CN102421429B - 癌症治疗用选择性ep4受体拮抗物质 - Google Patents

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Abstract

本发明提供导致癌组织减少的癌症治疗用药物。本发明涉及对前列腺素E2受体(EP4受体)具有抑制活性且由下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，或包含用于制造癌症治疗用药物的上述化合物或其盐的药物组合物。本发明涉及包含将上述化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物或其盐的药物组合物给药于人或动物的癌症治疗方法。上述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物可以与一种以上的第二活性药剂组合使用。

Description

癌症治疗用选择性EP4受体拮抗物质
技术领域
本发明涉及对前列腺素E2受体(EP4受体)具有抑制活性且由下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐(以下，有时称为“本发明的化合物”)的用途，或包含用于制造癌症治疗用药物的所述化合物或其盐的药物组合物。本发明涉及包括将本发明的化合物或包含此的药物组合物给药于人或动物的癌症治疗方法。并且，本发明涉及包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。
背景技术
前列腺素是与疼痛、发热及炎症之类的多种病状有关的介体。尤其前列腺素E2(PGE2)是在炎症状态下被检测出的主要类十二烷酸。并且，还与如痛觉过敏、宫缩、消化系统蠕动、认知、胃酸分泌的抑制、血小板功能、骨代谢、血管形成、癌症侵袭及转移等的多种生理学和/或病理学状态有关。
存在4种受体亚型，EP1、EP2、EP3及EP4，它们显示出不同的药理学特性。EP4受体属于G蛋白质-耦合受体亚族，被周知为具有7个跨膜区域的受体，通过刺激cAMP生产而对PGE2相关的生物学行为发挥着重要作用。在药理学研究方面，开始进行检测具有EP4受体拮抗活性的化合物，选择性拮抗剂也已被周知。
PGE2为炎症状态下被检测出的主要类十二烷酸，而且还参与如痛觉过敏、宫缩、消化系统蠕动、认知、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管形成、癌症转移等的多种生理学和/或病理学状态。非专利文献1～3中公开了前列腺素受体的特性、与治疗的关系及最通常使用于此的选择性激动剂及拮抗剂。
另一方面，报道了PGE2在不同类型的癌症的癌组织中高度表达，并且明确了PGE2与癌症及病状产生有关。并且已周知，PGE2与细胞增殖的活化及细胞死亡(细胞凋亡)的抑制有关，在癌症进程及转移过程中起着重要作用。但由于因诸如癌症类型、进程过程等状态差异而变动的许多报道，从该观点上没有获得关于PGE受体介导癌症相关的PGE2的这种多种功能的医学上的统一见解。
关于EP4与癌症之间的关系，在细胞水平发现了表明通过EP4受体拮抗剂L-161，982抑制结肠癌细胞(HCA-7)增殖的报道(非专利文献4)。关于癌症转移，发现了表明通过EP4受体拮抗剂AH23848或ONO-AE3-208等抑制乳腺癌细胞转移的报道(非专利文献5)。
另一方面，关于利用动物的实验，报道了EP4受体拮抗剂ONO-AE2-227在APC基因敲除小鼠中显示出减少形成氧化偶氮甲烷-诱发结肠异常隐窝病灶及减少形成肠息肉(非专利文献6)。
如前所述，已周知EP4与癌产生、生长及转移有关，而且，还验证了暗示通过EP4受体拮抗剂预防癌症、抑制生长及抑制转移的报道。然而，癌症化疗法的基础是减少已形成的癌组织，显示出缩小已形成于动物器官的癌组织的EP4受体拮抗剂的例子还未被周知，实际上一直需要这种化合物。
专利文献
非专利文献：
非专利文献1：Eicosanoids：Biotechnology to Therapeutic Applications，Folco，Samuelsson，Maclouf及Velo eds，Plenum Press，New York，1996，chapter 14，p.137-154
非专利文献2：Journal of Lipid Mediators及Cell Signalling，14：83-87(1996)
非专利文献3：Prostaglandins及Other Lipid Mediators，69：557-573(2002)
非专利文献4：Experimental Cell Research Volume 313，Issue 14，15August 2007，Pages 2969-2979
非专利文献5：Cancer Research，Volume 66，Issue 6，March 15，2006
非专利文献6：Cancer Science Volume 94，Issue 7，1July 2003，Pages618-621；Cancer Research Volume 62，Issue 1，1January 2002，Pages 28-32
发明内容
本发明的目的在于提供用于缩小癌组织的癌症治疗用药物。
本发明的发明人为了解决上述问题点进行了深入研究，结果本发明人发现通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐在动物癌模型中可显著缩小癌组织，由此完成了本发明。
即，本发明基于如下发现，即在测定EP4选择性拮抗剂对小鼠自发胃癌模型(K19-Wnt1/C2mE小鼠，Gastroenterology Volume 131，Pages 1086-1095，2006)产生的效果时，具有EP4选择性拮抗活性的本发明的化合物缩小肿瘤包块。这种胃癌模型包括肿瘤进程的PGE2-介导机制，上述发现在世界上首次证实了，本发明的化合物对PGE2-介导的肿瘤组织的缩小有效这一事实已被证明。此外，本发明的化合物还显示出了消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌模型中的效果。
发明效果
因此，本发明的化合物对需要接受PGE2相关的癌症治疗患者有效。“PGE2相关癌症”包括脑肿瘤、骨肉瘤、上皮细胞衍生赘生物(上皮癌)、例如，基底细胞癌、腺癌、消化系统癌(例如，唇癌、口腔癌、食道癌、肠癌、结肠癌及胃癌)、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如，鳞状上皮细胞及基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌及对体内上皮细胞带来影响的其他周知的癌。癌优选选自消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌。
附图说明
图1表示通过X-ray CT扫描测定的胃肿瘤中的横截面的平均肿瘤面积的 变化。
图2表示药物-给药小鼠及药物-非给药的年龄-匹配小鼠之间的相对胃肿瘤体积的比较。
图3表示通过X-ray CT扫描测定的胃肿瘤中的横截面的平均肿瘤面积的变化。
图4表示药物-给药小鼠及药物-非给药的年龄-匹配小鼠之间的相对结肠肿瘤重量的比较。
图5表示药物-给药小鼠及药物-非给药的年龄-匹配小鼠之间的相对肺肿瘤重量的比较。
具体实施方式
对癌症治疗有效的本发明的化合物为通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物包括溶剂化物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素-标记化合物。
(式(1)中，Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH基及C(L)基；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或双-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-；其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基可选地被卤素、C1-3烷基、羟基、桥氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘 基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)取代；
Q1为可选地含有4个以下的选自O、N及S的杂原子，且可选地被卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代的5～12元单环或双环芳香环基；
A为可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子的5～6元单环芳香环基，其中，所述5～6元单环芳香环基被3个以下的选自卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-及NH2(HN＝)C-的取代基取代；
B为卤素取代的C1-6亚烷基、C3-7环亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基，可选地被桥氧基或C1-3烷基取代；
W为NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；
R2为H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；
Z为可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子的5～12元单环或双环芳香环基，其中，所述5～12元单环或双环芳香环基被卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷 基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；
L为卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-或Q2-C1-4烷基-O-，或者，两个邻接L基团可选地结合在一起而形成具有3元或4元环且所述元环内的一个或两个(非邻接)碳原子可选地被氧原子取代的亚烷基链；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；及
Q2为5～12元单环或双环芳香环基或5～12元三环基，可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子，其中，所述5～12元单环或双环芳香环基可选地被卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-取代；或者
当通式(I)中包括OH和/或CO2H时，所述OH及-COOH可独立酯化而形成药学上可接受的酯)；
(上述式(II)中，环A表示苯基或吡啶基；
环B表示芳基或杂芳基；
环C表示1，4-苯撑基；
R1及R2独立地表示氢原子、卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3及R4独立地表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；或R3及R4可结合在一起而形成碳原子数2～6的亚烷基链；
R5表示CO2H、CO2W、
R6表示碳原子数1～6的烷基、具有3～7个环原子的环烷基、芳基或杂 芳基；
X表示亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6～10个碳原子；
所述杂芳基为含有1～3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组的杂原子的5～10元芳香族杂环基；
在环B的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基为未取代的，或被至少1个选自由取代基α构成的组的取代基取代；
在环C地定义中提及的所述1，4-苯撑基为未被取代的，或被至少1个选自由取代基β构成的组的取代基取代；
R6及α的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基为未取代的，或被至少1个选自由取代基β构成的组的取代基取代；
所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～5的烷酰基、具有3～7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、碳原子数7～10的芳基烷氧基、芳基羰基、氨基羰基、碳原子数2～5的烯基、碳原子数1～4的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、碳原子数1～4的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、碳原子数2～5的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数1～4的烷酰基氨基、碳原子数1～6的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基及烷基这两部分中分别具有1～6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基及各烷基这两部分中分别具有1～6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基亚磺酰基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基磺酰基、碳原子数1～4的氨基烷基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基、在各烷基部分具有1～6个碳原子的单-或双-烷基氨基烷基、碳原子数7～10的芳烷基、在烷基部分具有1～4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分具有1～4个碳原子的杂芳基烷氧基及碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基；或 者，两个相邻的α基团可结合在一起而形成碳原子数3或4的亚烷基或亚烯基链；
