CN113301896A - Ep4抑制剂和其合成 - Google Patents

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CN113301896A CN201980056154.3A CN201980056154A CN113301896A CN 113301896 A CN113301896 A CN 113301896A CN 201980056154 A CN201980056154 A CN 201980056154A CN 113301896 A CN113301896 A CN 113301896A
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Abstract

本发明提供N‑((4‑(2‑乙基‑4,6‑二甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)苯乙基)氨基甲酰基)‑4‑甲基苯磺酰胺组合物，和其用于治疗增生性病症的用途。

Description

EP4抑制剂和其合成
技术领域
本发明涉及EP4抑制剂：N-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺和其合成。
背景技术
前列腺素是与发炎相关的疼痛、发热和其它症状的介体。前列腺素E2(PGE2)为在发炎条件下检测到的主要类二十烷酸。另外，其还涉及各种生理和/或病理病状，如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、觉醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等。
存在显示不同药理学特性的四种PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)。EP4亚型作为Gs-偶联受体刺激cAMP产生以及PI3K和GSK3β信号传导，并且分布于表明在PGE2介导的生物事件中的主要作用的广泛多种组织中。先前已描述各种EP4抑制剂，包括N-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺，例如在WO2002/032900、WO 2005/021508、US 6,710,054和US7,238,714中，其内容以全文引用的方式并入本文中。对于此类化合物的改进的合成仍存在未满足的需求。
发明内容
现在已发现N-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺(本文中的化合物II)的组合物可包含大量杂质。
Figure BDA0002951862070000011
在一个方面，本发明提供化合物II的杂质，其为式I化合物：
Figure BDA0002951862070000021
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的每一种如本文所定义。在另一个方面，本发明提供一种组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供一种用于合成化合物II或其药学上可接受的盐和相关中间物的方法。
如本申请案中所描述，化合物II和其药学上可接受的盐或组合物适用于治疗增生性病症。在一些实施例中，增生性病症如本文所述。
附图说明
图1描绘携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠的生长动力学。携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠以15mg/kg每日一次和每日两次用媒剂(0.5％甲基纤维素和IgG2a)、抗PD-1或化合物X单独或与抗PD-1组合处理。展示平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准差(n＝10/组)。
图2描绘携带肿瘤的小鼠的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan-Meier Curve)。以15mg/kg每日一次和每日两次用媒剂(0.5％甲基纤维素和IgG2a)、抗PD-1或化合物X单独或与抗PD-1组合处理携带肿瘤的小鼠的卡普兰-迈耶曲线。在肿瘤接种后99天内监测小鼠，并且当肿瘤大小超过3000mm3时处死动物。
图3描绘携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠的肿瘤生长动力学。携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠以15mg/kg每日两次用媒剂、抗CTLA4或化合物X单独或与抗CTLA41组合处理。展示平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准差(n＝10/组)。
图4描绘携带肿瘤的小鼠研究的卡普兰-迈耶曲线。以15mg/kg每日两次用媒剂、抗CTLA4或化合物X单独或与抗CTLA4组合处理携带肿瘤的小鼠的卡普兰-迈耶曲线。在肿瘤接种后监测小鼠41天，并且当肿瘤大小超过3000mm3时处死动物。
图5描绘以15mg/kg每日两次用媒剂(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物X单独或与抗PD1组合处理的携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠。展示平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准差(n＝7/组)。
图6描绘以15mg/kg每日两次用媒剂(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物X单独或与抗PD1组合处理的携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠。展示平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准差(n＝7/组)。
图7描绘生长于以15mg/kg每日两次用媒剂(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物X(CPD-X)单独或与抗PD1组合处理的BALB/C小鼠中的CT-26肿瘤的免疫细胞组合物。展示调节T细胞(a)、树突状细胞(b)、活化T细胞(c)和活化PD-1较高T细胞(d)的百分比。使用比较媒剂与处理组的学生T检验测定的p值；*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
1.本发明某些方面的一般描述
本领域的普通技术人员将了解，活性药剂的杂质分布(“API”或“原料药”)为任何药物药品的重要方面。因此，由合成或降解产生的杂质适用于其允许监测API纯度和对法规标准的遵循。
在某些实施例中，本发明提供包含化合物II的组合物(也称为克普兰特(grapiprant))，
Figure BDA0002951862070000031
和其中的一种或多种杂质化合物(即，杂质)。
在一些实施例中，化合物II呈晶体形式。在一些实施例中，化合物II呈多晶型形式A，如描述于美国专利第7,960,407号和第9,265,756号中，其内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，化合物II的多晶型形式A的特征在于通过用Cu Kα辐射的照射而获得的粉末X射线衍射图，所述辐射包括在2-θ°9.8、13.2、13.4、13.7、14.1、17.5、19.0、21.6、24.0和25.7+/-0.2下的主峰。在一些实施例中，化合物II的多晶型形式A的特征在于差示扫描热量测定(DSC)，其中其在约160℃下展现吸热事件。在一些实施例中，化合物II的多晶型形式A展现X射线粉末衍射图，其具有在约9.9、约13.5、约14.3、约16.1、约17.7、约21.8、约24.14和约25.8下的以2-θ°表示的特征峰。在一些实施例中，化合物II的多晶型形式A展现差示扫描热量测定曲线，其在约155-170℃下展示吸热/放热。在一些实施例中，化合物II的多晶型形式A展现热解重量分析，其展示当从约30℃加热到约150℃时，质量损失为0.5-0.6％。
在某些实施例中，本发明提供用于治疗患者的增生性病症的方法，其包含向所述患者投与如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，此类杂质包括本文所述的式I化合物和化合物III-V或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文中所定义且在实施例中所描述。在一些实施例中，此类组合物包括本文所述的那些，其中每一变量如本文中所定义且在实施例中所描述。
在一个方面，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0002951862070000041
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基或-C(O)CH3；且
R2为甲基、
Figure BDA0002951862070000042
Figure BDA0002951862070000043
Figure BDA0002951862070000044
其条件是当R1为乙基时，R2不为：
Figure BDA0002951862070000045
2.定义
本发明化合物包括在上文中一般描述，且通过本文所揭示的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文所使用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本,化学与物理手册(Handbook of Chemistryand Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学(OrganicChemistry)》，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University ScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999和《马奇高等有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》，第5版，编辑：M·B·史密斯(Smith，M.B.)和J·马奇(March，J.)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中，这些文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“抑制EP4活性的药剂”或“EP4抑制剂”是指降低或减弱EP4受体的生物活性的药剂。所述药剂可包括蛋白质，如抗EP4抗体、核酸、氨基酸、肽碳水化合物、小分子(有机或无机)或通过降低细胞中存在的EP4受体的量或通过降低EP4受体的结合或信号传导活性来降低EP4受体的活性的任何其它化合物或组合物。
如本文所使用，术语“EP4受体活性”或“EP4活性”是指PGE2刺激后的EP4介导的cAMP含量增加。
如本文所使用，术语“选择性EP4抑制剂”为如所属领域中已知的标准方法所测定，抑制EP4活性的IC50比抑制EP1、EP2或EP3活性的IC50小至少10倍以下，优选地小至少100倍的药剂。
如本文所用，术语“可测量亲和力”或“可测量地抑制”是指在包含本文所描述之EP4抑制剂或其盐或组合物和EP4的样品与包含EP4的同等样品(不存在所述化合物或其组合物之情况下)之间的EP4活性中的可测量变化。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引入的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
由适当的碱衍生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、(C1-6烷基)磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
除非另外规定，否则本文中所描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每个不对称中心的R与S构形、Z与E双键异构体以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
如本文所使用，“治疗有效量”意指引发所要生物反应的物质(例如治疗剂、组合物和/或调配物)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量为当作为给药方案的一部分向罹患或容易遭受疾病、病状或病症的个体投与时足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病状或病症的发作的量。如所属领域的技术人员将了解，物质的有效量可取决于例如所要生物指标、待递送的物质、目标细胞或组织等因素而变化。举例来说，治疗疾病、病状或病症的调配物中化合物的有效量为缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟发作、降低疾病、病状或病症的严重程度和/或降低疾病、病状或病症的一种或多种症状或特征的发生率的量。在一些实施例中，“治疗有效量”为化合物或含有化合物的组合物的至少最小量，其足以治疗与DNA-PK有关的疾病或病症的一种或多种症状。
如本文中所使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指部分或完全缓解疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状、抑制其、延迟其发作、预防其和/或减轻其。如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指如本文所描述部分或完全缓解疾病或病症或疾病或病症的一种或多种症状、抑制其、延迟其发作、预防其、改善和/或减轻其。在一些实施例中，治疗可在已出现一种或多种症状后投与。在一些实施例中，术语“治疗(treating)”包括预防或暂停疾病或病症的进展。在其它实施例中，治疗可以在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个人(例如，根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施例中，术语“治疗(treating)”包括预防疾病或病症复发或再现。
如本文中所使用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的个体的治疗性调配物的物理离散单元。然而，应了解，本发明的组合物的总日用量将由主治医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定个体或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定活性剂的活性；所采用的特定组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定活性剂的投与时间和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法，以及医学领域中熟知的类似因素。
如本文所使用，术语“面积百分比”或“HPLC面积百分比”是指HPLC色谱图中的峰的面积百分比。在一些实施例中，面积百分比相对于在HPLC色谱图中的组合物的总面积。在一些实施例中，面积百分比相对于HPLC色谱图中化合物II的面积。在一些实施例中，HPLC方法如实例中所描述。
如本文所使用，术语“HPTLC的数量百分比”或“HPTLC数量百分比”是指如根据高性能薄层色谱(HPTLC)所测量，组分的数量百分比。在一些实施例中，数量百分比相对于HPTLC色谱图中组合物的总量。在一些实施例中，数量百分比相对于HPTLC色谱图中化合物II的数量。在一些实施例中，HPTLC方法如实例中所描述。
如本文所使用的术语“重量百分比”是指基于非盐形式计算的组分的重量百分比。化合物II的重量百分比是指呈非盐形式的化合物II相对于组合物的总重量的重量百分比。在一些实施例中，杂质或总有机杂质的重量百分比是指杂质或总有机杂质相对于组合物的总重量的重量百分比。在一些实施例中，杂质或总有机杂质的重量百分比是指杂质或总有机杂质相对于组合物中的化合物II的重量的重量百分比。
3.示例性化合物的描述
现在已发现某些杂质化合物可存在于包含化合物II的组合物中。
根据一个方面，本发明提供一种杂质化合物，其为式I化合物：
Figure BDA0002951862070000071
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基或-C(O)CH3；且
R2为甲基
Figure BDA0002951862070000072
Figure BDA0002951862070000081
其条件是当R1为乙基时，R2不为：
Figure BDA0002951862070000082
如上文所定义，R1为甲基、乙基、丙基或-C(O)CH3。
在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为乙基。在一些实施例中，R1为丙基。在一些实施例中，R1为-C(O)CH3。在一些实施例中，R1为甲基、丙基或-C(O)CH3。
如上文一般定义，R2为甲基、
Figure BDA0002951862070000083
Figure BDA0002951862070000084
在一些实施例中，R2为甲基。
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000085
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000086
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000087
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000088
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000089
在一些实施例中，R2为
Figure BDA00029518620700000810
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0002951862070000091
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物
Figure BDA0002951862070000092
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为
Figure BDA0002951862070000093
Figure BDA0002951862070000094
在一些实施例中，式I或I-a的化合物选自表1。
表1.式I或I-a的示例性化合物.
