos aditivos ou sinérgicos quando dados concorrentemente com tal terapia convencional.
[00134] Em certas modalidades, o segundo agente ativo é co- administrado com os compostos da presente invenção ou administrados com aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são administrados primeiro após as administração do segundo agente ativo com aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em outras modalidades, o segundo agente ativo é administrado primeiro após a administração dos compostos da presente invenção com aproximadamente 1 a 50 horas de atraso. Em algumas modalidades, o atraso é de preferência 24 horas.
[00135] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma quantidade diária de aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mg sozinhos ou em combinação com um segundo agente ativo revelado aqui, antes de, durante, ou após o uso da terapia convencional.
[00136] Em outra modalidade, os métodos providos aqui compreendem: a) administrar a um paciente em necessidade dele, uma dose diária de aproximadamente 1 mg a 5000 mg dos compostos da presente invenção e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente ativo tal como um agente de cuidado de suporte.
[00137] Em uma modalidade, o segundo agente é um agente de alquilação. Em outra modalidade, o agente de alquilação é um sulfonato de alquila e o câncer sendo tratado é normalmente leucemia o linfoma. Em outra modalidade, o sulfonato de alquila é busulfano. Em outra modalidade, o sulfonato de alquila é busulfano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose diária de pelo menos 1 mg. Em outra modalidade, o sulfonato de alquila é busulfano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 2 mg e 8 mg. Em outra modalidade, o sulfonato de alquila é busulfano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 3 mg.
[00138] Em outra modalidade, o agente de alquilação é uma mostarda de nitrogênio e o câncer sendo tratado é normalmente câncer de bexiga, câncer de mama, doença de Hodgkin, leucemia, câncer pulmonar, melanoma, câncer ovariano ou câncer testicular. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é clorambucila. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é clorambucila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 0.1 mg/kg. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é clorambucila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 0.1 mg/kg e aproximadamente 0.2 mg/kg durante três a seis semanas. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é clorambucila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose de 0.4 mg/kg a cada três ou quatro semanas. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é ciclofosfamida. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de pelo menos 10 mg/kg. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa entre aproximadamente 10 mg/kg e aproximadamente 15 mg/kg a cada sete a dez dias. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária entre aproximadamente 1 mg/kg e aproximadamente 5 mg/kg. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é melfalano. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é melfalano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de pelo menos 2 mg. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é melfalano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de 6 mg durante duas a três semanas, nenhum melfalano durante duas a quatro semanas e então uma dose oral diária de entre aproximadamente 2 mg e aproximadamente 4 mg. Em outra modalidade, a mostarda de nitrogênio é melfalano e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de 10 mg/m2 (área de superfície do corpo) durante quatro dias a cada quatro a seis semanas.
[00139] Em outra modalidade, o agente de alquilação é uma nitrosourea e o câncer sendo tratado é normalmente um tumor cerebral, câncer coloretal, doença de Hodgkin, câncer de fígado r, câncer pulmonar, linfoma ou melanoma. Em outra modalidade, a nitrosourea é carmustina. Em outra modalidade, a nitrosourea é carmustina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 150 mg/m2 Em outra modalidade, a nitrosourea é carmustina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa entre aproximadamente 150 mg/m2 e 200 mg/m2 a cada seis a oito semanas.
[00140] Em outra modalidade, o agente de alquilação e um triazeno e o câncer sendo tratado é normalmente doença de Hodgkin, melanoma, neuroblastoma ou sarcoma de tecido mole. Em outra modalidade, o triazeno é dacarbazina. Em outra modalidade, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de entre aproximadamente 2.0 mg/kg e aproximadamente 4.5 mg/kg durante dez dias a cada quatro semanas. Em outra modalidade, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 250 mg/m2 durante cinco dias a cada três semanas. Em outra modalidade, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 375 mg/m2 a cada dezesseis dias. Em outra modalidade, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 150 mg/m2 durante cinco dias a cada quatro dias.