所述取代基β选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基及氰基构成的组；及
W为药学上可接受的酯类药物前体基)；
(式(III)中，X表示-CH-或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示可选地被碳原子数1～6的烷氧基或碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基；可选地被碳原子数1～3烷基取代的碳原子数3～7的环烷基；可选地被1个以上的取代基α取代的苯基；或可选地被1个以上的取代基α取代的基团Het1；
Het1表示含有1～4个氮环杂原子或含有0～2个氮环杂原子以及1个氧或1个硫环杂原子的任意之一的具有4～7个环原子的杂环基；
R2及R3独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；或者，R2及R3基团一起形成碳原子数3～6的亚烷基链；及
所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、1～4碳原子的卤代烷基、羟基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰 基、碳原子数1～4的羟基烷基、在烷氧基及烷基分别具有1～4个碳原子的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数2～4的烯基、碳原子数2～4的炔基、碳原子数1～4的烷硫基、硝基、氨基、碳原子数1～4的单-或双-烷基氨基、氨基磺酰基、碳原子数1～4的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数3～7的环烷基及碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基；
当通式(III)中包括羟基时，可为药学上可接受的酯，包括CO2H时，可独立酯化而形成药学上可接受的酯)；及
(式(IV)中，X表示-CH或氮原子；
Y表示NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；
Z表示氢原子或卤原子；
R1表示可选地被1～2个独立地选自碳原子数1～6的烷氧基、三氟甲基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数3～7的环烷基、苯基、苯氧基、杂环基及杂芳基的基团取代的碳原子数1～6的烷基；可选地被碳原子数1～3的烷基取代的碳原子数3～7的环烷基；或杂环基；
R2及R3独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；或者，R2及R3基团一起形成碳原子数3～6的亚烷基链；
所述杂芳基为具有1～4个氮环杂原子、或具有0～2个氮环杂原子以及1个氧或1个硫环杂原子的4～7元芳族环系统；
所述杂环基为具有1～4个氮环杂原子、或具有0～2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子的4～7元饱和环系统；
在R1的定义中提及的所述苯基、苯氧基及杂芳基为未取代的或被至少1个选自由取代基α构成的组的取代基取代；
所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、羟基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基、碳原子数1～4的羟基烷基、在烷氧基及烷基这两部分中分别具有1～4个碳原子的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数2～4的烯基、碳原子数2～4的炔基、碳原子数1～4的烷硫基、硝基、氨基、碳原子数1～4的单-或双-烷基氨基、氨基磺酰基、碳原子数1～4的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数3～7的环烷基及碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基构成的组；或者
当通式（IV）中包括OH时，所述OH可为独立酯化而形成药学上可接受的酯，包括CO2H时，所述CO2H可独立酯化而形成药学上可接受的酯）。
优选地，在各通式中对癌症治疗有效的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物如下：
通式（I）：
3-[2-（4-{2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基）乙基]-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-（4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）丙烷-2-基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-[2-（4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基]-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-{2-[4-（5-乙酰基-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
3-{2-[4-（2-乙基-5-甲氧基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-（6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-（4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
2-（4-{2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
2-（4-{2-叔丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
2-（4-{2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-（6-氯-2-乙基-5-甲烷磺酰基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-[4-（5-氨基甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
1-（2-{4-[2-乙基-5-（1-羟基乙基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基）-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-（2-{4-[2-乙基-5-（2-羟基丙烷-2-基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基）-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-（2-{4-[6-氯-2-（2-羟基丙烷-2-基）-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基）-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
N-[1-（6-氯-1-{4-[2-（{[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酰基}氨基）乙基]苯基}-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-2-基）乙基]乙酰胺；
6-氯-2-乙基-1-（4-{2-[甲基（{[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酰基}）氨基]乙基}苯基）-1H-1，3-苯并咪唑-5-羧酰胺；
2-{4-[6-氯-2-（吡啶-2-基）-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯 基}乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-（2-{5-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]吡啶-2-基}乙基）-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基N-[（2-氯苯）磺酰基]氨基甲酸酯；或
3-（2-{4-[5，7-二甲基-2-（甲基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基）-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
通式（II）：
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（4-氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（4-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1（{[5-氯-2-（3-氰基苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氯苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（3-氯苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（2-氯-4-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（2，6-二氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3，4-二氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（2，3-二氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
通式(III)：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；或
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；及
通式(IV)：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，5-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[({5-氯-2-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-((1S)-1-{[2-(苄氧基)-5-氯苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；或
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸。
更优选地，各通式中对癌症治疗有效的本发明的化合物或其药学上可接 受的盐，所述化合物如下：
通式（I）：
3-[2-（4-{2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基）乙基]-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
3-[2-（4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基]-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-{2-[4-（5-乙酰基-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
3-{2-[4-（2-乙基-5-甲氧基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-（6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基}-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-（4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
2-（4-{2-叔丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基）乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-（5-氨基甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1，3-苯并咪唑-1-基）苯基]乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
1-（2-{4-[2-乙基-5-（1-羟基乙基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基）-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
1-（2-{4-[6-氯-2-（2-羟基丙烷-2-基）-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基）-3-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-（吡啶-2-基）-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基N-[（4-甲基苯）磺酰基]氨基甲酸酯；