Figure BDA0002951862070000095
Figure BDA0002951862070000101
在一些实施例中，本发明提供式I-1化合物：
Figure BDA0002951862070000102
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供式I-2化合物：
Figure BDA0002951862070000103
或其药学上可接受的盐。
4.示例性组合物的描述
在另一个方面中，本发明提供包含化合物II的组合物：
Figure BDA0002951862070000104
或其药学上可接受的盐，和至少一种式I化合物：
Figure BDA0002951862070000105
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的每一种如在上文所描述的实施例中单独和以组合形式所定义。
在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐和至少一种根据式I-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2如上文所描述的实施例中所定义。
在另一个方面中，本发明提供包含化合物II的组合物：
Figure BDA0002951862070000111
或其药学上可接受的盐，和选自表1的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和两种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和三种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和四种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和五种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和六种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和七种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和八种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和九种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10中的每一种，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和两种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和三种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和四种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和五种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和六种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10中的每一种，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6或I-7，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6或I-7，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和两种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-5、I-6和I-7中的每一种，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-1或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-2或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-3或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-4或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-5或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-6或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-7或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-8或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-9或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐，和化合物I-10或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物III：
Figure BDA0002951862070000131
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物IV：
Figure BDA0002951862070000141
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物V：
Figure BDA0002951862070000142
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物VI：
Figure BDA0002951862070000151
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VI或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VI或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VI或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物VI或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物VI或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物VII：
Figure BDA0002951862070000152
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物VII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物VII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物VIII：
Figure BDA0002951862070000161
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VIII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VIII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物VIII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物VIII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物VIII或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和化合物IX：
Figure BDA0002951862070000162
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IX或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；式I-a化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IX或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；和化合物IX或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和化合物IX或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐；和化合物IX或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供上表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含化合物I-1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含化合物I-2或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种上表1中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐。所述组合物可包含上表1中所描绘的化合物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或其药学上可接受的盐，且可任选地包含化合物II或其药学上可接受的盐。所述组合物还可任选地包含化合物III-IX中的1、2、3、4、5、6或7个或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含上表1中所描绘的化合物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或其药学上可接受的盐；化合物III-IX中的1、2、3、4、5、6或7个或其药学上可接受的盐；和化合物II或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的组合物包含至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9、99.95或99.999重量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约95重量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约98重量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的组合物包含至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9或99.95HPLC面积百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约95HPLC面积百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约98HPLC面积百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的组合物包含至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8或99.9HPTLC数量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约95HPTLC数量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包含至少约98HPTLC数量百分比的量的化合物II或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，包含化合物II或其药学上可接受的盐的组合物含有不超过约5.0、4.0、3.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.25、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.1、0.01、0.005或0.001重量百分比的总有机杂质。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约5.0重量百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约2.0重量百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量为约0.05-2.0、0.05-1.9、0.05-1.8、0.05-1.7、0.05-1.6、0.05-1.5、0.05-1.4、0.05-1.3、0.05-1.2、0.05-1.1、0.05-1.0、0.1-2.0、0.15-2.0、0.2-2.0、0.25-2.0、0.3-2.0、0.4-2.0、0.5-2.0、0.6-2.0、0.7-2.0、0.8-2.0、0.9-2.0或1.0-2.0重量百分比。
在一些实施例中，包含化合物II或其药学上可接受的盐的组合物含有不超过约5.0、4.0、3.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.25、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.15、0.1或0.05HPLC面积百分比的总有机杂质。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约5.0HPLC面积百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量为约2.0-5.0、2.0-4.5、2.0-4.0、2.0-3.8、2.0-3.6、2.0-3.5、2.0-3.2、2.0-3.0、2.0-2.9、2.0-2.8、2.0-2.7、2.0-2.6、2.0-2.5、2.0-2.4、2.0-2.3、2.0-2.2或2.0-2.1HPLC面积百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约2.0HPLC面积百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量为约0.05-2.0、0.05-1.9、0.05-1.8、0.05-1.7、0.05-1.6、0.05-1.5、0.05-1.4、0.05-1.3、0.05-1.2、0.05-1.1、0.05-1.0、0.1-2.0、0.15-2.0、0.2-2.0、0.25-2.0、0.3-2.0、0.4-2.0、0.5-2.0、0.6-2.0、0.7-2.0、0.8-2.0、0.9-2.0或1.0-2.0HPLC面积百分比。
在一些实施例中，包含化合物II或其药学上可接受的盐的组合物含有不超过约5.0、4.0、3.0、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1HPTLC数量百分比的总有机杂质。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约5.0HPTLC数量百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量为约2.0-5.0、2.0-4.5、2.0-4.0、2.0-3.8、2.0-3.6、2.0-3.5、2.0-3.2、2.0-3.0、2.0-2.9、2.0-2.8、2.0-2.7、2.0-2.6、2.0-2.5、2.0-2.4、2.0-2.3、2.0-2.2或2.0-2.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量不超过约2.0HPTLC数量百分比。在一些实施例中，总有机杂质的量为约0.1-2.0、0.1-1.9、0.1-1.8、0.1-1.7、0.1-1.6、0.1-1.5、0.1-1.4、0.1-1.3、0.1-1.2、0.1-1.1、0.1-1.0、0.1-2.0、0.2-2.0、0.3-2.0、0.4-2.0、0.5-2.0、0.6-2.0、0.7-2.0、0.8-2.0、0.9-2.0或1.0-2.0HPTLC数量百分比。
在一些实施例中，总有机杂质包含式I化合物。在一些实施例中，总有机杂质包含一种或多种选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10的化合物。在一些实施例中，总有机杂质包含一种或多种选自化合物III-IX的化合物。
在一些实施例中，每一有机杂质独立地不超过约1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.15、0.1或0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.5HPLC面积百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.2HPLC面积百分比。在一些实施例中，选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX的有机杂质独立地缺乏或为约0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35、0.2-0.3、0.05-0.2、0.1-0.2、0.15-0.2、0.05-0.15或0.05-0.1HPLC面积百分比。
在一些实施例中，每一有机杂质独立地不超过约1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.5HPTLC数量百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.2HPTLC数量百分比。在一些实施例中，选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX的有机杂质独立地缺乏或为约0.2-0.5、0.3-0.5、0.4-0.5、0.2-0.4、0.2-0.3、0-0.2、0-0.1或0.1-0.2HPTLC数量百分比。
在一些实施例中，每一有机杂质独立地不超过约1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.15、0.1或0.05重量百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.5重量百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX中的每一种独立地不超过约0.2重量百分比。在一些实施例中，选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX的有机杂质独立地缺乏或为约0.02-0.18、0.03-0.17、0.04-0.16、0.05-0.15、0.06-0.14、0.07-0.13、0.08-0.12、0.09-0.1、0.1-0.2、0.1-0.15或0.15-0.2重量百分比。
在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2、0.2-0.5、0.3-0.5、0.4-0.5、0.2-0.4、0.2-0.3或0.3-0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.1、0.2、0.3或0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2或0-0.2HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15重量百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2重量百分比。在一些实施例中，化合物I-2或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2、0.2-0.5、0.3-0.5、0.4-0.5、0.2-0.4、0.2-0.3或0.3-0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.1、0.2、0.3或0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量百分比。在一些实施例中，化合物I-3或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2或0-0.2HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15重量百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2重量百分比。在一些实施例中，化合物I-4或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2、0.2-0.5、0.3-0.5、0.4-0.5、0.2-0.4、0.2-0.3或0.3-0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.1、0.2、0.3或0.4HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量百分比。在一些实施例中，化合物III或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量小于约0.05HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量为约0.1-0.2或0-0.2HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量小于约0.1HPTLC数量百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量为约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15重量百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量为约0.05、0.1、0.15或0.2重量百分比。在一些实施例中，化合物V或其药学上可接受的盐的量小于约0.05重量百分比。