[00141] Em outra modalidade, o segundo agente é um antibiótico anti- neoplásico e o câncer sendo tratado é normalmente câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, Doença de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer ovariano, sarcoma, câncer e pele, câncer testicular ou câncer da tireoide. Em outra modalidade, o antibiótico é bleomicina. Em outra modalidade, o antibiótico é bleomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 10 unidades/m2 Em outra modalidade, o antibiótico é bleomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de entre aproximadamente 10 unidades/m2 e aproximadamente 20 unidades/m2 por semana ou duas vezes por semana. Em outra modalidade, o antibiótico é dactinomicina. Em outra modalidade, o antibiótico é dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 0.01 mg/kg. Em outra modalidade, o antibiótico é dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de entre aproximadamente 0.010 mg/kg e aproximadamente 0.015 mg/kg durante cinco dias a cada três semanas. Em outra modalidade, o antibiótico é dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 2 mg/m2 a cada três ou quatro semanas. Em outra modalidade, o antibiótico é daunorubicina. Em outra modalidade, o antibiótico é daunorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 30 mg/m2. Em outra modalidade, o antibiótico é daunorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de entre aproximadamente 30 mg/m2 e aproximadamente 45 mg/m2 durante três dias. Em outra modalidade, o antibiótico é uma preparação lipossômica de daunorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 40 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra modalidade, o antibiótico é doxorubicina. Em outra modalidade, o antibiótico é doxorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 15 mg/m2. Em outra modalidade, o antibiótico é doxorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de entre aproximadamente 60 mg/m2 e aproximadamente 90 mg/m2 a cada três semanas. Em outra modalidade, o antibiótico é doxorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa a cada semana de entre aproximadamente 15 mg/m2 e aproximadamente 20 mg/m2 Em outra modalidade, o antibiótico é doxorubicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente um ciclo compreendendo uma dose intravenosa a cada semana de 30 mg/m2 durante duas semanas seguida por duas semanas de nenhuma doxorubicina.
[00142] Em outra modalidade, o segundo agente é um anti-metabólito. Em outra modalidade, o anti-metabólito é um análogo de folato e o câncer sendo tratado é normalmente câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, leucemia, câncer de pulmão, linfoma de não Hodgkin ou osteosarcoma. Em outra modalidade, o análogo de folato é metotrexato. Em outra modalidade, o análogo de folato é metotrexato e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 2.5 mg. Em outra modalidade, o análogo de folato é metotrexato e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 2.5 mg e aproximadamente 5 mg. Em outra modalidade, o análogo de folato é metotrexato e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente a dose duas vezes por semana de entre aproximadamente 5 mg/m2 e aproximadamente 25 mg/m2. Em outra modalidade, o análogo de folato é metotrexato e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente a uma dose intravenosa por semana de 50 mg/m2 a cada duas a três semanas. Em outra modalidade, o análogo de folato é pemetrexado. Em outra modalidade, o análogo de folato é pemetrexado e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 300 mg/m2 Em outra modalidade, o análogo de folato é pemetrexado e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de entre aproximadamente 300 mg/m2 e aproximadamente 600 mg/m2 a cada duas ou três semanas. Em outra modalidade, o análogo de folato é pemetrexado e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 500 mg/m2 a cada três semanas.
[00143] Em outra modalidade, o anti-metabólito é um análogo de purina e o câncer sendo tratado é normalmente câncer coloretal, leucemia ou mieloma. Em outra modalidade, o análogo de purina é mercaptopurina. Em outra modalidade, o análogo de purina é mercaptopurina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 1.5 mg/kg. Em outra modalidade, o análogo de purina é mercaptopurina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 1.5 mg/kg e aproximadamente 5 mg/kg. Em outra modalidade, o análogo de purina é tioguanidina. Em outra modalidade, o análogo de purina é tioguanidina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 2 mg/kg. Em outra modalidade, o análogo de purina é tioguanidina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 2 mg/kg e aproximadamente 3 mg/kg.
[00144] Em outra modalidade, o anti-metabólito é um análogo de adenosina e o câncer sendo tratado é normalmente leucemia ou linfoma. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é cladribina. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é cladribina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 0.09 mg/kg. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é cladribina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 0.09 mg/kg durante sete dias. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é cladribina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 4 mg/m2 durante sete dias. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é pentoestatina. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é pentoestatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente 4 mg/m2. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é pentoestatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 4 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra modalidade, o análogo de adenosina é pentoestatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 4 mg/m2 a cada três semanas.