3-（2-{5-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]吡啶-2- 基}乙基）-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-（三氟甲基）-1H-1，3-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基N-[（2-氯苯）磺酰基]氨基甲酸酯；或
3-（2-{4-[5，7-二甲基-2-（甲基氨基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基）-1-[（4-甲基苯）磺酰基]脲；
通式（II）：
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（4-氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（4-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氰基苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氯苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（3-氯苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（2-氯-4-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3，4-二氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（2，3-二氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（2，3-二氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；
4-（（1S）-1-{[5-氯-2-（3，4-二氟苯氧基）苯甲酰基]氨基}乙基）苯甲酸；或
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
通式(III)：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；或
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；及
通式(IV)：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(环己氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氰基苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯-4-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苄氧基)]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(2-氯苄氧基)]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3，5-二氟苄氧基)]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；或
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸。
这些化合物公开于WO02/32900、WO2005/021508、WO05/105732及WO2005/105733。
药学上可接受的盐包括它们的酸加成盐及碱式盐。适当的酸加成盐通常由形成非毒性盐的酸形成。它们的例子包括醋酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺 酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐。
适当的碱式盐由形成非毒性盐的碱形成。那些例子包括铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。
为了对适当的盐进行观察，参考了下述文献：“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药学上可接受的盐可根据需要，通过将通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的溶液与目标酸或碱一起混合来容易地进行制备。盐可通过使其从溶液中沉淀并以过滤来收集、或者可由溶剂的蒸发来回收。盐中的离子化程度从完全离子到几乎非离子化，可多种多样。
本发明的化合物会以非溶剂化和溶剂化两种形态存在。本申请中，术语“溶剂化物”是为描述包含本发明的化合物和一种以上的药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物而使用。
包合物、药物-主体包合络合物等络合物包括在本发明的范围内，其中，与前述溶剂化物成对比，药物及主体以化学计量或非化学计量存在。含有可以以化学计量或非化学计量的存在的两种以上的有机和/或无机成分的药物络合物也包括在本发明的范围内。生成的络合物可以被离子化、部分离子化或非离子化。为了观察这些络合物，参考了下述文献：J Pharm Sci.64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
以下，对通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的所有参考文献包括对它们的盐、溶剂化物及络合物的参考文献以及对它们的盐的溶剂化物及络合物的参考文献。
本发明的化合物包括如上所定义的本发明的化合物、其多形体、前体药物及异构体(包括光学异构体、几何异构体及互变异构体)以及以下所定义的本发明的同位素-标记化合物。
如前所述，本发明包括如上所定义的本发明的化合物的所有多形体。
并且，通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的所谓“前体药物”也包括在本发明的范围内。因此，其本身可能几乎或完全没有药理学活性的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的特定衍生物当给药到体内或体表时，例如通过水解断裂转化为具有目标活性的通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。这种衍生物称为“前体药物”。关于前体药物用途的追加信息可在下述文献中查看：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)
根据本发明的前体药物例如可通过将通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物中存在的适当的官能团作为例如“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所记载的“预存在基团(pro-moieties)”，用本领域技术人员周知的特定部分取代来进行制备。
根据本发明的前体药物的部分例子包括如下：
(i)当本发明的化合物中含有羧酸官能团(-COOH)时，例如可用(C1-C8)烷基取代氢而获得的其酯；
(ii)当本发明的化合物中含有醇官能团(-OH)时，例如可用(C1-C6)链烷酰氧基甲基取代氢而获得的其酯；及
(iii)当本发明的化合物中含有伯胺或仲胺官能团(-NH2或-NHR(其中，R不是H)时，例如可用(C1-C6)烷酰基取代氢中之一或两个全部而获 得的其酯。
前述的例子以外的取代基的追加例子已被本领域技术人员所周知，可在前述参考文献中查看，但并不限于此。
最后，通式(I)、(II)、(III)或(IV)的特定化合物其本身还可作为本发明的其他化合物的前体药物发挥作用。
含有1个以上的非对称碳原子的本发明的化合物可以以2种以上的立体异构体存在。当本发明的化合物中含有烯基或亚烯基时，可以实现几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当该化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分时，可能会发生互变异构体的异构(“互变异构”)。理解为单一化合物可显示出一种类型以上的异构。
包括显示出两种类型以上的异构的化合物在内的本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体以及它们的一种以上的混合物包括在本发明的范围内。抗衡离子为光学活性的酸加成盐或碱式盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸或者外消旋例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸盐也包括在本发明的范围内。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员周知的通常技术，例如色谱法及分布结晶来分离。
用于制备或离析各对映异构体的通常技术包括从适当的光学上纯粹的前体物的手性合成及例如利用手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
不同于此，可以使外消旋体(外消旋前体物)与适当的光学活性化合物例如与醇反应，或者当本发明的化合物中含有酸性或碱性部分时，可以使其与酒石酸或1-苯基乙基胺之类的酸或碱反应。生成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶来分离，非对映异构体的一方或双方可通过本领域技术人员周知的手段转化为相应的纯粹对映异构体。
能够利用基于由碳氢化合物构成的移动层的不对称树脂上的色谱法，以对映异构体方式富集的形态得到本发明的手性化合物(及其手性前体)，其 中，所述碳氢化合物含有0～50(w/w)％通常是2～20(w/w)％的异丙醇及0～5(w/w)％的烷基胺通常是0.1(w/w)％的二乙胺，所述碳化氢通常是庚烷或己烷，所述色谱法通常是HPLC。通过洗提液的浓缩而获得富集的混合物。
立体异构的集合体可通过本领域技术人员周知的通常技术来分离，例如参考下述文献“Stereochemistry of Organic Compounds”by E L Eliel(Wiley，New York，1994)。
本发明中包括本发明的所有药学上可接受的同位素-标记化合物，该同位素-标记化合物的1个以上的原子被原子序数相同但具有与通常能够在自然中发现的原子质量或质量序数不同的原子质量或质量序数的原子取代。
适合包含于本发明的化合物中的适当同位素的例子包括2H及3H等氢同位素、11C、13C及14C等的碳同位素、36Cl等氯同位素、18F等氟同位素、123I及125I等碘同位素、13N及15N等氮同位素、15O、17O及18O等氧同位素、32P等磷同位素及35S等硫同位素。
本发明的特定同位素-标记化合物，例如掺入放射性同位素的同位素-标记化合物在包括诊断、症状缓和、QOL的提高及预防在内的癌症疗法相关药物和/或基质组织分布研究中是有用的。从掺入的容易性及快捷的检测手段考虑，作为放射性同位素的氚(即3H)及碳-14(即14C)对该目的尤其有用。
较重的同位素例如重氢即2H的取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的特定的治疗上的优势，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此上述取代在一些情况下可以是优选的。
例如11C、18F、15O及13N等正电子发射同位素的取代可在用于检测基质受体占有的正电子发射断层摄影(PET)研究中有用。
本发明的同位素-标记化合物可通过本领域技术人员周知的通常技术来制备，或者使用适当的同位素-标记试剂来代替以往使用的非标记试剂，通过如本申请中附加的实施例或制备部分中所记载的类似工序来进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶溶剂可被同位素取代 的那些溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
可以以晶质或无定形产物形式给药药学用途目的的本发明的化合物。例如可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥之类的方法，例如能够以固体塞(solid plug)、粉末或膜剂形式获得这些。微波或高频干燥可利用于这个目的。
它们可以单独、或者与本发明的一种以上的另一化合物或一种以上的其他药物(第2治疗剂(第二活性药剂))(或以它们的任意组合)组合来给药。一般，它们会以与一种以上的药学上可接受的添加剂的制剂形式给药。术语“添加剂”用于在本申请中记载本发明的化合物以外的任意成分。添加剂的选择会取决于如给药的特定模式、添加剂对溶解度和稳定性带来的影响及剂型种类的因素。
因此，本发明提供本发明的化合物、其溶剂化物或其前体药物与一种以上的其他药物活性剂(或化学组合，第2治疗剂)的组合。并且，本发明提供尤其与EP4拮抗剂相关的癌症治疗用的、包含与药学上可接受的添加剂、稀释剂或载体的那种组合的药物组合物。并且，本发明提供包含第1药物组合物、第2药物组合物及容器的试剂盒，该第1药物组合物包含通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
含有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的癌症治疗用试剂盒也是发明之一。为含有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及药物组合物相关记载资料，包括记载为了治疗癌症而能使用或应使用的要旨的记载资料的制品也是发明之一。
[术语定义]