在一些实施例中，包含化合物II或其药学上可接受的盐的组合物含有一种或多种遗传杂质。在一些实施例中，组合物中的遗传毒性杂质中的每一种独立地不超过约15ppm。在一些实施例中，组合物中的遗传毒性杂质中的每一种独立地不超过约10ppm。在一些实施例中，组合物中的遗传毒性杂质中的每一种独立地为约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1ppm，或小于1ppm。在一些实施例中，组合物包含不超过约15ppm总遗传毒性杂质。在一些实施例中，组合物包含不超过约10ppm总遗传毒性杂质。在一些实施例中，组合物包含约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1ppm，或小于约1ppm总遗传毒性杂质。在一些实施例中，遗传毒性杂质为化合物VI。在一些实施例中，遗传毒性杂质为化合物VII。
在一些实施例中，组合物包含约0.01-1.0重量百分比的量的残余水。在一些实施例中，残余水为约0-0.2、0.2-0.4、0.4-0.6、0.6-0.8或0.8-1重量百分比。在一些实施例中，残余水为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9重量百分比。在一些实施例中，残余水小于约0.1重量百分比。在一些实施例中，残余水为约0.1重量百分比。在一些实施例中，残余水为约0.2重量百分比。在一些实施例中，残余水含量通过实例中所描述的库仑卡尔费休滴定法(Coulometric Karl Fischer Titratlon of Water)(汽化法)测量。
在一些实施例中，组合物包含约0.01-0.5、0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比的量的残余物溶剂。在一些实施例中，残余溶剂为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂小于约0.05重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂含量通过实例中所描述的毛细管GC方法测量。
在一些实施例中，组合物包含约0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比的量的残余溶剂乙酸乙酯。在一些实施例中，残余溶剂乙酸乙酯为约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4或0.45重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙酸乙酯小于约0.05重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙酸乙酯为约0.1重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙酸乙酯为约0.05-0.1重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙酸乙酯为约0.1-0.15重量百分比。
在一些实施例中，组合物包含约0.05-0.2、0.1-0.2或0.05-0.15重量百分比的量的残余溶剂乙腈。在一些实施例中，残余溶剂乙腈为约0.05、0.1、0.15或0.2重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙腈小于约0.05重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂乙腈为约0.1重量百分比。
在一些实施例中，组合物包含：化合物II或其药学上可接受的盐；化合物III或其药学上可接受的盐；以及化合物I-5或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含：化合物II或其药学上可接受的盐；化合物I-6或其药学上可接受的盐；以及化合物I-7或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物包含：化合物II或其药学上可接受的盐；化合物IV或其药学上可接受的盐；以及化合物I-4或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供上文和本文所述的任何化合物的分离形式。如本文所使用的术语“隔离”意思是提供呈与可能存在于所述化合物的常见环境中的其它组分分离形式的化合物。在某些实施例中，经分离化合物呈固体形式。在一些实施例中，如通过合适的HPLC方法所测定，经分离化合物是至少约50％纯的。在某些实施例中，如通过适合的HPLC方法所测定，经分离化合物为至少约60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％、99.99％或99.999％纯的。纯度百分比可按所要化合物的重量百分比(w/w％)、按相对于HPLC色谱图的总面积的面积％或通过所属领域中已知的其它方法测量。
在一些实施例中，组合物是锭剂。在一些实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，锭剂中的化合物II或其药学上可接受的盐的量为至少约95HPLC面积百分比。在一些实施例中，如上文所描述，相对于HPLC色谱图的总面积，锭剂中有机杂质的量不超过约0.5％HPLC面积百分比。
所揭示的化合物可通过所属领域中已知的任何手段纯化。此类手段包括例如硅胶管柱色谱；中压液相色谱(MPLC)；高压液相色谱(HPLC)；制备型HPLC(prep-HPLC)；快速色谱(FC)；液相色谱(LC)；超临界液相色谱(SFC)；薄层色谱(TLC)；制备型TLC(prep-TLC)；液相色谱-质谱(LC-MS、LCMS或LC/MS)；再结晶；沉淀；研磨；蒸馏；衍生作用；酸-碱萃取等等。
对于化合物来说，术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离与纯化形式”是指所述化合物在从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离之后的物理状态。因此，对于化合物来说，术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离与纯化形式”是指所述化合物(或其互变异构体或立体异构体，或所述化合物、所述立体异构体或所述互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物)在从纯化过程或本文所述的或所属领域的技术人员众所熟知的过程(例如，色谱、再结晶等)获得之后的物理状态，所述化合物以足够的纯度适用于活体内或药物用途和/或可通过本文所述或所属领域的技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
5.合成化合物II和相关中间物的描述
在一些实施例中，根据流程1合成化合物II或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002951862070000241
在步骤S-1中，化合物G的烷基氨基部分或其盐通过Boc(叔丁氧基羰基)保护基保护以提供化合物F或其盐。适合的Boc保护试剂和反应条件为所属领域的一般技术人员所熟知，参见例如《格林的有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)》，P.G.M.伍兹和T.W.格林,第4版,约翰·威利父子公司,2007。在一些实施例中，步骤S-1包含化合物G与Boc2O之间的反应。在一些实施例中，步骤S-1包含溶剂THF。在一些实施例中，步骤S-1为约15-20℃下的反应。
在步骤S-2中，化合物F或其盐偶联到
Figure BDA0002951862070000242
以提供化合物E或其盐。在一些实施例中，步骤S-2提供化合物E盐酸盐。适合的偶联反应条件为所属领域的一般技术人员众所熟知的。在一些实施例中，步骤S-2包含溶剂EtOH。在一些实施例中，步骤S-2为约20℃下的反应。
在步骤S-3中，化合物E的硝基部分或其盐还原为氨基部分以提供化合物D或其盐。在一些实施例中，步骤S-3的起始物质化合物E为盐酸盐。在一些实施例中，步骤S-3提供化合物D盐酸盐。适合的还原剂和条件为所属领域的一般技术人员所熟知，参见例如全面有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，R.C.拉罗克,第3版,约翰·威利父子公司,2018。在一些实施例中，步骤S-3包含化合物E与H2之间的反应。在一些实施例中，步骤S-3包含氢化催化剂。在一些实施例中，氢化催化剂为Pd/C。在一些实施例中，步骤S-3包含溶剂EtOH。在一些实施例中，化合物E与H2之间的反应在约20℃下。在一些实施例中，化合物E与H2之间的反应接着在约50℃下蒸馏。
在步骤S-4中，化合物D的氨基部分或其盐受到丙酰基保护以提供化合物C或其盐。适合的丙酰基保护试剂为所属领域的一般技术人员所熟知，参见例如《格林的有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》，P.G.M.伍兹和T.W.格林,第4版,约翰·威利父子公司,2007。在一些实施例中，步骤S-4包含化合物D与丙酸酐之间的反应。在一些实施例中，化合物D与丙酸酐之间的反应在约20℃下。在一些实施例中，步骤S-4包含碱。在一些实施例中，碱是NEt3。在一些实施例中，步骤S-4包含溶剂THF。
在步骤S-5中，化合物C或其盐经历环化以提供化合物B或其盐。促进环化试剂的适合条件为所属领域的一般技术人员所熟知。在一些实施例中，步骤S-5包含碱。在一些实施例中，碱为NaOH水溶液。在一些实施例中，步骤S-5包含溶剂EtOH。在一些实施例中，步骤S-5为约35℃下的反应。
在步骤S-6中，去除化合物B或其盐中的Boc保护基以提供化合物A或其盐。适合的条件促进所属领域的一般技术人员所熟知的去保护，参见例如《格林的有机合成中的保护基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》，P.G.M.伍兹和T.W.格林,第4版,约翰·威利父子公司,2007。在一些实施例中，步骤S-6包含酸。在一些实施例中，酸是HCl水溶液。在一些实施例中，步骤S-6包含溶剂EtOH。在一些实施例中，步骤S-5为约77-80℃下的反应。在一些实施例中，去保护反应之后蒸馏。在一些实施例中，蒸馏之后添加碱，例如NH3水溶液。在一些实施例中，反应混合物用活性碳搅拌，接着过滤。
在步骤S-7中，化合物A或其盐偶联到化合物
Figure BDA0002951862070000251
以提供化合物II或其盐。适合的偶联反应条件为所属领域的一般技术人员众所熟知的。在一些实施例中，步骤S-7包含溶剂CH2Cl2。在一些实施例中，步骤S-7为约室温下的反应。
所属领域的一般技术人员将了解，化合物II或其盐可以晶体多晶型形式制备。化合物II的晶体多晶型形式或其药学上可接受的盐的实例描述于WO2006095268和美国专利第7,960,407号和第9,265,756号中，其内容以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本发明提供化合物E：
Figure BDA0002951862070000261
或其盐。在一些实施例中，本发明提供化合物E盐酸盐。
在一些实施例中，本发明提供化合物D：
Figure BDA0002951862070000262
或其盐。在一些实施例中，本发明提供化合物D盐酸盐。
在一些实施例中，本发明提供化合物C：
Figure BDA0002951862070000263
或其盐。
在一些实施例中，本发明提供化合物B：
Figure BDA0002951862070000264
或其盐。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物E的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物F；以及(2)使化合物F与
Figure BDA0002951862070000271
反应。在一些实施例中，提供化合物F的步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1和S-2所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物D的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物E；以及(2)将化合物E的-NO2基团还原为-NH2基团。在一些实施例中，提供化合物E的步骤包含使化合物F与
Figure BDA0002951862070000272
反应。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物F的步骤，所述步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1、S-2和S-3所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物C的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物D，以及(2)用丙酰基保护化合物D的-NH2基团。在一些实施例中，提供化合物D的步骤包含将化合物E的-NO2基团还原为-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物E的步骤，所述步骤包含使化合物F与
Figure BDA0002951862070000273
反应。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物F的步骤，所述步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1、S-2、S-3和S-4所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物B的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物C；以及(2)使化合物C环化。在一些实施例中，提供化合物C的步骤包含用丙酰基保护化合物D的-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物D的步骤，所述步骤包含将化合物E的-NO2基团还原为-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物E的步骤，所述步骤包含使化合物F与
Figure BDA0002951862070000274
反应。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物F的步骤，所述步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1、S-2、S-3、S-4和S-5所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物A的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物B；以及(2)去除化合物B的Boc保护基。在一些实施例中，提供化合物B的步骤包含使化合物C环化。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物C的步骤，所述步骤包含用丙酰基保护化合物D的-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物D的步骤，所述步骤包含将化合物E的-NO2基团还原为-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物E的步骤，所述步骤包含使化合物F与
Figure BDA0002951862070000281
反应。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物F的步骤，所述步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1、S-2、S-3、S-4、S-5和S-6所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种制备化合物II的方法，其包含以下步骤：(1)提供化合物B；(2)去除化合物B的Boc保护基以提供化合物A；以及(3)使化合物A与
Figure BDA0002951862070000282
反应。在一些实施例中，提供化合物B的步骤包含使化合物C环化。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物C的步骤，所述步骤包含用丙酰基保护化合物D的-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物D的步骤，所述步骤包含将化合物E的-NO2基团还原为-NH2基团。在一些实施例中，所述方法进一步包含提供化合物E的步骤，所述步骤包含使化合物F与
Figure BDA0002951862070000283
反应。在一些实施例中，方法进一步包含提供化合物F的步骤，所述步骤包含用Boc保护基保护化合物G的-NH2基团。在一些实施例中，方法的溶剂和条件如以上步骤S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6和S-7所描述。
6.分析、配置和投与
6.1.分析
已发现，在合成化合物II，如以上表1中展示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐期间产生某些杂质。各种杂质的分离和表征可用于多个目的。一般来说，药物组合物需要高水平的纯度以满足针对药物质量和纯度的经调节标准。举例来说，在化合物II的合成中，通常形成杂质，包括降解剂或产品的副产品，其可妨碍化合物II的治疗效果和/或如果以足够高的量存在，那么可能有毒。因此，需要具有确定此类杂质的存在和量且监测化合物II的化学纯度，包括立体化学纯度的能力。为了做到这一点，重要的是鉴别、分离和化学表征杂质，其可在色谱程序中用作确认化合物II的纯度的标准。
因此，在一个方面，本发明提供一种制备所公开的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含使适当起始物质或物质在例如以下实例中所示的条件下接触以制备化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐适用作参考标准和/或在测定样品，如化合物II的样品或其药学上可接受的盐中杂质的存在的方法中。
本发明还提供测定杂质的方法，其包含在一组条件下将包含式I化合物或其药学上可接受的盐的参考溶液注入到HPLC柱中，以获得第一HPLC色谱图，其中存在于参考溶液中的化合物的量和/或化学标识为已知的；在所述组条件下将包含化合物II或其药学上可接受的盐的样品溶液注入到HPLC柱中，以获得第二HPLC色谱图；以及测定样品溶液中所述化合物的存在和/或量。在一些实施例中，多次注入参考溶液。在一些实施例中，测定包含比较第一HPLC色谱图中的峰与第二HPLC色谱图中的峰的滞留时间，以测定化合物在样品溶液中的存在。在其它实施例中，测定包含对样品溶液的峰面积和HPLC色谱图上的参考溶液的峰面积进行定量且根据这些量估计样品溶液中的化合物的量。在一些实施例中，HPLC柱为反相柱，且使用包含水、乙腈、过氯酸或其混合物的流动相洗脱所述柱。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、乙腈、磷酸、过氯酸钠或其混合物的流动相洗脱所述柱。
本发明还提供测定基本上由化合物II或其药学上可接受的盐组成的材料中的杂质的方法，其包含将含有材料且外加式I的已知化学结构的参考化合物的样品溶液以单次或连续注入注入到HPLC柱中；获得HPLC色谱图；以及测定材料中化合物的存在和/或量。在一些实施例中，HPLC柱为反相柱，且使用包含水、乙腈、过氯酸或其混合物的流动相洗脱所述柱。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、乙腈、磷酸、过氯酸钠或其混合物的流动相洗脱所述柱。所述方法可以进一步包含以书写形式记录化合物的化学标识和作为杂质的化合物的量。
本发明还提供测定基本上由化合物II或其药学上可接受的盐组成的材料中的杂质的方法，其包含以单次或连续注入注入材料溶解于HPLC柱中的溶液且获得HPLC色谱图；测定已知具有式I结构的化合物的材料中的量；以及以书写形式记录化合物的化学标识和化合物的量作为材料的杂质。在一些情况下，化合物材料中的量通过以下测定：(i)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的对照色谱上的峰的峰，(ii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的相对滞留时间的峰，和/或(iii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的已知量的峰的峰。在一些实施例中，HPLC柱为反相柱，且使用包含水、乙腈、过氯酸或其混合物的流动相洗脱所述柱。在一些实施例中，HPLC柱是反相柱，且使用包含水、乙腈、磷酸、过氯酸钠或其混合物的流动相洗脱所述柱。
本发明还提供测定杂质的方法，其包含在一组条件下在HPTLC板上施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐的参考溶液，以获得第一HPTLC色谱图，其中存在于参考溶液中的化合物的量和/或化学标识为已知的；在所述组条件下在HPTLC板上施用包含化合物II或其药学上可接受的盐的样品溶液，以获得第二HPTLC色谱图；以及测定样品溶液中化合物的存在和/或量。在一些实施例中，分析参考溶液多次。在一些实施例中，测定包含比较第一HPTLC色谱图中的组分和第二HPTLC色谱图中的组分的滞留时间以测定化合物在样品溶液中的存在。在其它实施例中，所测定包含对样品溶液的组分和HPTLC色谱上的参考溶液的组分进行定量，且根据这些量估计样品溶液中的化合物的量。在一些实施例中，HPTLC板是硅胶且使用包含二氯甲烷和乙腈或其混合物的流动相洗脱。