[00145] Em outra modalidade, o anti-metabólito é um análogo de pirimidina e o câncer sendo tratado é normalmente câncer de bexiga, câncer de mama, câncer coloretal, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de pele ou câncer gástrico. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é citarabina. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é citarabina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 100 mg/m2. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é citarabina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 100 mg/m2 durante sete dias. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é capecitabina. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é capecitabina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose diária de pelo menos 2000 mg/m2 Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é capecitabina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral duas vezes por dia de entre aproximadamente 1200 mg/m2 e aproximadamente 1300 mg/m2 durante 14 dias. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é capecitabina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente um ciclo de três semanas em que uma dose duas vezes por dia de aproximadamente 1250 mg/m2 é dada durante quatorze dias depois por uma semana do restante. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é fluorouracila. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é fluorouracila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 10 mg/kg. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é fluorouracila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de entre aproximadamente 300 mg/m2 e aproximadamente 500 mg/m2 durante pelo menos três dias. Em outro exemplo, o análogo de pirimidina é fluorouracila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 12 mg/kg durante três a cinco dias. Em outra modalidade, o análogo de pirimidina é fluorouracila e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa por semana de entre aproximadamente 10 mg/kg e aproximadamente 15 mg/kg.
[00146] Em outra modalidade, o anti-metabólito é uma uréia substituída e o câncer sendo tratado é normalmente um câncer de cabeça e pescoço, leucemia, melanoma ou câncer ovariano. Em outra modalidade, a uréia substituída é hidróxiuréia. Em outra modalidade, a uréia substituída é hidróxiuréia e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 20 mg/kg. Em outra modalidade, a uréia substituída é hidróxiuréia e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral de 80 mg/kg a cada três dias. Em outra modalidade, a uréia substituída é hidróxiuréia e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral diária de entre aproximadamente 20 mg/kg e aproximadamente 30 mg/kg.
[00147] Em outra modalidade, o segundo agente é um complexo de coordenação de platina e o câncer sendo tratado é normalmente câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer ovariano, sarcoma, câncer testicular ou câncer uterino. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é carboplatina. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 300 mg/m2. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 360 mg/m2 a cada quatro semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é cisplatina. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 20 mg/m2. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa diária de 20 mg/m2 durante quatro a cinco dias a cada três a quatro semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de 50 mg/m2 a cada três semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 75 mg/m2. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente entre aproximadamente 50 mg/m2 e aproximadamente 100 mg/m2. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma infusão IV de entre aproximadamente 50 mg/m2 e aproximadamente 100 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma infusão IV de entre aproximadamente 80 mg/m2 e aproximadamente 90 mg/m2 a cada duas semanas. Em outra modalidade, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma infusão IV de duas horas de 85 mg/m2 a cada duas semanas.
[00148] Em outra modalidade, o segundo agente é um inibidor de topoisomerase II e o câncer sendo tratado é normalmente doença de Hodgkin, leucemia, câncer de pulmão de célula pequena, sarcoma ou câncer testicular. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 35 mg/m2. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente entre aproxiadamente 50 mg/m2 e aproximadamente 100 mg/m2 Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de entre aproximadamente 35 mg/m2 e aproximadamente 50 mg/m2 por dia pelo menos três vezes em cinco dias a cada três ou quatro semanas. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose intravenosa de entre aproximadamente 50 mg/m2 e aproximadamente 100 mg/m2 por dia pelo menos três vezes em cinco dias a cada três ou quatro semanas. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é etoposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose oral de 100 mg/m2 por dia pelo menos três vezes em cinco dias a cada três ou quatro semanas. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente pelo menos 20 mg/m2 Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose por semana de 100 mg/m2. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose duas vezes por semana de 100 mg/m2 Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose diária de entre aproximadamente 20 mg/m2 e aproximadamente 60 mg/m2 durante cinco dias. Em outra modalidade, o inibidor de topoisomerase II é teniposídeo e a quantidade terapeuticamente eficaz é normalmente uma dose diária de entre aproximadamente 80 mg/m2 e aproximadamente 90 mg/m2 durante cinco dias.