本领域技术人员可容易理解本说明书及附加权利要求中的术语，下述术语具有以下所记载的含义。
本申请中所使用的术语“EP4受体活性”或“EP4活性”是指cAMP基于与由EP4受体介导的PGE2刺激的联合的上升。
本申请中所使用的术语“选择性”EP4受体拮抗剂是指具备在抑制EP4活性时使通过本领域技术人员周知的标准方法测定的IC50显示出与EP1、EP2或EP3活性的IC50相比至少低10倍，优选低100倍的能力的EP4受体拮抗剂。
本申请中所使用的术语“卤代”及“卤原子”是指F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
本申请中所使用的术语“烷基”是指包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊等在内的直链或支链饱和一价烃基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烯基”是指包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等在内的、具有至少1个双键的烃基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“炔基”是指包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等在内的、具有至少1个三重键的烃基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“环烷基”是指包括环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷在内的饱和碳环基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等在内的O-烷基(其中，“烷基”如上所定义)，但并不限于此。
并且，例如，本申请中所使用的C1-4烷基的含义与具有1～4个碳原子的烷基相同。
本申请中所使用的术语“亚烷基”是指如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，氢原子从各自的末端碳去除的饱和烃(直链或支链)。
本申请中所使用的术语“环亚烷基”是指包括环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基等在内的二价环烷基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“亚烯基”是指包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH-、-CH＝CHCH(CH3)-等在内的、具有至少1个双键的直链或支链烃链间隔基 团，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“亚炔基”是指包括-C≡C-、-C-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等在内的、具有至少1个三重键的直链或支链烃链间隔基团，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烷酰基”是指包括甲酰基、乙酰基、乙基-C(O)-、正丙基-C(O)-、异丙基-C(O)-、正丁基-C(O)-、异丁基-C(O)-、仲丁基-C(O)-、叔丁基-C(O)-、环丙基-C(O)-、环丁基-C(O)等在内的、具有如R’-C(O)-(其中，R’为C1-4烷基C3-4环烷基)之类的羰基的基团，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“卤代烷基”是指包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基及溴甲基等在内的、被如上所定义的卤原子取代的烷基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“卤代烷氧基”是指包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基及溴甲氧基等在内的卤代烷基-O-，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“芳基”是指包括苯基、萘基、四氟萘基、茚满基、联苯基等在内的芳族基团，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“单环芳香环基”是指包括苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋吖基等在内的(含有0～4个选自O、N及S的杂原子的)单环芳香环碳环或杂环，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“双环芳香环基”是指包括萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹 喔啉基等在内的(含有0～4个选自O、N及S的杂原子的)单环或双环芳香环碳环或杂环，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“三环芳香环基”是指包括金刚烷基、三环[5.2.1.02，6]癸基等在内的饱和碳环基，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“两个邻接L基团可选地结合在一起而形成具有3元或4元且一个或两个(非邻接)碳原子可选地被氧原子取代的亚烷基链”是指-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2CH2-、CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2-等，但并不限于此。术语“两个邻接L基团”是指结合在相互邻接的分离碳原子的两个L基团。上述“两个非邻接碳原子”是指它们可能是两个邻接碳原子，或者是两个非邻接碳原子。
本申请中所使用的术语“酯”是指可通过水解之类的生物学方法在体内裂解，并形成游离酸或其盐的保护基。可通过在对大鼠或小鼠之类的实验动物静脉内给药之后，检测动物体液，测定能否检测出化合物或其药学上可接受的盐，由此确定化合物是否为那种衍生物。
羧基或羟基的酯的基团的优选例包括如下：(1)脂肪族烷酰基，例如：烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基及二十一烷酰基；卤化烷基羰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基及三氟乙酰基；烷氧基烷酰基(alkoxyalkanoyl)，例如甲氧基乙酰基；及不饱和烷酰基，例如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异丁烯酰基及(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；
(2)芳香族烷酰基，例如：芳基羰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基及 β-萘甲酰基；卤化芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基及4-氯苯甲酰基；烷化芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基及4-甲苯酰基；烷氧化芳基羰基，例如4-茴香酰基；硝化芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基及2-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基化芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；及芳基化芳基羰基，例如4-苯基苯甲酰基；
(3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基及异丁氧基羰基；及卤素-或三(烷基)硅基取代的烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基及2-三甲基硅基乙氧基羰基；
(4)四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基及4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；及四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基，例如四氢呋喃-2-基及四氢硫代呋喃-2-基；
(5)硅基，例如：三(烷基)硅基，例如三甲基硅基、三乙基硅基、异丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、甲基二异丙基硅基、甲基二-叔丁基硅基及三异丙基硅基；及被1个以上的芳基及烷基取代的硅基，例如二苯基甲基硅基、二苯基丁基硅基、二苯基异丙基硅基及苯基二异丙基硅基；
(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基及叔丁氧基甲基；烷氧基化烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基及卤代(烷氧基)甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基及双(2-氯乙氧基)甲基；
(7)被取代的乙基，例如：烷氧基化乙基，例如1-乙氧基乙基及1-(异丙氧基)乙基；及卤化乙基，例如2，2，2-三氯乙基；及
(8)芳烷基，例如：被1～3个芳基取代的烷基，例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基及9-蒽基甲基；被1～3个取代芳基取代的烷基(其中，芳基中1个以上被1个以上的烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基取代)，例如4-甲基苄基、2，4，6- 三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基及4-氰基苄基；烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基；及芳烷氧基羰基(aralkyloxycarbonyl groups)(其中，芳基环可被1个或2个烷氧基或硝基取代)，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基及4-硝基苄氧基羰基。
本申请中所使用的术语“保护基”是指选自记载于文献[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons，1991)中的典型羟基或氨基保护基的羟基或氨基保护基。
本申请中所使用的术语“水合物”在所述溶剂为水时使用。
本申请中所使用的术语“治疗的”或“治疗”是指逆转、缓和、抑制适用上述术语的失调或病症的进展或所述失调或病症的一种以上的症状的进展，或者预防这种失调或病状或这种失调或病症的一种以上的症状。本申请中所使用的术语“治疗的”或“治疗”不仅包括缩小生长的肿瘤组织，而且还包括缓和症状、改善QOL及预防(放射线疗法、术后再发的预防、辅助化疗等)。
从下述详细说明及权利要求可明确发明的其他特征及优点。虽然说明了本发明的特定实施方式，但本领域的多种多样的其他公知或通常的变化及变更属于本发明，归属权利要求范围。本发明还包括来源于本发明宗旨的等价物、变化、用途或变动。
以用于减少癌症转移、减少癌和/或增大癌症疗法有效性的足够量给药本发明的化合物。该治疗有效量因待治疗的特定疾症、患者状态、给药途径、制剂、场确定(field decision)及其他因素而发生变动。依据公开内容，其量根据本领域技术人员周知的因素，通过一般化的最佳技术来确定。
药物组合物可包含通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。这些药物与药学上可接受的运送培养基或载体混合。
本申请中所使用的术语“药学上可接受的运送培养基”包括适于药学上 给药的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂等。上述培养基还可含有其他活性或惰性成分并且基于组成靶向癌组织。
依据该公开内容，本发明的化合物的疗效能例如能够通过用于测定ED50(50％群体中治疗上有效的剂量)的、在细胞培养或实验动物中的标准治疗方法来进行测定。
从细胞培养分析及动物研究中获得的数据可利用于配制为使用于人的剂量范围。剂量可根据制剂及给药途径而发生变动。对于任何本发明方法中所使用的EP4受体拮抗剂而言，治疗有效剂量可从细胞培养分析中早期计算出。剂量可配制为根据在动物模型中通过细胞培养而确定的IC50来实现目标循环血浆浓度范围。这种信息可利用于更准确地确定人体中的有用剂量。血浆中的水平例如可用高效液相色谱仪或质谱仪测定。
包括疾病或病症的严重程度、以往治疗经历、哺乳动物的一般健康状态和/或年龄及现有其他疾病在内(但并不限于此)的特定因素会对有效地治疗动物所需的剂量和时间带来影响，这对本领域技术人员来讲是周知的。并且，以治疗有效量的本发明的化合物治疗哺乳动物包括单独治疗、隔日治疗及一系列治疗，但并不限于此。
给药于人类患者的化合物的准确量尤其是主治医师的责任。但是，使用的剂量取决于包括患者年龄和性别、治疗的准确病症和其严重程度及给药途径在内的多种因素。
化合物便于以药物组合物形式给药。这种组合物便于提供为以通常方式与一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂混合使用。优选地，药物组合物用于癌症治疗。包含本发明的化合物的癌症治疗用药物组合物也是本发明之一。
化合物可以以原料状态的化学物质给药，但优选以药物制剂提供。制剂中包含该化合物和一种以上的该化合物的载体或稀释剂及可选的其他治疗成分。载体必须是从与制剂的其他成分相容意义上来说的“可接受的”且在对其接受者无害”。