本发明还提供测定基本上由化合物II或其药学上可接受的盐组成的材料中的杂质的方法，其包含在HPTLC板上施用含有所述材料且外加式I的已知化学结构的参考化合物的样品溶液；获得HPTLC色谱图；以及测定材料中化合物的存在和/或量。在一些实施例中，HPTLC板是硅胶且使用包含二氯甲烷和乙腈或其混合物的流动相洗脱。所述方法可以进一步包含以书写形式记录化合物的化学标识和作为杂质的化合物的量。
本发明还提供测定基本上由化合物II或其药学上可接受的盐组成的材料中的杂质的方法，其包含施用材料溶解于HPTLC板上的溶液并且获得HPTLC色谱图；测定已知具有式I结构的化合物的材料中的量；以及以书写形式记录化合物的化学标识和材料中的作为杂质的化合物的量。在一些情况下，化合物材料中的量通过以下测定：(i)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的对照色谱上的组分的化合物，(ii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的相对滞留时间的组分，和/或(iii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物的已知量的峰的组分。在一些实施例中，HPTLC板是硅胶且使用包含二氯甲烷和乙腈或其混合物的流动相洗脱。
在一些实施例中，本发明提供呈足够纯度的式I化合物或其药学上可接受的盐，以便使其能够在各种分析方法(例如HPLC、HPTLC、GC、SFC、LCMS)中用作参考或标准，如下文更完整地描述。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐可以至少0.5％纯度、至少1％纯度、至少5％纯度、至少10％纯度、至少15％纯度、至少25％纯度、至少50％纯度、至少75％纯度、至少95％纯度或至少97％纯度分离。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐经分离和/或包装为固体。
在另一个方面，本发明提供测定式I化合物或其药学上可接受的盐的存在和/或量的方法。举例来说，式I化合物或其药学上可接受的盐可在化合物II的合成期间形成为杂质。如本文所使用，术语“杂质”可指代在化合物II的存储期间产生的降解剂和/或在用于制造化合物II的化学反应中形成的副产物。在一个实施例中，方法包含在一组条件下将包含式I化合物或其药学上可接受的盐的参考溶液注入到HPLC柱中，以获得第一HPLC色谱图，其中存在于参考溶液中的式I化合物或其药学上可接受的盐的量和/或化学标识为已知的，在相同组条件下将包含化合物II的样品溶液注入到HPLC柱中以获得第二HPLC色谱图，且将第一HPLC色谱图与第二HPLC色谱图比较以确定杂质(式I化合物或其药学上可接受的盐)的存在和/或量。在另一实施例中，方法包含在一组条件下在HPTLC板上施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐的参考溶液，以获得第一HPTLC色谱图，其中存在于参考溶液中的式I化合物或其药学上可接受的盐的量和/或化学标识为已知的，在相同组条件下在HPTLC板上施用包含化合物II的样品溶液以获得第二HPTLC色谱图，且将第一HPTLC色谱图与第二HPTLC色谱图比较以确定杂质(式I化合物或其药学上可接受的盐)的存在和/或量。参考溶液可以通过将式I化合物或其药学上可接受的盐的样品(例如固体样品)溶解于第一溶剂中来形成，并且可以通过将固体样品溶解于第二溶剂中来形成样品溶液。在一些实施例中，参考溶液可含有其它化合物，其中其它化合物的量和/或标识也是已知的。在一个实施例中，样品(例如样品溶液)可包含化合物II。应理解，本发明可涵盖疑似含有式I化合物或其药学上可接受的盐的其它样品。
在一些实施例中，可通过比较第一HPLC色谱图中的峰的滞留时间与第二HPLC色谱图中的峰的滞留时间来确定样品溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的存在。举例来说，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的标准溶液可产生具有对应于式I化合物或其药学上可接受的盐的峰且具有特定滞留时间的色谱图。然后可以在与标准溶液相同的条件下将样品溶液注入到HPLC柱中，并且可以研究所得色谱图，以确定在标准溶液的HPLC色谱图中，峰是否以相同的滞留时间作为对应于式I化合物或其药学上可接受的盐的峰存在。此类峰的存在可以指示式I化合物或其药学上可接受的盐存在于样品中。在另一实施例中，样品溶液中的式I化合物或其药学上可接受的盐的量可以通过比较第一HPLC色谱图中的峰面积与第二HPLC色谱图中的峰面积来测定，并且根据样品溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的这些含量计算。
在一些实施例中，本发明提供测定基本上由化合物II组成的材料中的杂质的方法，其中将含有材料并且外加具有如本文所描述的已知式I化学结构的参考化合物或其药学上可接受的盐的样品溶液注入到HPLC柱中，并且获得HPLC色谱图以测定材料中化合物的存在和/或量。
在一些实施例中，可通过比较第一HPTLC色谱图中组分的滞留时间与第二HPTLC色谱图中组分的滞留时间来测定样品溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的存在。举例来说，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的标准溶液可产生具有对应于式I化合物或其药学上可接受的盐的组分且具有特定滞留时间的色谱图。然后可以在与标准溶液相同的条件下将样品溶液施用到HPTLC板上，并且可以研究所得色谱图，以确定在标准溶液的HPTLC色谱图中，组分是否以相同的滞留时间作为对应于式I化合物的组分或其药学上可接受的盐存在。此类组分的存在可以指示式I化合物或其药学上可接受的盐存在于样品中。在另一实施例中，样品溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的量可以通过比较第一HPTLC色谱图中的组分的量与第二HPTLC色谱图中的组分的量来测定，并且根据样品溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的这些含量计算。
在一些实施例中，本发明提供测定基本上由化合物II组成的材料中的杂质的方法，其中将含有材料并且外加具有如本文所描述的已知式I化学结构的参考化合物或其药学上可接受的盐的样品溶液施加到HPTLC板上，并且获得HPTLC色谱图以测定材料中化合物的存在和/或量。
本发明的方法可以进一步包含以书写形式记录化合物的化学标识和材料中作为杂质的化合物的量。
在一些实施例中，本发明提供测定基本上由化合物II组成的材料中的杂质的方法，其中将材料溶解的溶液注入到HPLC柱中并且获得HPLC色谱图以测定已知具有如本文所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的材料中的量。然后可以记录化合物的化学标识和材料中的作为杂质的化合物的量。化合物的材料中的量可以通过以下测定：(i)识别色谱上对应于对照色谱上的峰的峰，(ii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的相对滞留时间的峰，和/或(iii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的已知量的尖峰的峰。
在一些实施例中，本发明提供测定基本上由化合物II组成的材料中的杂质的方法，其中将溶解材料的溶液施加到HPTLC板上，并且获得HPTLC色谱图以测定如本文所述的已知具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的材料的量。然后可以记录化合物的化学标识和材料中的作为杂质的化合物的量。化合物的材料中的量可以通过以下测定：(i)识别色谱上对应于对照色谱上的组分的组分，(ii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的相对滞留时间的组分，和/或(iii)识别色谱上对应于已知具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的已知量的尖峰的组分。
本发明的一些实施例可适用于测定包含化合物II的样品中式I化合物或其药学上可接受的盐的量和/或存在。样品可以是新制材料的样品，或样品可为在给定时间段内存储的样品。在一个实施例中，化合物II的样品可以使用本文所描述的方法储存和定期分析以测定样品中式I化合物或其药学上可接受的盐的存在和/或量，所述样品可以通过例如化合物II的降解形成。在一些情况下，可将样品置于加压条件下，即有意促进化合物II的降解的条件，如高温和/或高湿度下，其中使用本文所描述的方法定期分析样品以确定样品中式I化合物或其药学上可接受的盐的存在和/或量。
6.2.药学上可接受的组合物
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含如下文中详细描述的所提供的组合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种式I-a化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐，和选自表1的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物II或其药学上可接受的盐；一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐；和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包含化合物III或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包含化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包含化合物V或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明的药物组合物中的化合物II或其药学上可接受的盐呈如本文所述的量。在一些实施例中，化合物II或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9、99.95或99.999重量百分比。在一些实施例中，化合物II或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9或99.95HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物II或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8或99.9HPTLC数量百分比。
在一些实施例中，本发明的药物组合物中有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-V中的每一种或其药学上可接受的盐的量为如本文所述。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-V中的每一种或其药学上可接受的盐单独地缺乏或为约0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35、0.2-0.3、0.05-0.2、0.1-0.2、0.15-0.2、0.05-0.15或0.05-0.1HPLC面积百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-V中的每一种或其药学上可接受的盐单独地缺乏或为约0.2-0.5、0.3-0.5、0.4-0.5、0.2-0.4、0.2-0.3、0-0.2、0-0.1或0.1-0.2HPTLC数量百分比。在一些实施例中，有机杂质I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-V中的每一种或其药学上可接受的盐单独地缺乏或为约0.02-0.18、0.03-0.17、0.04-0.16、0.05-0.15、0.06-0.14、0.07-0.13、0.08-0.12、0.09-0.1、0.1-0.2、0.1-0.15或0.15-0.2重量百分比。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-1作为活性成分或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-2作为活性成分或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，化合物I-1或I-2或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9、99.95或99.999重量百分比。在一些实施例中，化合物I-1或I-2或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8、99.9或99.95HPLC面积百分比。在一些实施例中，化合物I-1或I-2或其药学上可接受的盐的量为至少约95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99.0、99.5、99.8或99.9HPTLC数量百分比。
在一些实施例中，本文所提供的药物组合物以如本文所描述的量包含水和一种或多种残余溶剂。在一些实施例中，水为约0-0.2、0.2-0.4、0.4-0.6、0.6-0.8或0.8-1重量百分比。在一些实施例中，残余溶剂(例如乙酸乙酯和乙腈)为约0.01-0.5、0.05-0.2、0.1-0.2、0.05-0.15、0.2-0.5、0.25-0.5、0.3-0.5、0.35-0.5、0.4-0.5、0.2-0.45、0.2-0.4、0.2-0.35或0.2-0.3重量百分比。
在一些实施例中，本文中的药物组合物包含免疫肿瘤学药剂。
在某些实施例中，本发明的药物组合物中的化合物II的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的EP4活性或其突变体。在某些实施例中，本发明的药物组合物中化合物I-1的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地抑制EP4活性或其突变体。在某些实施例中，本发明的药物组合物中的化合物I-2的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的EP4活性或其突变体。在某些实施例中，本发明的药物组合物经配置以用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的药物组合物经配置以用于向患者经口投与。
如本文中所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起配置的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器投与。如本文所用，术语「不经肠」包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配置药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于配置的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病时。容易制备适用于这些区域或器官中的每一种的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合的灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可调配成含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式。用于本发明化合物的局部投与的载剂包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以调配成含有悬浮或溶解在一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在存在或不存在如苯扎氯铵的防腐剂情况下，配置为于pH经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选配置为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在如矿脂的软膏中调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。这类组合物根据药物调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理食盐水中的溶液形式制备。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。这类调配物可在存在或不存在进食的情况下投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在进食的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食品一起投与。
可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，应该调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重强度。组合物中本发明化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
6.3.投与
在一些实施例中，本文中的药物组合物以单一组合物作为单一剂型投与。如本文所描述，本文中的药物组合物可包含化合物II或其药学上可接受的盐，和一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，式I化合物如本文所述。在一些实施例中，本文中的药物组合物进一步包含化合物III-V或其药学上可接受的盐中的一个或多个。在一些实施例中，本文中的药物组合物进一步包含水和/或一种或多种残余溶剂。如本文中还描述，在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-1作为活性成分或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-2作为活性成分或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物和免疫肿瘤学药剂以单一组合物作为单一剂型投与。在一些实施例中，如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物和免疫肿瘤学药剂单独地以多次给药方案投与。如果以多种给药方案投与，那么两种药剂可以彼此同时、依序或在一段时间内，例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内投与。在一些实施例中，两种药剂在大于24小时的相隔时间内作为多种给药方案投与。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，化合物II或其药学盐或组合物可与免疫肿瘤学药剂同时或依序以单独单位剂型投与，或可与免疫肿瘤学药剂同时以单一单位剂型投与。因此，本发明提供包含化合物II或其药学盐或组合物、免疫肿瘤学药剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的化合物II和免疫肿瘤学药剂的量将取决于所治疗的主体和特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投与介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的每一药剂。
在一些实施例中，化合物II和免疫肿瘤学药剂可协同地起作用。因此，每一药剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这种组合物中，可投与介于每一药剂通常所投与量的约50％到约100％之间的剂量。在一些实施例中，以每一药剂通常所投与量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量投与每一药剂。如本文所用，短语“通常所投与的”意指根据FDA标签插页，批准用于给药的FDA所批准治疗剂的量。
存在于本发明的组合物中的每一药剂的量将不超过通常将在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中投与的量。在一些实施例中，当前所公开的组合物中每一药剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
在一些实施例中，如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物和/或免疫肿瘤学药剂或其药物组合物还可以并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成凝块或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。涂布有如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物，和/或免疫肿瘤学药剂，或其药物组合物的可植入装置为本发明的另一个实施例。
与一种或多种其它治疗剂共投与
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所揭示的疾病或病状的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时或依序共投与有效量的一种或多种额外治疗剂，如本文所描述的那些额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共投与一种额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共投与两种额外治疗剂。在一些实施例中，所揭示的化合物与一种或多种额外治疗剂的组合协同地起作用。