[00149] O modo de administração do composto da presente invenção e um medicamento concomitante não são particularmente limitados, desde que o composto da presente invenção e o medicamento concomitante sejam combinados após a administração. Tal modo de administração pode, por exemplo, ser (1) uma administração de uma formulação única obtida pela formulação do composto da presente invenção e um medicamente e a concomitante simultaneamente, (2) uma administração simultânea através de uma rota idêntica de duas formulações obtidas pela formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente, (3) uma administração sequencial e intermitente através de uma via idêntica das duas formulações obtidas pela formulação do composto da presente invenção e um medicamente concomitante separadamente, (4) uma administração simultânea através de vias diferentes de duas formulações obtidas pela formulação do composto da presente invenção e um medicamente concomitante separadamente, (5) uma administração sequencial e intermitente através de vias diferentes de duas formulações obtidas pela formulação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante separadamente (por exemplo, o composto da presente invenção seguido por medicamento concomitante ou na ordem inversa) e outros.
[00150] Quando os compostos da presente invenção são usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (os segundos agentes ativos), os compostos podem ser administrados seja sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente.
[00151] As combinações referidas acima podem ser apresentadas convenientemente para uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim o uso de formulações farmacêuticas compreendendo tal combinação conforme definido acima junto com um transportador farmaceuticamente aceitável ou excipiente é um aspecto adicional da invenção. Os componentes individuais dessas combinações podem ser administrados seja sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
[00152] Quando o composto da presente invenção é usado em combinação com um segundo agente ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode ser diferente daquela quando o composto é usado sozinho. Doses adequadas podem ser prontamente apreciadas por aqueles versados na técnica.
[00153] Similarmente, é claro para aqueles versados na técnica que quando o composto da presente invenção é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode ser diferente daquela quando o composto é usado sozinho e doses adequadas podem ser determinadas por aqueles versados na técnica.
[00154] Formulações de dosagem de unidade preferenciais são aquela que contém uma dose diária eficaz, conforme citado aqui acima, ou uma fração adequada sua, de ingrediente ativo. Por exemplo, uma dosagem diária proposta dos compostos da presente invenção pode ser de preferência de aproximadamente 1 mg a 5000 mg, e mais preferencialmente de 10 mg a 500 mg por dia. Conforme descrito anteriormente, a dosagem pode ser trocada pelo paciente individual, e assim não limitada a essas.
[00155] Os sujeitos a serem administrados os compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos são de preferência um sujeito mamífero incluindo um humano. O mamífero que é diagnosticado com câncer é preferível dentre eles. O mamífero que é diagnosticado com câncer ao qual o PGE2 se refere é mais preferencial. Câncer ao qual o PGE2 se refere inclui tumor cerebral, câncer ósseo, neoplasma derivado das células epiteliais (câncer epitelial), por exemplo, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, câncer gastroenterológico (por exemplo, câncer labial, câncer oral, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer de cólon e câncer gástrico), câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula basal e célula escamosa), câncer de próstata, carcinoma de célula renal e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais no corpo. O mamífero, preferencialmente humano, que é diagnosticado com pelo menos um câncer selecionado do câncer gastroenterológico, câncer de próstata, câncer de pulmão e câncer de mama, é mais preferencial.
[00156] Esta invenção inclui um método para redução de célula cancerosas contatando células cancerosas com o composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Os compostos da presente invenção, suas modalidades preferenciais e outras são as mesmas das descritas acima. O método para redução de células cancerosas contatando células cancerosas com o composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu é selecionado de acordo com o tipo de câncer e outros, e normalmente pode ser conduzido por administração oral ou administração parenteral da dose descrita acima dos compostos representados pela fórmula (I), (II), (III) ou (IV). Os segundos agentes ativos podem ser utilizados no método da presente invenção.