药物组合物配制为可满足目标给药途径。给药途径例如为非口服(例如，静脉内、皮肤内、皮下)、口服(例如，摄取或吸入)、经皮(局部)、粘膜、直肠及局部(包括经皮、口腔及舌下)给药。溶液或悬浮液可通过记载于文献[Remington’s Pharmacentical Sciences，18th ed.，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990)]的方法进行制备。
最适合的途径例如因接受者的病症或失调而不同。制剂可便于以单位剂量形式提供，可通过制药业领域周知的任意方法进行制备。所有方法包括使化合物(“活性成分”)与构成一种以上的副成分的载体汇合的步骤。一般，制剂通过使活性成分与液体载体或微粉固体载体两者均一及均质地汇合之后，根据需要将产物成型为目标制剂进行制备。
适于口服给药的本发明的制剂可以以如下方式提供：分别含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂、片剂(例如，尤其是小儿给药用咀嚼性片剂)之类的分离单元；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂方式提供。
片剂可任意通过与1个以上的副成分一起被压缩或成型来进行制备。压缩片剂可通过在适当的机器中将如粉末或颗粒之类的自由流动形态的活性成分压缩而进行制备，其中，所述粉末或颗粒任意地与结合剂、润滑剂(lubricant)、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合。成型片剂可通过在机器中对用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物进行成型来进行制备。片剂可任意被涂覆或刻痕，以便提供其中的活性成分的慢释放或控释。
非口服给药用试剂包括水性或非水性无菌注射液和水性或非水性可包括悬浮剂或增稠剂的无菌悬浮液，其中，该水性或非水性无菌注射液可含有使该制剂与期望的接受者的血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及溶质。可以以单位剂量型或多剂量型容器例如密封安瓿瓶或玻璃小瓶方式提供制剂，且可以在使用之前，以仅需要添加无菌液体载体例如注射用水的冷冻干 燥状态保存。临时制备注射液及悬浮液可从前面记载种类的无菌粉末及片剂进行制备。
直肠给药用制剂可以以具有可可脂、硬脂肪或聚乙二醇之类的通常的载体的栓剂方式提供。
口腔内局部给药用制剂，例如颊给药或舌下给药用制剂包括在调味基质(flavored base)例如，蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶中包含活性成分的锭剂、及在明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶之类的基质中包含活性成分的软锭剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可配制为埋植剂。这种长效制剂通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。例如，本发明的化合物可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性盐。
上述特别提及的成分以外，依据相应药剂类型，制剂可含有适于口服给药的例如调味剂之类的该领域中通常的其他药剂。
并且，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其中尤其选自甾体或非甾体抗雄激素剂或抗雌激素剂、化疗剂、GnRH拮抗肽、α-还原酶抑制剂、α-受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、17β-羟基甾体脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、激酶抑制剂、激素疗法用药物及抑制细胞生长因子及其受体的药物的至少一种成员组合使用为宜。
上述所提及的“化疗剂”其中尤其包括异环磷酰胺、阿霉素、培洛霉素、顺铂、环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌等。
上述所提及的“GnRH拮抗肽”包括如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克等的非口服GnRH拮抗肽。
上述所提及的“肾上腺雄激素生成抑制剂”包括裂合酶(C17、20-裂合酶)抑制剂等。
上述所提及的“激酶抑制剂”包括酪氨酸激酶抑制剂等。
“激素疗法用药物”其中尤其包括抗雌激素、黄体激素(例如，MPA等)、雄激素、雌激素及抗雄激素。
上述所提及的“细胞生长因子”可以是促进细胞增殖的任意物质，一般包括通过与受体的结合在低浓度下表达作用的分子量不超过20,000的肽。具体而言，其中尤其可举出(1)EGF(表皮生长因子)或实质上具有相同活性的物质(例如，EGF、heregulin(HER2配体)等)、(2)胰岛素或实质上具有相同活性的物质(例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等)、(3)FGF(纤维原细胞生长因子)或实质上具有相同活性的物质(aFGF、bFGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、FGF-10等)及(4)其他生长因子(例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(促红细胞生成素)、IL-2(白细胞间介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源性生长因子)及TGF β(转化生长因子β)等)。
“细胞生长因子受体”可以是包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体-1、胰岛素受体-2、IGF受体、FGF受体-1、FGF受体-2等在内，能够结合在上述细胞生长因子的任意受体。
上述所提及的抑制细胞生长因子的药物其中尤其包括赫赛汀(抗-HER2受体抗体)。
上述所提及的抑制细胞生长因子或其受体的药物包括除莠霉素、PDl53035[例如，Science，265(5175)p1093，(1994)]等。
抑制细胞生长因子或其受体的药物的追加种类包括HER2抑制剂。HER2抑制剂可以是抑制HER2的活性(例如，激酶活性)的任意物质，因此包括抗体、低-分子量化合物(合成或天然产物)、反义、HER2配体、heregulin、及结构上部分变形或突变的它们的任意物质。进而可以是通过抑制HER2受体来抑制HER2活性的物质(例如，抗-HER2受体抗体)。
前列腺癌情况下，本发明的化合物与GnRH超强-激动剂、抗雄激素、抗雌激素、化疗剂(例如，异环磷酰胺、UFT、阿霉素、培洛霉素、顺铂等)、GnRH拮抗肽、芳香化酶抑制剂、17β-羟基甾体脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、激酶抑制剂、诸如雌激素(例如，DSB、EMP等)、抗雄激素(例如，CMA等)之类的激素疗法用药物、抑制细胞生长因子或其受体的 药物等组合使用。
乳腺癌情况下，本发明的化合物与GnRH超强-激动剂、抗雌激素、化疗剂(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌等)、GnRH拮抗肽、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素生成抑制剂、激酶抑制剂、诸如抗雌激素(例如，他莫昔芬等)、黄体激素(例如，MPA等)、雄激素、雌激素之类的激素疗法用药物、抑制细胞生长因子或其受体的药物等组合使用。
消化系统癌情况下，本发明的化合物与化疗剂(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、左亚叶酸、吉西他滨、阿霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌等)、微管抑制剂(例如，长春新碱、紫杉醇等)、铂-含有药物例如顺铂等、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、依托泊苷等)、COX-2抑制剂、激酶抑制剂、抑制细胞生长因子或其受体的药物等组合使用。
肺癌情况下，本发明的化合物与化疗剂(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌等)、微管抑制剂(例如，长春新碱、紫杉醇等)、含钯的药物例如顺铂等、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、依托泊苷等)、激酶抑制剂、抑制细胞生长因子或其受体的药物等组合使用。
小分子第二活性药剂还可用于缓和本发明的化合物给药相关的副作用。但是，如部分大分子那样，在与本发明的化合物给药时(例如，之前、之后或同时)多数会提供协同作用。小分子第二活性药剂的例子包括抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂及类固醇，但并不限于此。
抗癌剂的例子包括烷化剂、抗肿瘤药、抗代谢药(例如，叶酸类似物、嘌呤类似物、腺苷类似物、嘧啶类似物及取代脲)、铂配位络合物、拓扑异构酶II抑制剂及放射线，但并不限于此。
特定抗癌剂包括如下，但并不限于此：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿 扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡培他滨；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克拉那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；埃罗替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氮尿苷；磷酸氟达拉滨；五氟脲嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；美托洛尔；美乌替派；米丁度胺；米特卡辛(mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；培美曲塞(pemetrexed)；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalan sodium)；泰索帝；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔 隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫醇胍(thioguanidine)；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；脲嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；及盐酸佐柔比星。
其他抗癌药包括如下，但并不限于此：20-表位-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗-背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非科林甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)；调亡基因调节剂；调亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉克瑞恩(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿西那斯他替恩(axinastatin)1；阿西那斯他替恩2；阿西那斯他替恩3；阿扎司琼；阿扎霉素(azatoxin)；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；巴兰奥(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并氯(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素；β内酰胺衍生物；β-阿莱西恩(alethine)；β克拉霉素(clamycin)B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮杂环丙烯基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；双特拉泰恩(bistratene)A；比折来新；布莱法特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜数碱衍生物；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨来源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨； 氯米芬类似物；克霉唑；考里斯霉素(collismycin)A；考里斯霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；考恩杰宁(conagenin)；克拉姆贝斯辛定(crambescidin)816；克立那托；克拉特非辛(cryptophycin)8；克拉特非辛A衍生物；curacin