本发明化合物还可以与已知治疗方法，例如投与激素或辐射组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一种或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一种或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一种或多种其它治疗化合物。可以此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，正如其它治疗策略的情形下的辅助疗法，长期疗法也是同样可能的。其它可能的治疗是用于维持患者在肿瘤消退后的状态的疗法或甚至化学预防疗法，例如，对有风险的患者来说。
一种或多种其它治疗剂可以与本发明的化合物或组合物分开投与，以作为多次给药方案的一部分。或者，一种或多种其它治疗剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多次给药方案投与，那么一种或多种其它治疗剂和本发明化合物或组合物可以同时、依序或距彼此一定时间段内，例如距彼此1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内投与。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在相距大于24小时内以多次给药方案投与。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供包含本发明化合物、一种或多种其它治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂(在包含如上文所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的主体和特定投与模式而变化。优选地，本发明的组合物应经配置以使得可投与0.01-100mg/千克体重/天本发明化合物的剂量。
在包含一种或多种其它治疗剂的那些组合物中，一种或多种其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，此类组合物中一种或多种其它治疗剂的量可以小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与0.01-1,000μg/千克体重/天的一种或多种其它治疗剂的剂量。
存在于本发明的组合物中的一种或多种其它治疗剂的量可以不超过通常将投与的在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的量。优选地，当前所揭示的组合物中一种或多种其它治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂以所述药剂通常所投与量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量投与。如本文所用，短语“通常所投与的”意指根据FDA标签插页，批准用于给药的FDA所批准治疗剂的量。
本发明化合物或其药物组合物也可以并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人工血管、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有形成凝块或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。涂布有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例性其它治疗剂
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BDA0002951862070000401
阿斯利康公司(AstraZeneca))；瑞卡帕尼(rucaparib)(
Figure BDA0002951862070000402
克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BDA0002951862070000403
特撒罗(Tesaro))；他拉柔帕瑞(talazoparib)(MDV3800/BMN673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/生物马林(Biomarin))；维利帕瑞(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(
Figure BDA0002951862070000404
默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BDA0002951862070000405
塞尔基因(Celgene))；帕比诺他(panobinostat)(
Figure BDA0002951862070000406
诺华(Novartis))；贝林诺他(belinostat)(
Figure BDA0002951862070000407
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，鑫达克斯制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BDA0002951862070000408
HBI-8000，中国微芯生物(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博希布(palbociclib)(
Figure BDA0002951862070000409
辉瑞)；瑞博西林(ribociclib)(
Figure BDA00029518620700004010
诺华)；玻玛西林(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(EliLilly))；和特拉西林(trilaciclib)(G1T28，G1医疗(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(
Figure BDA0002951862070000411
吉利德(Gilead))，阿普昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)，塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)；皮克立西(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)；考帕昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)；德弗昔布(duvelisib)(以前的IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士匹克制药(Piqur Therapeutics,Switzerland))；和TGR1202(以前的RP5230，TG制药)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为基于铂的治疗剂，也被称作铂。铂类引起DNA的交联，使得其主要在快速再生细胞，如癌细胞中抑制DNA修复和/或DNA合成。在一些实施例中，基于铂的治疗剂选自顺铂(
Figure BDA0002951862070000412
百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb))；卡铂(
Figure BDA0002951862070000413
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)；还有梯瓦(Teva)；辉瑞(Pfizer))；奥沙利铂(
Figure BDA0002951862070000414
赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis))；奈达铂(
Figure BDA0002951862070000415
盐野义公司(Shionogi))；吡铂(波尼亚德制药公司(PoniardPharmaceuticals))；和赛特铂(JM-216，阿根尼克斯(Agennix))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，其为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(
Figure BDA0002951862070000416
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))；多烯紫杉醇(docetaxel)(
Figure BDA0002951862070000417
赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)；
Figure BDA0002951862070000418
太阳制药(Sun Pharmaceutical))；白蛋白结合的太平洋紫杉醇(
Figure BDA0002951862070000419
阿博利斯(Abraxis)/塞尔基因)；卡巴他赛(cabazitaxel)(
Figure BDA00029518620700004110
赛诺菲-安万特公司)和SID530(SK化学公司(SK Chemicals，Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将另外抑制快速增殖细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自以下：曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，
Figure BDA00029518620700004111
约翰逊肿瘤学(Janssen Oncology))；氮芥(烷化剂，
Figure BDA00029518620700004112
阿克特利昂制药公司(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(
Figure BDA00029518620700004113
礼来公司(Eli Lilly)；
Figure BDA00029518620700004114
特瓦制药公司(Teva Pharmaceuticals))；
Figure BDA00029518620700004115
塔龙制药公司(TalonTherapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺的前药(MTIC)，
Figure BDA00029518620700004116
默克公司(Merck)；阿糖胞苷注射液(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞公司(Pfizer))；洛莫司汀(lomustine)(烷化剂，
Figure BDA00029518620700004117
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)；
Figure BDA00029518620700004118
纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(胞嘧啶核苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA00029518620700004119
塞尔基因公司(Celgene))；高三尖杉酯碱(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA00029518620700004120
特瓦制药公司(Teva Pharmaceuticals))；天门冬酰胺酶(asparaginase Erwinia chrysanthemi)(天冬酰胺消耗酶，
Figure BDA0002951862070000421
灵北医药公司(Lundbeck)；
Figure BDA0002951862070000422
EUSA制药公司(EUSA Pharma))；甲磺酸艾日布尔(微管抑制剂、基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA0002951862070000423
卫材公司(Eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂、基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA0002951862070000424
赛诺菲安万特公司(Sanofi-Aventis))；卡培斯特林(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
Figure BDA0002951862070000425
基因公司(Genentech))；苯达莫司汀(bendamustine)(双功能氮芥衍生物，被认为能形成链间DNA交联，
Figure BDA0002951862070000426
赛法隆公司(Cephalon)/梯瓦公司(Teva))；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA0002951862070000427
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA0002951862070000428
诺华公司(Novartis))；氯拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA0002951862070000429
赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis))和曲氟尿苷(trifluridine)和三氟胸苷(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00029518620700004210
太和肿瘤学公司(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。经过批准的适用于本发明的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA00029518620700004211
基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BDA00029518620700004212
礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体，和兹弗-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
Figure BDA00029518620700004213
雷杰纳荣(Regeneron)/赛诺菲)。VEGFR抑制剂，如瑞格非尼(regorafenib)(
Figure BDA00029518620700004214
拜耳公司(Bayer))；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA00029518620700004215
阿斯利康公司(AstraZeneca))；阿西替尼(axitinib)(
Figure BDA00029518620700004216
Pfizer(辉瑞公司))；和乐伐替尼(
Figure BDA00029518620700004217
卫材公司(Eisai))；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA00029518620700004218
拜耳公司和安力斯公司(Bayer AG and Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(
Figure BDA00029518620700004219
诺华公司(Novartis))；和维罗非尼(vemurafenib)(
Figure BDA00029518620700004220
基因公司/罗氏公司)；MEK抑制剂，如可比替尼(cobimetanib)(
Figure BDA00029518620700004221
艾乐西斯(Exelexis)/基因公司/罗奇公司)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BDA00029518620700004222
诺华公司(Novartis))；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(
Figure BDA00029518620700004223
诺华公司(Novartis))；尼罗替尼(nilotinib)(
Figure BDA00029518620700004224
诺华公司(Novartis))；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BDA00029518620700004225
百时美施贵宝公司(BristolMyersSquibb))；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BDA00029518620700004226
辉瑞公司(Pfizer))；和普纳替尼(ponatinib)(
Figure BDA00029518620700004227
阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00029518620700004228
阿斯利康公司(AstraZeneca))；埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BDA00029518620700004229
基因公司/罗氏公司/安斯泰来(Astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00029518620700004230
诺华公司(Novartis))；阿法替尼(afatinib)(
Figure BDA00029518620700004231
勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
Figure BDA0002951862070000431
阿斯利康公司(AstraZeneca)；以及布加替尼(brigatinib)(
Figure BDA0002951862070000432
阿瑞雅德制药(AriadPharmaceuticals))；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BDA0002951862070000433
艾乐西斯(Exelexis))和多激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BDA0002951862070000434
辉瑞公司(Pfizer))；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BDA0002951862070000435
诺华公司(Novartis))；ALK抑制剂，如克普兰特(
Figure BDA0002951862070000436
辉瑞公司(Pfizer))；色瑞替尼(ceritinib)(
Figure BDA0002951862070000437
诺华公司(Novartis))和阿来替尼(alectinib)(
Figure BDA0002951862070000438
基因公司/罗氏公司)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitors)，如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BDA0002951862070000439
法莫斯利/约翰逊)；和Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BDA00029518620700004310
诺华公司(Novartis))。
在开发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；德立替尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤公司)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；恰瓦尼布(Chiauanib)(奇普生物科学(Chipscreen Biosciences))；CEP-11981(赛法隆(Cephalon))；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室)；来那替尼(neratinib)(HKI-272，布玛生物技术(Puma Biotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
Figure BDA00029518620700004311
IY5511，韩国Il-阳制药(Il-Yang Pharmaceuticals，S.Korea))；芦可替尼(ruxolitinib)(
Figure BDA00029518620700004312
因塞特公司(Incyte Corporation))；PTC299(PTC制药)；CP-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾乐西斯，葛兰素史克)；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Takeda))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收的mTOR抑制剂。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(