[00157] EXEMPLO
[00158] Exemplo 1 (antagonista seletivo do receptor EP4: Composto A: 4-((1 S)-1 -{[5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzóico)
[00159] No estômago dos camundongos K19-Wnt1/C2mE (Gastroenterology Volume 131, Páginas 1086-1095, 2006), tumor desenvolve com uma interação de caminho de COX-2/PGE2 induzido e de sinalização de Wnt regulado para cima. Dentre os pacientes de câncer gástrico humano, regulação para cima de Wnt é observada em 30 % a 50 %, e indução de COX-2 é observada em mais do que 70 %. Portanto, o K19-Wnt1/C2mE é posicionado como um modelo de camundongo que extrapola câncer gástrico humano em termos de mecanismo molecular (Nature Review Cancer, Volume 7, Páginas 645- 658, 2007).
[00160] O experimento foi conduzido usando cinco camundongos de modelo de câncer gástrico espontâneo em 50 semanas de idade (camundongos K19-Wnt1/C2mE). O camundongo desenvolve tumores grandes no estômago em 50 semanas de idade, e o tamanho do tumor pode ser medido com CT de raio X. Os tamanhos dos tumores foram medidos com CT de raio X antes da administração e na semana 1, semana 2 e semana 3 após a administração e os tamanhos dos tumores foram comparados. O composto A foi administrado continuamente em uma dose de 100 mg/kg duas vezes por dia durante três semanas. Um metil celulose foi usado como veículo. Em dois indivíduos em que tenha se formado tumor particularmente grande antes da administração, reduções notáveis do tamanho do tumor e foram observadas na primeira semana (ver figura 1). Conforme mostrado na figura 1, a área do meio do tumor foi de aproximadamente 1500 a aproximadamente 5000 mm2 no camundongo pré- administrado, enquanto que após três semanas de tratamento, a área do meio foi reduzida drasticamente para uma faixa de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100 mm2, que evidentemente mostrou encolhimento do tumor pelo composto A. Nas três semanas pós-administração, efetividade tal que a massa de tumor desapareceu quase que completamente nas imagens de CT foi confirmada em todos os cinco camundongos que foram administrados o composto. Conforme evidentemente mostrado na figura 2, foi confirmado que o tumor foi encolhido eficazmente pela administração do composto A, comparado com camundongos K19-Wnt1/C2mE de 55 a 60 semanas de idade (n=7) que não foram tratados com qualquer dos compostos (ver figura 2). Notadamente, conforme mostrado na figura 2, tumor foi reduzido drasticamente pela administração de antagonistas de receptor de EP4. Além disso, na análise histológica dos tecidos excisados após o tratamento, o desaparecimento de ramificação glandular irregular no epitélio do tumor foi confirmado por observação visual.
[00161] Além disso, no gráfico da figura 2, o eixo vertical representa volume de tumor relativo e “inibidor de EP” significa o grupo administrado de composto A.
[00162] Exemplo 2 (antagonista seletivo de receptor de EP4: Composto B: 4-[(1S)-1-{[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico)
[00163] O experimento foi conduzido usando seis camundongos de modelo de câncer gástrico nas 46 a 68 semanas de idade (camundongos K19- Wnt1/C2mE). O composto B foi administrado continuamente peros em uma dose de 3 mg/kg (n=2), 30 mg/kg (n=2) e controle de veículo (n=2) uma vez por dia durante cinco semanas. As medições dos tamanhos do tumor foram conduzidas da mesma maneira como o exemplo 1. Foi confirmado por varredura por CT de raio X que os tamanhos dos tumores cresceram de uma maneira dependente de tempo durante o período de teste em dois controles de veículos. Por outro lado, foi confirmado que os tamanhos dos tumores foram reduzidos de uma maneira dependente de dose em grupos administrados com composto B, e a redução eficaz do tamanho do tumor também foi observada em um grupo administrado em uma dose de 3 mg/kg (ver a figura 3). Na figura 3, um valor relativo da área de tumor do meio após o tratamento para aquele tratamento anterior (0 w) ajustado para 100 é mostrado com tempo. Quadrado sólido (■) e diamante sólido (♦) representam camundongos de modelo de controle. Triângulo pontilhado (A) e xis pontilhado (X) representam camundongos de modelo cada um administrado com o composto B em uma dose de 3 mg/kg. Estrela sólida (*) e círculo sólido (•) representam camundongos de modelo, cada um administrado com o composto B em uma dose de 30 mg/kg. Embora o tamanho do tumor elevado em um grupo administrado com veículo, o tamanho do tumor reduziu drasticamente em qualquer dose nos grupos administrados com composto B. Além disso, encolhimentos notáveis de lesões de tumor também foram observados em autópsia, comparados com um grupo de controle de veículo. Assim, foi confirmado que o tamanho do tumor reduziu drasticamente nos grupos administrados com o composto B, comparado com aquele de um grupo de veículo.