A；环戊烷并蒽醌(cyclopentanthraquinones)；新克劳帕特姆(cycloplatam)；辛派霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；底道斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢泰克索；底奥杂霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟脲苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布晒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；夫路斯特劳恩(fluasterone)；氟达拉滨；氟代道恩拉辛(fluorodaunorunicin)盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；莫特沙芬钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海斯法姆(hepsulfam)；调蛋白；六甲撑双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；依达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，)；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞间介素；碘苄胍；吲哚阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异本加唑(isobengazole)；异均哈利考定(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；杰斯帕拉肯里德(jasplakinolide)；卡哈拉里德(kahalalide)F；片螺素-N三醋酸酯；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；莱普特斯替恩(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体激素；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；里斯克 林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥(lutetium texaphyrin)；利斯菲林(lysofylline)；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林；蛋氨酸酶；胃复安；MIF抑制剂；酶菲普利斯顿；米替福新；米立司亭；丙脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；刺尾鱼毒素纤维原细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥、人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌属细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌属细胞壁萃取物；米利那劳恩(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；那帕维恩(napavin)；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；尼斯霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；尼触里恩(nitrullyn)；奥利莫森(oblimersen)O6-苯甲基鸟苷；奥曲肽；奥克塞劳恩(okicenone)；寡核苷酸；奥娜司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂(oral cytokine inducer)；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克斯诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕拉胺(palauamine)；棕榈酰瘤菌素；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戌聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；戊四氮；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；毛果芸香碱盐酸盐；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；胞浆素原活化体抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂三胺(platinum-triamine)络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化的血红素聚乙二醇共轭物 (pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化的瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼[186Re]；瘤菌素；核酶；RII异维A酰胺(retinamide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；玉红基恩隆(rubiginone)B1；劳鲍克斯(ruboxyl)；沙芬戈；萨恩特比(saintopin)；SarCNU；萨考非特尔(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西索菲兰；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；塞沃拉尔(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；鲨胺；斯蒂皮酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；亚磺肌苷(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆素；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠(tecogalan sodium)；喃氟啶；特勒拉派利姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十一化物(tetrachlorodecaoxide)；四氮米恩(tetrazomine)；厚果糖松草碱；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体拮抗剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物(titanocene bichloride)；道森替恩(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦-来源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦若啉(variolin)B；维拉雷锁(velaresol)；藜芦明(veramine)；沃丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维杂泰恩(vinxaltine)；整合素拮抗剂(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维(zilascorb)；及净司他丁类似物。
特定的第二活性药剂包括如下，但并不限于此：利妥昔单抗；oblimersen瑞米卡德(remicade)；多西他赛；塞来昔布；美法仑；地 塞米松类固醇；吉西他滨；顺铂；替莫唑胺；依托泊苷；环磷酰胺；特莫达(temodar)；卡铂；丙卡巴肼；格利亚戴尔(gliadel)；他莫昔芬；拓扑替康；甲氨蝶呤；泰克索；多西紫杉醇；五氟脲嘧啶；甲酰四氢叶酸；伊立替康；希罗达；CPT-11；干扰素α；聚乙二醇干扰素α(例如，PEGINTRON-A)；卡培他滨；顺铂；塞替派；氟达拉滨；卡铂；脂质体柔红霉素；阿糖胞苷；doxetaxol；紫杉醇；长春花碱；IL-2；GM-CSF；氮烯唑胺；长春瑞滨；唑来膦酸；帕米特劳内特(palmitronate)；比尔辛(biaxin)；白消安；强的松；双磷酸盐；三氧化二砷；长春新碱；阿霉素紫杉醇；更昔洛制；阿霉素；雌莫司汀磷酸钠舒林酸及依托泊苷。
在特定实施方式中，第二活性药剂为依托泊苷、道诺霉素、放射菌素D、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、培美曲塞、甲氨蝶呤、Ara-C、5-FU、沃特曼宁、吉西他滨、格尔德霉素或它们的一种以上的组合。
在另一实施方式中，第二活性药剂为辅助疗法剂(supportive care agent)。辅助疗法剂的一例为止吐剂。特定止吐剂包括吩噻嗪、丁酸酚酮、苯二氮卓、皮质类固醇、血清素拮抗剂、大麻素及NK1受体拮抗剂，但并不限于此。吩噻嗪止吐剂的例子包括丙氯拉嗪及曲美苄胺，但并不限于此。丁酸酚酮止吐剂的例子包括氟哌啶醇，但并不限于此。苯二氮卓止吐剂的例子包括劳拉西泮，但并不限于此。皮质类固醇止吐剂的例子包括地塞米松，但并不限于此。血清素拮抗剂止吐剂的例子包括昂丹司琼、格拉司琼及多拉司琼，但并不限于此。大麻素止吐剂的例子包括屈大麻酚，但并不限于此。NK1受体拮抗剂的例子包括阿瑞吡坦，但并不限于此。止吐剂的剂量及用法取决于被治疗的特定症状、患者年龄和状态及副作用的严重程度，因此可由本领域技术人员进行调整。剂量及用法的例子例如可在The Physician’s Desk Reference中查看。
本发明还包括以试剂盒形式组合各药物组成。试剂盒包含两种以上各药物组成：本发明的化合物及本申请中所记载的第二活性药剂。试剂盒通常包 含如分瓶或分箔纸包装盒等用于填装各组成的容器，但各组成又可以装在单一的未分开的容器内。当优选地以不同剂型给药(例如，口服或非口服)各成分或者以不同给药间隔给药各成分时，或者当开处方的医师要求滴定组合的各成分时，试剂盒形式尤其有利。
这类试剂盒的一例为所谓罩板包装。罩板包装已在包装业界内所周知，在制药学单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装中被广泛利用。罩板包装一般优选由透明塑料材料箔纸包覆的相对刚性材质片材构成。在包装工艺中，在塑料箔纸上形成凹部。凹部具备将要包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接着，将片剂或胶囊剂放在凹部，在形成凹部的方向的相反侧的箔纸面上，使相对刚性材质片材对塑料箔纸进行密封。其结果，片剂或胶囊剂被密封在塑料箔纸与片材之间的凹部。优选地，片材的强度为用手对凹部施加压力而随此在处于凹部位置的片材上形成开口部，从而可从罩板包装取出片剂或胶囊剂的强度。接着，片剂或胶囊剂可通过上述开口部被取出。
联合疗法的例示方法
在特定实施方式中，供于本申请的方法包含将本发明的化合物与一种以上的第二活性药剂组合，和/或与放射线疗法或手术组合而给药。向患者给药本发明的化合物和第二活性药剂可通过相同或不同给药途径，同时或依次发生。用于特定活性剂的特定给药途径的适当性取决于活性剂本身(例如，在进入血流之前能否未分解地口服给药)及治疗的疾病。对第二活性药剂的推荐给药途径已被本领域技术人员所周知。例如参考Physicians′Desk Reference。
在一实施方式中，将第二活性药剂以约1～约1,000mg，约5～约500mg，约10～约375mg或约50～约200mg的量，1天1次或2次静脉内注射或皮下注射。在一实施方式中，第二活性药剂为利妥昔单抗、oblimersenGM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、伊拉提康、氮烯唑胺、反式维甲酸、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、阿糖胞苷、长春瑞滨或其 组合。在特定实施方式中，第二活性药剂为依托泊苷、道诺霉素、防线菌素D、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、培美曲塞、氨基蝶呤、Ara-C、5-FU、沃特曼宁、格尔德霉素、吉西他滨或其组合。
在另一实施方式中，本申请中提供治疗、预防和/或管理血液学恶性肿瘤的方法，该方法包含将本发明的化合物与包括手术、免疫疗法、生物学疗法、放射线疗法及目前用于治疗、预防或管理癌症的其他非药物疗法在内(但并不限于此)的常规疗法进行组合。不拘于理论，认为本发明的化合物当与常规疗法同时给定时，可提供相加效果或协同作用效果。
在特定实施方式中，将第二活性药剂与本发明的化合物一起给药或延迟大致1～50小时给药。在特定实施方式中，先给药本发明的化合物之后，迟延大致1～50小时给药第二活性药剂。在另一实施方式中，先给药第二活性药剂之后，迟延大致1～50小时给药本发明的化合物。在部分实施方式中，迟延优选为24小时。
在一实施方式中，本发明的化合物可在使用常规疗法之前、之中或之后，以每天约1mg～约5000mg的量单独给药或与本申请所述的第二活性药剂组合给药。
在另一实施方式中，供于本申请的方法包含：a)对需要给药的患者给药约1mg～5000mg的1天剂量的本发明的化合物；b)给药治疗有效量的辅助疗法剂之类的第二活性药剂。
在一实施方式中，第2药剂为烷化剂。在另一其他实施方式中，烷化剂为烷基磺酸盐，治疗的癌症通常是白血病或淋巴瘤。在另一其他实施方式中，烷基磺酸盐为白消安。在另一其他实施方式中，烷基磺酸盐为白消安，治疗有效量通常是至少1mg的1天剂量。在另一其他实施方式中，烷基磺酸盐为白消安，治疗有效量通常是约2mg～8mg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，烷基磺酸盐为白消安，治疗有效量通常是约1mg～约3mg的1天口服剂量。