Figure BDA00029518620700004313
诺华公司)；坦罗莫司(temsirolimus)(
Figure BDA00029518620700004314
辉瑞公司)；和西罗莫司(sirolimus)(
Figure BDA00029518620700004315
辉瑞公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为蛋白酶体抑制剂。适用于本发明的审批通过的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA00029518620700004316
武田公司(Takeda))；卡非佐米(carfilzomib)(
Figure BDA00029518620700004317
安进公司(Amgen))；和埃沙佐米(
Figure BDA00029518620700004318
武田公司(Takeda))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。经过批准的可以用于本发明的PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(
Figure BDA00029518620700004319
礼来公司)。经过批准的可以用于本发明的EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(cetuximab)(
Figure BDA00029518620700004320
礼来公司)；耐昔妥珠单抗(necitumumab)(
Figure BDA0002951862070000441
礼来公司)，帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA0002951862070000442
安进)；和奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
Figure BDA0002951862070000443
阿斯利康公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
Figure BDA0002951862070000444
辉瑞公司)；阿那塔唑(anastazole)(
Figure BDA0002951862070000445
阿斯利康公司)和来曲唑(letrozole)(
Figure BDA0002951862070000446
诺华公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为刺猬路径的拮抗剂。经过批准的可用于本发明的刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(
Figure BDA0002951862070000447
太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA0002951862070000448
基因泰克(Genentech))，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明的经过批准的叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BDA0002951862070000449
礼来公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。研究中的可用于本发明的CCR4抑制剂包括莫拉珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA00029518620700004410
日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。研究中的可以用于本发明的IDH抑制剂包括AG120(塞尔基因；NCT02677922)；AG221(塞尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。研究中的可以用于本发明的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶，阿寄利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在1期临床试验中针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)进行研究；以及CB-1158(加利西亚生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。研究中的可以用于本发明的谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(加利西亚生物科学)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为结合到肿瘤抗原，即肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可以用于本发明的结合到肿瘤抗原的经过批准的抗体包括利妥昔单抗(
Figure BDA00029518620700004411
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
Figure BDA00029518620700004412
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥必珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
Figure BDA00029518620700004413
基因泰克)，异贝莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
Figure BDA00029518620700004414
光谱制药)；达土木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Figure BDA00029518620700004415
杨森生物技术(Janssen Biotech))，迪努妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BDA0002951862070000451
联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0002951862070000452
基因泰克)；阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，融合到恩他新，
Figure BDA0002951862070000453
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0002951862070000454
基因泰克)；和贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin)(抗CD30-药物结合物，
Figure BDA0002951862070000455
西雅图基因(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的经过批准的拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA0002951862070000456
梅里马克制药(Merrimack Pharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(
Figure BDA0002951862070000457
葛兰素史克)。研究中的可以用于本发明的拓扑异构酶抑制剂包括派蒽醌(pixantrone)(
Figure BDA0002951862070000458
CTI生物制药(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为抗细胞凋亡蛋白质，如BCL-2的抑制剂。经过批准的可以用于本发明的抗细胞凋亡剂包括维奈妥拉(venetoclax)(
Figure BDA0002951862070000459
艾伯维/基因泰克)；和博纳吐单抗(blinatumomab)(
Figure BDA00029518620700004510
安进公司(Amgen))。已经进行临床测试并且可以用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白质的其它治疗剂包括那维克拉(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))，BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经过批准的雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(
Figure BDA00029518620700004511
安斯泰来(Astellas)/麦迪维申)；经过批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
Figure BDA00029518620700004512
森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经过批准的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH)受体(德甲里斯(degaralix)，
Figure BDA00029518620700004513
辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经过批准的SERM包括雷诺昔酚(raloxifene)(
Figure BDA00029518620700004514
礼来公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为骨再吸收的抑制剂。经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂为地诺单抗(Denosumab)(
Figure BDA00029518620700004515
安进公司)，一种抗体，其结合到RANKL，预防与在破骨细胞、其前驱体和破骨细胞样巨细胞的表面上发现的其受体RANK的结合，其介导具有骨癌转移的实体肿瘤中的骨病变。其它经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂包括双膦酸盐，如唑来膦酸(zoledronic acid)(
Figure BDA00029518620700004516
诺华公司)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为两种主要p53抑制蛋白质MDMX与MDM2之间的相互作用的抑制剂。研究中的可以用于本发明的p53抑制蛋白质的抑制剂包括ALRN-6924(阿利隆(Aileron))，一种均等结合到且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的订书肽(stapled peptide)。目前针对治疗AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)在临床试验中对ALRN-6924(NCT02909972；NCT02264613)进行评价。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为转化生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。研究中的可以用于本发明的TGF-β蛋白抑制剂包括NIS793(诺华公司)，一种在临床中针对治疗各种癌症，包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌进行测试的抗TGF-β抗体(NCT 02947165)。在一些实施例中，TGF-β蛋白质的抑制剂为夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其针对黑素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；以及非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，额外治疗剂为TGF-β捕获剂，如在康诺力(Connolly)等人(2012)《国际生物科学学报(Int'l J.Biological Sciences)》8:964-978中所描述。目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤测试的一种治疗化合物为M7824(默克集团，以前的MSB0011459X)，其为双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获剂化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体构成，其充当TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂选自格雷巴土木单抗维多汀-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种连接到细胞毒性MMAE的抗醣蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌细胞转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为抗增生性化合物。这类抗增生性化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0002951862070000461
纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
如本文所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；及尤其为非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM出售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM出售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM出售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM出售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文中所用，术语“抗雌激素”涉及一种在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM出售。雷洛昔芬盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商品名FaslodexTM投与。包含为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文中所用，术语“性腺释素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM投与。
如本文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可以例如以其销售的形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓扑替康以商标名HycamptinTM出售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素，如小红莓(doxorubicin)(包括脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM出售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol出售。阿霉素以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron出售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其包括但不限于紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM出售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM出售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM出售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM出售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM出售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。此包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物，如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨以商标名XelodaTM出售。吉西他滨以商标名GemzarTM出售。
如本文所用，术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其市售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥沙利铂可例如以其市售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制所述成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、减小或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；d)靶向、减小或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrinB4抑制剂；e)靶向、减小或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、减小或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、减小或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、减小或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、减小或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、减小或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、减小或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、减小或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(Tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；l)靶向、减小或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均聚或杂二聚体形式)和其突变体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体、CP358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、减小或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体；n)靶向、减小或抑制一个或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和鲁索利替尼(ruxolitinib)；o)靶向、减小或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、减小或抑制刺猬蛋白(Hh)的信号传导效应或平滑受体(SMO)途径的化合物，包括但不限于环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用、术语“PI3K抑制剂”包括但不限于具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶的抑制活性的化合物、包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用，术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、那维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))以及维奈妥拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文所用，术语“BTK抑制剂”包括但不限于具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用，术语“SYK抑制剂”包括但不限于具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可通过所述化合物与本发明化合物组合治疗的病状可以见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引入的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机制，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文中所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸，罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM出售。氯膦酸以商标名BonefosTM出售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM出售。帕米膦酸以商标名ArediaTM出售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商标名BondranatTM出售。利塞膦酸以商标名ActonelTM出售。唑来膦酸以商标名ZometaTM出售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0002951862070000521