[00164] Exemplo 3 (Composto C: 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1 H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]uréia)
[00165] O experimento foi conduzido da mesma maneira do exemplo 2 exceto para utilizar o composto C ao invés do composto B. Como resultado, o composto C também apresentou os efeitos similares para o composto B, e foi confirmado que o tamanho do tumor reduziu drasticamente comparado com aquele em um grupos administrado com veículo.
[00166] Exemplo 4
[00167] Tratamento com composto A, B ou C é realizado em um modelo de animal xenográfico do câncer de próstata humano (um camundongo trazendo tumor preparado por implantação de células de câncer de próstata humano para um camundongo nude), e a troca de tamanho de tumor é examinada. Neste sistema experimental, encolhimento de tumor similar àquele descrito acima é observado nos animais tratados com os compostos A, B e C.
[00168] Exemplo 5
[00169] Tratamento com composto A, B ou C é realizado em um modelo de animal xenográfico do câncer de mama humano (um camundongo trazendo tumor preparado pela implantação das células de câncer de mama humano para um camundongo nude), e a troca do tamanho do tumor é examinada. Neste sistema experimental, encolhimento de tumor similar àquele descrito acima é observado nos animais tratados com os compostos A, B e C.
[00170] Exemplo 6
[00171] Uma linhagem de célula derivada do câncer de cólon de camundongo, cólon26, foi implantada subcutaneamente no camundongo CD2F1. (De acordo com o método descrito no Int. J. Cancer, Volume 121, Páginas 878- 883, 2007, este modelo extrapola o desenvolvimento do câncer de cólon e o crescimento em termos de mecanismo molecular) Quando o peso de tumor médio alcançou 100 mg, o veículo (n=10), composto B uma vez por dia em uma dose de 30 mg/kg (n=10) ou composto C duas vezes por dia em uma dose de 200 mg/kg (n=10) foi administrada durante 20 dias. O peso de tumor foi calculado como (eixo maior)x(eixo menor)2x0.5 usando os valores medidos. A figura 4 mostra trocas durante o tempo em relação ao tamanho do tumor em cada grupo. Na figura 4, quadrado sólido (■), triângulo sólido (A) e círculo sólido (•) representam um grupo administrado com veículo (controle), um grupo administrado com composto B e um grupo administrado com composto C, respectivamente. Reduções notáveis do tamanho do tumor foram observadas em todos os grupos que foram administrados com compostos comparadas com trocas de tamanho de tumor em um grupo de veículo.
[00172] Exemplo 7
[00173] No sistema experimental usando um modelo de animal xenográfico de câncer de cólon humano (um camundongo trazendo tumor preparado pela implantação de células de câncer de cólon humano para um camundongo nude), encolhimento de tumor similar àquele descrito acima é observado nos animais tratados com os compostos A, B e C.