在另一其他实施方式中，烷化剂为氮芥，治疗的癌症通常是膀胱癌、乳 腺癌、霍奇金病、白血病、肺癌、黑素瘤、卵巢癌或睾丸癌。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丁酸氮芥。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丁酸氮芥，治疗有效量通常为至少0.1mg/kg。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丁酸氮芥，治疗有效量通常是约0.1mg/kg～约0.2mg/kg的1天口服剂量持续3～6周。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丁酸氮芥，治疗有效量通常是每3周至4周0.4mg/kg的剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为环磷酰胺。在另一其他实施方式中，氮芥为环磷酰胺，治疗有效量通常是至少10mg/kg的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为环磷酰胺，治疗有效量通常是每7～10天约10mg/kg～15mg/kg的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为环磷酰胺，治疗有效量通常是约1mg/kg～约5mg/kg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丙氨酸氮芥。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丙氨酸氮芥，治疗有效量通常是至少2mg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丙氨酸氮芥，治疗有效量通常是6mg的1天口服剂量持续2至3周，停服苯丙氨酸氮芥持续2～4周，然后服用约2mg～约4mg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，氮芥为苯丙氨酸氮芥，治疗有效量通常是每4～6周持续4天10mg/m2(体表面积)的1天口服剂量。
在另一其他实施方式中，烷化剂为亚硝基脲，治疗的癌症通常是脑肿瘤、结肠直肠癌、霍奇金病、肝癌、肺癌、淋巴瘤或黑素瘤。在另一其他实施方式中，亚硝基脲为卡氮芥。在另一其他实施方式中，亚硝基脲为卡氮芥，治疗有效量通常是至少150mg/m2。在另一其他实施方式中，亚硝基脲为卡氮芥，治疗有效量通常是每6～8周约150mg/m2～200mg/m2的静脉内剂量。
在另一其他实施方式中，烷化剂为三氮烯，治疗的癌症通常是霍奇金病、黑素瘤、神经节细胞瘤或软组织肉瘤。在另一其他实施方式中，三氮烯为氮烯唑胺。在另一其他实施方式中，三氮烯为氮烯唑胺，治疗有效量通常是每4周持续10天约2.0mg/kg～约4.5mg/kg的1天静脉内剂量。在另一其他实施方式中，三氮烯为氮烯唑胺，治疗有效量通常是每3周持续5天约250mg/m2的1天静脉内剂量。在另一其他实施方式中，三氮烯为氮烯唑胺，治疗有效 量通常是每16天375mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，三氮烯为氮烯唑胺，治疗有效量通常是每4周持续5天约150mg/m2的静脉内剂量。
在另一其他实施方式中，第2药剂为抗肿瘤抗生素，治疗的癌症通常是膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、霍奇金病、白血病、多发性骨髓癌、神经节细胞瘤、卵巢癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌或甲状腺癌。在另一其他实施方式中，抗生素为博莱霉素。在另一其他实施方式中，抗生素为博莱霉素，治疗有效量通常是至少10单位/m2。在另一其他实施方式中，抗生素为博莱霉素，治疗有效量通常是每周1次或2次约10单位/m2～约20单位/m2的静脉内、皮下或肌肉内剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为放线菌素D。在另一其他实施方式中，抗生素为放线菌素D，治疗有效量通常是至少0.01mg/kg。在另一其他实施方式中，抗生素为放线菌素D，治疗有效量通常是每3周持续5天约0.010mg/kg～约0.015mg/kg的1天静脉内剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为放线菌素D，治疗有效量通常是每3或4周2mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为柔红霉素。在另一其他实施方式中，抗生素为柔红霉素，治疗有效量通常是至少30mg/m2。在另一其他实施方式中，抗生素为柔红霉素，治疗有效量通常是约30mg/m2～约45mg/m2的1天静脉内剂量持续3天。在另一其他实施方式中，抗生素为柔红霉素的脂质体制剂，治疗有效量通常是每2周40mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为多柔比星。在另一其他实施方式中，抗生素为多柔比星，治疗有效量通常是至少15mg/m2。在另一其他实施方式中，抗生素为多柔比星，治疗有效量通常是每3周约60mg/m2～约90mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为多柔比星，治疗有效量通常是约15mg/m2～约20mg/m2的每周静脉剂量。在另一其他实施方式中，抗生素为多柔比星，治疗有效量通常是包括30mg/m2的每周静脉内剂量持续2周接着2周不给药多柔比星的循环。
在另一其他实施方式中，第2药剂为抗代谢药。在另一其他实施方式中，抗代谢药为叶酸类似物，治疗的癌症通常是乳腺癌、头颈癌、白血病、肺癌、 非霍奇金淋巴瘤或骨肉瘤。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为甲氨蝶岭。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为甲氨蝶岭，治疗有效量通常是至少2.5mg。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为甲氨蝶岭，治疗有效量通常是约2.5mg～约5mg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为甲氨蝶岭，治疗有效量通常是约5mg/m2～约25mg/m2的每周2次剂量(twice-weekly dose)。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为甲氨蝶岭，治疗有效量通常是每2～3周50mg/m2的每周静脉内剂量。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为培美曲塞。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为培美曲塞，治疗有效量通常是至少300mg/m2。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为培美曲塞，治疗有效量通常是每2或3周约300mg/m2～约600mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，叶酸类似物为培美曲塞，治疗有效量通常是每3周500mg/m2的静脉内剂量。
在另一其他实施方式中，抗代谢药为嘌呤类似物，治疗的癌症通常是结肠直肠癌、白血病或骨髓癌。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为巯基嘌呤。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为巯基嘌呤，治疗有效量通常是至少1.5mg/kg。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为巯基嘌呤，治疗有效量通常是约1.5mg/kg～约5mg/kg的1天口服剂量。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为硫鸟嘌呤(thioguanidine)。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为硫鸟嘌呤，治疗有效量通常是至少2mg/kg。在另一其他实施方式中，嘌呤类似物为硫鸟嘌呤，治疗有效量通常是约2mg/kg～约3mg/kg的1天口服剂量。
在另一其他实施方式中，抗代谢药为腺苷类似物，治疗的癌症通常是白血病或淋巴瘤。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为克拉屈滨。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为克拉屈滨，治疗有效量通常是至少0.09mg/kg。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为克拉屈滨，治疗有效量通常是0.09mg/kg的1天静脉内剂量持续7天。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为克拉屈滨，治疗有效量通常是4mg/m2的1天静脉内剂量持续7天。在 另一其他实施方式中，腺苷类似物为喷司他丁。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为喷司他丁，治疗有效量通常是4mg/m2。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为喷司他丁，治疗有效量通常是隔周4mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，腺苷类似物为喷司他丁，治疗有效量通常是每3周4mg/m2的静脉内剂量。
在另一其他实施方式中，抗代谢药为嘧啶类似物，治疗的癌症通常是膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰脏癌、皮肤癌或胃癌。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为阿糖胞苷。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为阿糖胞苷，治疗有效量通常是至少100mg/m2。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为阿糖胞苷，治疗有效量通常是100mg/m2的1天静脉内剂量持续7天。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为卡培他滨。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为卡培他滨，治疗有效量通常是至少2000mg/m2的1天剂量。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为卡培他滨，治疗有效量通常是约1200mg/m2～约1300mg/m2的1天2次口服剂量(twice-daily oral dose)持续14天。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为卡培他滨，治疗有效量通常是给定约1250mg/m2的1天2次剂量持续14天接着休息一周的三周循环。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为氟脲嘧啶。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为氟脲嘧啶，治疗有效量通常是至少10mg/kg。在另一其他例子中，嘧啶类似物为氟脲嘧啶，治疗有效量通常是约300mg/m2～约500mg/m2的1天静脉内剂量至少持续3天。在另一其他例子中，嘧啶类似物为氟脲嘧啶，治疗有效量通常是12mg/kg的1天静脉内剂量持续3～5天。在另一其他实施方式中，嘧啶类似物为氟脲嘧啶，治疗有效量通常是约10mg/kg～约15mg/kg的每周静脉内剂量。
在另一其他实施方式中，抗代谢药为取代脲，治疗的癌症通常是头颈癌、白血病、黑素瘤或卵巢癌。在另一其他实施方式中，取代脲为羟基脲。在另一其他实施方式中，取代脲为羟基脲，治疗有效量通常是至少20mg/kg。在另一其他实施方式中，取代脲为羟基脲，治疗有效量通常是每3天80mg/kg 的口服剂量。在另一其他实施方式中，取代脲为羟基脲，治疗有效量通常是约20mg/kg～约30mg/kg的1天口服剂量。
在另一其他实施方式中，第2药剂为铂配位络合物，治疗的癌症通常是膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肉瘤、睾丸癌或子宫癌。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为卡铂。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为卡铂，治疗有效量通常是至少300mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为卡铂，治疗有效量通常是每4周至少300mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为卡铂，治疗有效量通常是每4周300mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为卡铂，治疗有效量通常是每4周至少360mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为顺铂。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为顺铂，治疗有效量通常是至少20mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为顺铂，治疗有效量通常是每3～4周持续4～5天20mg/m2的1天静脉内剂量。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为顺铂，治疗有效量通常是每3周50mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂，治疗有效量通常是至少75mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂，治疗有效量通常是约50mg/m2～约100mg/m2。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂，治疗有效量通常是每2周约50mg/m2～约100mg/m2的IV注入。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂，治疗有效量通常是每2周约80mg/m2～约90mg/m2的IV注入。在另一其他实施方式中，铂配位络合物为奥沙利铂，治疗有效量通常是每2周85mg/m2的2小时IV注入。
在另一其他实施方式中，第2药剂为拓扑异构酶II抑制剂，治疗的癌症通常是霍奇金病、白血病、小细胞肺癌、肉瘤或睾丸癌。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙，治疗有效量通常是至少35mg/m2。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙，治疗有效量通常是约50mg/m2～ 约100mg/m2。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙，治疗有效量通常是每3或4周5天期间1天至少3次约35mg/m2～约50mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙，治疗有效量通常是每3或4周5天期间1天至少3次约50mg/m2～约100mg/m2的静脉内剂量。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为依托泊甙，治疗有效量通常是每3或4周5天期间1天至少3次100mg/m2的口服剂量。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙，治疗有效量通常是至少20mg/m2。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙，治疗有效量通常是100mg/m2的每周1次剂量。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙，治疗有效量通常是100mg/m2的每周2次剂量(twice-weekly dose)。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙，治疗有效量通常是约20mg/m2～约60mg/m2的1天剂量持续5天。在另一其他实施方式中，拓扑异构酶II抑制剂为替尼泊甙，治疗有效量通常是约80mg/m2～约90mg/m2的1天剂量持续5天。
只要在给药时将本发明的化合物和伴随的药物联合，则并不特别限定本发明的化合物的给药模式以及伴随的药物。这样的给药模式例如可举出：(1)由本发明的化合物和伴随的药物同时配制而得到的单一制剂的给药，(2)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的两种制剂通过相同途径同时给药，(3)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的两种制剂通过相同的途径连续并且间隔给药，(4)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的两种制剂通过不同的途径同时给药，(5)由本发明的化合物和伴随的药物分别配制而得到的两种制剂通过不同的途径连续并且间隔给药(例如，给药本发明的化合物，接着给药伴随药物，或者反过来)等。
当组合使用本发明的化合物和一种以上的第2药剂(第二活性药剂)时，该化合物可通过任何方便的途径依次或同时给药。
上述所提及的组合便于为了以药学制剂的形式使用而提供，因此包含如 上述所定义的那种组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药学制剂的使用为本发明的追加形式。那种组合的独立成分可以以单独或联合的药学制剂方式依次或同时给药。
当本发明的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂组合使用时，各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量。适当剂量可由本领域技术人员容易领会。
类似地，当本发明的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂组合使用时，各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量，适当剂量可由本领域技术人员进行确定，这对本领域技术人员来讲是显而易见的。
优选的单位剂型是含有本申请中上述所说明的活性成分的1天有效剂量，或其适当的分数的那些剂型。例如，本发明的化合物的推荐的1天剂量优选为1天约1mg～5000mg，更优选为1天10mg～500mg。如前所述，剂量会因个体患者而发生变动，因此并不限于此。
本发明的化合物或包含上述化合物的药物组合物的给药对象优选为包括人在内的哺乳动物对象。其中优选诊断为癌症的哺乳动物。更优选诊断为PGE2相关癌症的哺乳动物。PGE2相关癌症包括脑肿瘤、骨肉瘤、上皮细胞衍生赘生物(上皮癌)、例如基底细胞癌、腺癌、消化系统癌(例如，唇癌、口腔癌、食道癌、肠癌、结肠癌及胃癌)、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如，鳞状上皮细胞及基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌及对体内上皮细胞带来影响的其他周知的癌。哺乳动物优选为人类，更优选诊断为选自消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌中的至少一种的癌症的人类。
本发明包括通过使癌细胞与通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐接触来减少癌细胞的方法。本发明的化合物，其优选的实施方式与前述的相同。根据癌症类型等，选择通过使癌细胞与通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐接触来减少癌细胞的方法，典型地可通过由通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物 的前述剂量的口服给药或非口服给药来进行。第二活性药剂可用于本发明的方法。
实施例
实施例1(EP4受体选择性拮抗剂：化合物A：4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸)
K19-Wnt1/C2mE小鼠(Gastroenterology Volume 131，Pages 1086-1095，2006)的胃中，通过上调的Wnt信号与诱导COX-2/PGE2通路的相互作用产生肿瘤。在人类胃癌患者中，可在30％～50％观察Wnt上调，并可在70％以上观察COX-2诱导。因此，从分子机制的观点来看，K19-Wnt1/C2mE用作推断人类胃癌的小鼠模型(Nature Review Cancer，Volume 7，Pages 645-658，2007)。
通过使用50周龄(K19-Wnt1/C2mE小鼠)的5只自发胃癌模型小鼠进行了实验。小鼠在50周龄时产生巨大肿瘤，肿瘤大小可用X-ray CT测定。在给药之前及给药之后，用X-ray CT在第1周、第2周及第3周测定肿瘤大小，并对肿瘤大小进行比较。3周期间1天2次，以100mg/kg的剂量连续给药化合物A。将甲基纤维素用作媒介物。尤其在给药之前形成有特大肿瘤的两个个体中，在第一周观察到了肿瘤大小的显著减小(参考图1)。如图1所图示，肿瘤的平均面积在预给药的小鼠中为约1500～约5000mm2，相反在经处理3周后，平均面积大幅减少至约300～约1100mm2范围，明确表明了通过化合物A使肿瘤缩小。给药之后第3周，在给药化合物的5只小鼠中，通过CT影像中肿瘤组织几乎完全消失来确认了有效性。如图2中明确所示，与未经任何化合物处理的55～60周龄的K19-Wnt1/C2mE小鼠(n＝7)相比，确认了通过给药化合物A肿瘤有效地缩小(参考图2)。换言之，如图2所图示，通过给药EP4受体拮抗剂，肿瘤被大幅减少。并且，处理后离体组织的组织学分析中，目视观察到了肿瘤上皮中无规腺状分枝的消失。
并且，图2的图表中，纵轴表示相对肿瘤体积，“EP抑制剂”是指化合物A-给药组。
实施例2(EP4受体选择性拮抗剂：化合物B：4-[(1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸)
通过使用46～68周龄的6只胃癌模型小鼠(K19-Wnt1/C2mE小鼠)进行了实验。5周期间1天1次，以3mg/kg(n＝2)、30mg/kg(n＝2)及媒介物对照组(n＝2)的剂量连续给药化合物B。通过与实施例1相同的方法进行了肿瘤大小的测定。通过X-ray CT扫描确认了在两个媒介物对照组中，肿瘤大小中在试验期间以时间-依赖方式增加。另一方面，肿瘤大小在化合物B-给药组中以剂量-依赖方式减少，并且在以3mg/kg的剂量给药的组中观察到了肿瘤大小的有效减少(参考图3)。图3中随着时间变化示出处理后平均肿瘤面积相对于设定为100的处理前肿瘤面积值(0w)的值。实心(solid)四角形(■)及实心菱形(□)表示对照组模型小鼠。虚线三角形(▲)及虚线十字形(X)表示以3mg/kg的剂量分别给药化合物B的模型小鼠。实心星号(*)及实心圆(●)表示以30mg/kg的剂量分别给药化合物B的模型小鼠。虽然在媒介物-给药组中肿瘤大小有所增加，但在化合物B-给药组中，肿瘤大小在任何剂量下均大幅减小。并且，与媒介物对照组相比，还在尸体解剖时也观察到了肿瘤损害的显著缩小。因此，确认了与媒介物组相比，化合物B-给药组中肿瘤大小大幅减小。
实施例3(化合物C：3-[2-(4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲)
除了使用化合物C来代替化合物B以外，通过与实施例2相同的方法进行了实验。其结果，化合物C也显示出了与化合物B类似的效果，确认了与媒介物-给药组相比，肿瘤大小大幅减小。
实施例4
在人前列腺癌的异种移植动物模型(将人前列腺癌细胞移植到裸小鼠来制备的荷瘤小鼠)中用化合物A、B或C进行处理，检测肿瘤大小的变化。在该实验系统中，在用化合物A、B及C处理的动物中可观察到与如前所述般类似的肿瘤缩小。
实施例5
在人类乳腺癌的异种移植动物模型(将人乳腺癌细胞移植到裸小鼠来制备的荷瘤小鼠)中用化合物A、B或C进行处理，检测肿瘤大小的变化。在该实验系统中，在用化合物A、B及C处理的动物中可观察到与如前所述般类似的肿瘤缩小。
实施例6
将小鼠结肠癌-来源细胞系colon26皮下移植到CD2F1小鼠。(以记载于Int.J.Cancer，Volume 121，Pages 878-883，2007的方法为准，该模型从分子机制的观点推断出结肠癌产生及生长)若平均肿瘤重量达到100mg，则在20天期间内，以30mg/kg的剂量1天1次(n＝10)给药媒介物(n＝10)、化合物B，或者以200mg/kg的剂量1天2次(n＝10)给药化合物C。利用测定的值，以(长轴)×(短轴)2×0.5计算出了肿瘤重量。图4示出各组中肿瘤大小随时间的变化。图4中，实心四角形(■)、实心三角形(▲)及实心圆(●)分别表示媒介物(对照组)-给药组、化合物B-给药组及化合物C-给药组。与媒介物组中的肿瘤大小变化相比，在给药了化合物的所有组中均观察到了肿瘤大小的显著减小。
实施例7
在利用了人结肠癌的异种移植动物模型(将人结肠癌细胞移植到裸小鼠来制备的荷瘤小鼠)的实验系统中，在用化合物A、B及C处理的动物中可观察到与如前所述般类似的肿瘤缩小。
实施例8
将小鼠肺癌-来源细胞系LL/2皮下移植到C57BL/6小鼠。(以记载于Cancer Research.Volume 58，Pages 2583-2587，1998的方法为准，该模型推断出肺癌产生及生长)若平均肿瘤重量达到100mg，则在25天期间内，以0.3mg/kg的剂量1天1次(n＝10)给药媒介物(n＝10)、化合物B，或者以10mg/kg的剂量1天2次(n＝10)给药化合物C。利用测定的值，以(长轴)×(短轴)2×0.5计算出了肿瘤重量。图5示出各组中肿瘤大小随时间的变 化。图5中，实心四角形(■)、实心三角形(▲)及实心圆(●)分别表示媒介物(对照组)-给药组、化合物B-给药组及化合物C-给药组。与媒介物组中的肿瘤大小变化相比，在给药了化合物的所有组中均观察到了肿瘤大小的显著减小。
实施例9
在利用了人肺癌的异种移植动物模型(将人肺癌细胞抑移植到裸小鼠来制备的荷瘤小鼠)的实验系统中，在用化合物A、B及C处理的动物中可观察到与如前所述般类似的肿瘤缩小。
最后，虽记载了有关本发明化合物的抗肿瘤效果(癌组织的缩小)的实施例，但本发明并不限于这些实施例。因此，如前所述，在PGE2相关的癌症模型中可观察到癌通过使用本发明的化合物而被缩小。PGE2相关癌症包括脑肿瘤、骨肉瘤、上皮细胞衍生赘生物(上皮癌)、例如，基底细胞癌、腺癌、消化系统癌(例如，唇癌、口腔癌、食道癌、肠癌、结肠癌及胃癌)、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如，鳞状上皮细胞及基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌及对体内上皮细胞带来影响的其他周知的癌。
因此，可通过在用本发明的化合物处理的前述的人癌异种移植动物模型(将前述的人癌细胞移植到裸小鼠来制备的荷瘤小鼠)中检测肿瘤大小的变化来确认治疗效果。

Claims (2)

1.一种3-[2-(4-{2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲或其药学上可接受的盐在制造用于使人或动物的癌组织的相对肿瘤体积相对于对照物缩小的药物中的用途，
其中，癌症为选自由消化系统癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌构成的组中的至少一种。
2.如权利要求1所述的用途，其中，癌症为消化系统癌或肺癌。
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