[00174] Exemplo 8
[00175] Uma linhagem de célula derivada do câncer pulmonar de camundongo, LL/2, foi implantada subcutaneamente ao camundongo C57BL/6. (De acordo com o método descrito no Cancer Research. Volume 58, Páginas 2583-2587, 1998, este modelo extrapola o desenvolvimento de câncer pulmonar e crescimento.) Quando o peso de tumor médio atingiu 100 mg, veículo (n=10), composto B uma vez por dia em uma dose de 0.3 mg/kg (n=10) ou composto C duas vezes ao dia em uma dose de 10 mg/kg (n=10) foi administrado durante 25 dias. O peso de tumor foi calculado como (eixo maior)x(eixo menor)2x0.5 usando os valores medidos. A figura 5 mostras trocas ao longo do tempo em relação ao tamanho do tumor em cada grupo. Na figura 5, quadrado sólido (■), triângulo sólido (A) e círculo sólido (•) representam um grupo administrado com veículo (controle), um grupo administrado com composto B e um grupo administrado com composto C, respectivamente. Reduções notáveis do tamanho do tumor foram observadas em todos os grupos que foram administrados compostos comparadas com trocas de tamanho de tumor em um grupo de veículo.
[00176] Exemplo 9
[00177] No sistema experimental usando um modelo de animal xenográfico de câncer de pulmão humano (um camundongo trazendo tumor preparado pela implantação de células de câncer pulmonar a um camundongo nude), encolhimento de tumor similar àquele descrito acima é observado nos animais tratados com os compostos A, B e C.
[00178] Em conclusão, os exemplos trabalhados em relação ao efeito anti-tumor (encolhendo tecidos cancerosos) dos compostos da presente invenção são descritos, mas a presente invenção não está limitada a esses exemplos trabalhados. Assim, conforme mencionado anteriormente, para uso dos compostos da presente invenção, encolhimento do câncer é observado nos modelos de câncer aos quais PGE2 se relaciona. Câncer ao qual PGE2 se relaciona inclui tumor cerebral, câncer ósseo, neoplasma derivado de células epiteliais (câncer epitelial), por exemplo, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, câncer gastroenterológico (por exemplo, câncer labial, câncer oral, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer de cólon e câncer gástrico), câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula basal e célula escamosa), câncer de próstata, carcinoma celular renal outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais no corpo.
[00179] Portanto, os efeitos terapêuticos podem ser confirmados pelo exame das trocas do tamanho de tumor em um modelo de animal xenográfico do câncer humano mencionado acima (um camundongo trazendo tumor preparado pela implantação das células cancerosas humanas acima mencionadas a um camundongo nude) tratado com os compostos da presente invenção.
Claims (13)
1. Uso de um composto selecionado a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(4- fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzoico, 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3- fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico, e 3-[2-(4-{2-etil-4,6- dimeti 1-1 H-im idazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il )eti l]-1 -[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer epitelial relacionado à PGE2, em que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é selecionado a partir do grupo consistindo em carcinoma celular basal, adenocarcinoma, câncer gastroenterológico, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de pele e carcinoma celular renal.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer gastroenterológico.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o câncer gastroenterológico é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer labial, câncer oral, câncer de esôfago, câncer intestinal, câncer de cólon e câncer gástrico.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer de mama.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer de pulmão.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer de próstata.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer ovariano.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer pancreático.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer de cólon.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é câncer gástrico.
11. Uso de um composto selecionado a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(4- fluorofenóxi)benzoil]amino}etil)ácido benzoico, 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3- fluorofenóxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]ácido benzóico, e 3-[2-(4-{2-etil-4,6- dimeti 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -i l}fen il)eti l]-1 -[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com um ou mais segundos agentes ativos, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer epitelial relacionado à PGE2, em que o câncer epitelial relacionado à PGE2 é selecionado a partir do grupo consistindo em carcinoma celular basal, adenocarcinoma, câncer gastroenterológico, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de pele e carcinoma celular renal.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o um ou mais segundos agentes ativos compreendem quaisquer do agente antiandrógeno não esteroidal ou esteroidal, agente antiestrógeno, agente quimioterápico, peptídeo antagonista de GnRH, inibidor de alfa-reductase, inibidor de receptor alfa, inibidor de aromatase, inibidor de dehidrogenase de 17beta-hidróxiesteróide, inibidor de produção de andrógeno adrenal, inibidor de quinase, fármaco para terapia hormonal ou fator de crescimento celular de inibição de fármaco ou seu receptor.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1 H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenzeno)sulfonil]urea ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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