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。术语包括但不限于PI-88。如本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、减小或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶素(telomestatin)。
如本文所用，术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性的化合物包括但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有口服生物利用率的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、减小或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用，术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文中所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA0002951862070000531
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。也包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、减小或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中揭示的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体，如奥曲肽和SOM230的化合物。肿瘤细胞破坏方法是指例如电离辐射的方法。上下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射于但不限于放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，癌症放疗的原理(Principles of Radiation Therapy,Cancer)，肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
也包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其与ara-C组合抗所有)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，如玛曲供(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用，光动力疗法是指使用某些称作光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用例如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物治疗。
如本文中所用的血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮(testosterone)、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
以代码号、通用或商标名鉴别的活性化合物的结构可以从标准概要《摩克索引(The Merck Index)》的现行版本或从数据库，例如专利国际(Patents International)(例如IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调个体的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明化合物一起投与在治疗癌症中具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化或人类的。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为T细胞上(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，这两者均引起抗原特异性T细胞反应的扩增。
刺激和抑制分子中的某些为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合到协同刺激或协同抑制受体的一个重要的膜结合配体家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合到协同刺激或协同抑制受体的另一膜结合配体家族为结合到同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如I-L6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化，以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可以刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗乏巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自接合阳性共刺激受体的激动性药剂；减弱经由抑制受体的信号传导的阻断剂；拮抗剂和一种或多种全身性提高抗肿瘤T细胞出现率的药剂；克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗乏或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗乏)、抑制代谢酶(如IDO)或逆转/阻止T细胞能量或耗竭)的药剂；以及触发肿瘤部位处的固有免疫活化和/或发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体为益伏(YERVOY)(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注投与PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体并且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体为欧狄沃(OPDIVO)(纳武单抗(nivolumab))、克珠达(KEYTRUDA)(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以是匹立珠单抗(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由融合到称作AMP-224的IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外域组成的重组蛋白。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、度伐单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021，WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因塞特)；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，新联基因公司(NewLink Genetics Corporation))；卡帕替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS:F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(犬尿氨酸酶(Kynase)，凯恩制药(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO09/73620，WO009/1156652，WO11/56652，WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦力单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(结合于B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫珠单抗(afutuzumab)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)、马安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特左单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡莫西单抗(catumaxomab)、度伐单抗(durvalumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德(indoximod)、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、英特木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、艾沙昔单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥必珠单抗、奥卡珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥拉图单抗(olatatumab)、派立珠单抗、匹立珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、萨马珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴线的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞，并且已经在临床试验中展示出在数目越来越多的肿瘤组织中诱导持久的抗肿瘤反应，包括一些常规上不被视为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见例如T·冈崎(Okazaki,T.)等人(2013)《自然免疫学(Nat.Immunol.)》14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016)《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》8。抗PD-1抗体纳武单抗(
Figure BDA0002951862070000571
百时美施贵宝公司，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已展示改善患有RCC的患者的整体存活期的潜力，所述患者在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。经过批准的可以用于本发明的免疫调节疗法包括泊马度胺(pomalidomide)(
Figure BDA0002951862070000581
塞尔基因)；来那度胺(
Figure BDA0002951862070000582
塞尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(
Figure BDA0002951862070000583
LEO制药)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普亮塞-T(sipuleucel-T)(
Figure BDA0002951862070000584
丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，其已批准用于治疗无症状，或症状轻微的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌；和塔力莫拉赫帕普(talimogene laherparepvec)(
Figure BDA0002951862070000585
比奥维克斯(BioVex)/安进，此前被称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中的不可切除性皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec)(培沙瓦克(PexaVec)/JX-594，西拉詹(SillaJen)/以前的詹尼克斯生物制药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的缺乏胸苷激酶(TK)的牛痘病毒，针对肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)；佩拉里普(pelareorep)(
Figure BDA0002951862070000586
溶瘤生物科技(OncolyticsBiotech))，一种不在非RAS活化的细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(里奥病毒(reovirus))的变异体，针对许多癌症，包括结肠直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT00861627)；艾纳德诺(enadenotucirev)(NG-348，皮索克斯(PsiOxus)，原名为ColoAd1)，一种经工程化以表达全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒，针对卵巢癌(NCT02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102(塔戈瓦(Targovax)/以前的奥可斯(Oncos))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对黑素瘤(NCT03003676)；和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，吉纳卢公司(GeneluxGmbH))，一种经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖苷酸酶或β-gal/人类碘化钠同向转运蛋白(hNIS)的牛痘病毒，针对腹膜癌病(NCT01443260)；输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)进行研究；或CG0070(可珍西斯(Cold Genesys))，一种经工程化以表达GM-CSF的腺病毒，针对膀胱癌(NCT02365818)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(西拉詹/以前的詹尼克斯生物制药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK和牛痘生长因子的牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔戈瓦/以前的奥可斯)，一种靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物制药)，一种命名如下的经工程化的腺病毒：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(维拉制药(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以进一步经工程化以表达经设计以引发抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达所述嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构造由可以来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，融合到作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域，如来自TCR的CD3-ζ信号传导域(其能够在T淋巴细胞中产生活化信号)组成的CAR。在抗原结合后，所述CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径并且产生与TCR复合物引发的活化信号类似的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中描述的那些细胞中的一个，所述专利揭示经工程化以包含具有抗原结合域(如结合到CD19的域)的细胞外域，其融合到T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的细胞内信号传导域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性再导向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。当前在进行超过200项临床试验，其中在广泛范围的适应症中采用CAR-T。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子集的分化和维持，以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(莱卡(Lycera))，其目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤而进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的适合的活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为针对B细胞、滤泡和其它淋巴瘤进行研究的免疫刺激性CpG(NCT02254772)。可以用于本发明的TLR8的激动剂或活化剂包括针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)进行研究的莫里莫德(motolimod)(VTX-2337，凡蒂尔克斯制药(VentiRx Pharmaceuticals))。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫那力单抗(monalizumab)(IPH2201，因内制药，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安地西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)，铎样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/阿德木(Admune))，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的内源性IL-15的合成形式(IL15:sIL-15RA)构成的融合复合物，其已在1期临床试验中针对黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌进行测试(NCT02452268)。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽药公司(Neumedicines,Inc.))，NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，《免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology)》，《癌症疗法(Cancer Therapy)》2015，第14卷，第603-622页中所描述的药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞·L·亚当斯等人的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些的免疫肿瘤学目标的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中列出的那些的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得·L·图古德，《小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)》，《生物有机化学与医药化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》2018,第28卷,第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，其内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如彼得·L·图古德中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉·L·罗斯(Sandra L.Ross)等人，《双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000601
抗体构筑体可介导旁观者肿瘤细胞杀灭(Bispecific Tcell engager
Figure BDA0002951862070000602
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)》，科学公共图书馆综合卷12(8):e0183390中所描述的那些药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000611
抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000612
抗体构筑体为CD19/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000613
抗体构筑体为EGFR/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000614
抗体构筑体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000615
抗体构筑体活化T细胞，其释放诱导旁观者细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接器
Figure BDA0002951862070000616
抗体构筑体活化T细胞，其引起诱导的旁观者细胞溶解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，所溶解的旁观者细胞靠近
Figure BDA0002951862070000617
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴线和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩张的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构筑体或嵌合受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机制中的一个被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于已经引起抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以便预防不受控的免疫反应。
PD-1和共抑制受体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称作检查点调节因子。其充当分子“门卫”，其允许细胞外信息指示是否应进行细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1的抗体。PD-1结合到程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合到抑制性配体PDL-1，因此覆盖肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白质：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一额外方面，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白质的配体相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面，白介素为IL-7或IL-15。在一特定方面，白介素为糖基化的IL-7。在一额外方面，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。所述抑制剂可包括小分子抑制剂，或可包括结合到并且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合到并且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可受到靶向以阻断或抑制的说明性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括结合到并且阻断或抑制以下中的一个或多个的活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白质配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗
Figure BDA0002951862070000621
伊匹单抗
Figure BDA0002951862070000622
和派立珠单抗
Figure BDA0002951862070000623
在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0002951862070000624
百时美施贵宝公司)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0002951862070000625
默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
Figure BDA0002951862070000626
百时美施贵宝公司)；度伐单抗(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0002951862070000627
阿斯利康公司)；和阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0002951862070000628
基因泰克公司)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：拉立珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利丽单抗(lirlumab)、IPH2101、派立珠单抗
Figure BDA0002951862070000631
和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(雷杰纳荣)，一种抗PD-1抗体，其在患有基底细胞癌(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑素瘤(NCT03002376)的患者中进行测试；匹立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，为一种结合到PD-1的抗体，其在针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤进行临床试验；阿维鲁单抗(
Figure BDA0002951862070000632
辉瑞/默克集团)，也称为MSB0010718C)，为一种完全人类IgG1抗PD-L1抗体，其在针对非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌进行临床试验；或PDR001(诺华)，一种结合到PD-1的抑制性抗体，其在针对非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤进行临床试验。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)为针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行研究，所述适应症包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。AGEN-1884(安格纳斯(Agenus))为针对晚期实体肿瘤在1期临床试验中进行研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可以用于本发明中的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(特撒罗(Tesaro))为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来公司)为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华)为正在针对晚期恶性疾病进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体，或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767和IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体，正在针对成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤进行研究(NCT02658981)。REGN3767(雷杰纳荣)也是一种抗LAG-3抗体，并且正在针对恶性疾病进行研究(NCT03005782)。IMP321(因缪太普S.A.(Immutep S.A.))为正在针对黑素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；以及转移性乳腺癌(NCT00349934)进行研究的LAG-3-Ig融合蛋白。
可用于本发明的检查点抑制剂包括OX40激动剂。正在临床试验中进行研究的OX40激动剂包括PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种激动性抗OX40抗体，针对转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克)，一种激动性抗OX40抗体，处于1期癌症试验中(NCT02528357)；MEDI0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一种激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)，针对患有结肠直肠癌(NCT02559024)，乳腺癌(NCT01862900)，头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；和BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期癌症(NCT02737475)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包括乌托米单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种激动性抗CD137抗体，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)且针对晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种激动性抗CD137抗体，针对黑素瘤和皮肤癌(NCT02652455)和成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包括瓦力单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种激动性抗CD27抗体，针对鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和成胶质细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包括TRX518(立普制药(LeapTherapeutics))，一种激动性抗GITR抗体，针对恶性黑素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(诺华)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(因塞特/安格纳斯)，一种激动性抗GITR抗体，针对晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤(NCT02132754)和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种具有人类IgG1 Fc域的激动性六聚GITR配体分子，针对晚期实体肿瘤(NCT02583165)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞协同刺激分子(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中进行研究的ICOS激动剂包括MEDI-570(医学免疫公司)，一种激动性抗ICOS抗体，针对淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克)，一种激动性抗ICOS抗体，试验处于1期(NCT02723955)；JTX-2011(琼斯制药(Jounce Therapeutics))，一种激动性抗ICOS抗体，试验处于1期(NCT02904226)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中进行研究的KIR抑制剂包括利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药/百时美施贵宝公司)，一种抗KIR抗体，针对白血病(NCT01687387，NCT02399917，NCT02481297，NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，因内制药)，针对骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(因内制药)，一种结合到长细胞质尾区的三个域的抗KIR抗体(KIR3DL2)，针对淋巴瘤(NCT02593045)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD47/SIRPa抑制剂包括ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种结合到CD47且阻止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)拮抗性变异体，试验处于1期(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(Trillium Therapeutics))，一种通过使SIRPa的N端CD47结合域与人类IgG1的Fc域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，所述可溶性重组融合蛋白通过结合人类CD47而起作用，并且阻止其将其“不要吞噬”信号传递到巨噬细胞，临床试验处于1期(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(塞尔基因)，一种抗CD47抗体，针对白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(四十七公司(Forty Seven,Inc.))，针对结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(医学免疫公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02754141)。
可以用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白质的刺激因子(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中进行研究的STING激动剂包括MK-1454(默克)，一种激动性合成环状二核苷酸，针对淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，阿杜罗生物技术(Aduro Biotech)/诺华)，一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期试验(NCT02675439和NCT03172936)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。正在临床试验中进行研究的CSF1R抑制剂包括培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397，普莱克西康公司(Plexxikon))，一种CSF1R小分子抑制剂，针对结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)和黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855，礼来)，一种抗CSF-1R抗体，针对胰腺癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种经口可用的CSF1R抑制剂，针对晚期实体肿瘤(NCT02829723)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包括莫那力单抗(IPH2201，因内制药)，一种抗NKG2A抗体，针对头颈部赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗、阿特珠单抗或匹立珠单抗。
7.化合物和药学上可接受的组合物的用途
在一些实施例中，本发明提供用于治疗患者的增生性病症的方法，其包含向所述患者投与如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物包含化合物II或其药学上可接受的盐；和一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，式I化合物如本文所述。在一些实施例中，本文中的药物组合物进一步包含化合物III-V或其药学上可接受的盐中的一个或多个。在一些实施例中，本文中的药物组合物进一步包含水和/或一种或多种残余溶剂。如本文中还描述，在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-1作为活性成分或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含化合物I-2作为活性成分或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗患者的增生性病症的方法，其包含向患者投与如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物以及如本文所述的免疫肿瘤学药剂。
在一些实施例中，增生性病症为选自如本文所述的那些癌症的癌症。在一些实施例中，患者为已经通过免疫疗法治疗或正在治疗或待治疗的癌症患者。在一些实施例中，当接受本发明治疗时，癌症患者并未怀孕或哺乳。在一些实施例中，当接受本发明治疗时，癌症患者不怀有胎儿。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一种或多种症状后投与。在其它实施例中，治疗可以在不存在症状的情况下投与。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个人(例如，根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
在一些实施例中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌。
在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，癌症为晚期和/或转移性NSCLC。在一些实施例中，癌症为卵巢癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症是头颈癌。在一些实施例中，癌症为结肠直肠癌(CRC)。在一些实施例中，癌症为晚期或渐进微卫星稳定(MSS)CRC。
NSCLC患者
在一些实施例中，癌症患者为NSCLC患者。在一些实施例中，NSCLC患者已经通过免疫疗法治疗。在一些实施例中，NSCLC患者已通过PD-1/L1免疫疗法治疗。在一些实施例中，NSCLC患者已通过PD-1/L1免疫疗法治疗最少12周。在一些实施例中，NSCLC患者在给定为最少12周的PD-1/L1免疫疗法上进行(也称为后PD-1/L1 NSCLC腺癌患者)。
在一些实施例中，NSCLC患者患有NSCLC的病理性诊断的腺癌病史。
在一些实施例中，根据RECIST 1.1(实体肿瘤中的反应评估准则)，NSCLC患者为临床上和/或以辐射方式的晚期(第IIIb期)和转移性(第IV期)患者。
在一些实施例中，NSCLC患者为至少18岁。
在一些实施例中，NSCLC患者具有已知的PD-L1阳性状态(>1％)。在一些实施例中，NSCLC患者患有如根据RECIST 1.1的可测量疾病。在一些实施例中，NSCLC患者在用至少12周的PD-1或PD-L1拮抗剂的先前免疫疗法治疗后有进展。在一些实施例中，先前免疫疗法可在存在或不存在化学疗法下给出并且可以在任何治疗线中使用。在一些实施例中，NSCLC患者在进展后具有一个额外的干预化学疗法治疗线。
在一些实施例中，NSCLC患者具有ECOG 0-1的性能状态。在一些实施例中，NSCLC患者具有ECOG性能状态等级0。在一些实施例中，NSCLC患者具有ECOG性能状态等级1。ECOG性能状态论述于奥肯M,克里奇R,托米D等人“东部肿瘤协作组的毒性和反应标准(Toxicityand response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group)”《美国临床肿瘤学杂志(Am J Clin Oncol)》1982；5：649-655。ECOG性能状态等级0是指完全具有活性并且能够在没有限制的情况下承载所有疾病前性能的患者。ECOG性能状态等级1是指限制身体剧烈活动但可走动，并且能够做轻的或久坐的工作(例如轻的家务、办公室工作)的患者。
在一些实施例中，NSCLC患者具有如下的足够的骨髓、肾和肝功能(在开始疗法的7天内)：
·绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1000/μL；和/或
·血红蛋白>9g/dl；和/或
·血小板计数>75,000/μL；和/或
·对于具有肌酸酐含量>1.5×公共机构的ULN(使用科克罗夫特-高尔特公式(Cockcroft-Gault formula))的个体，血清肌酸酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肾小球滤过率(GFR)≥40ml/min；和/或
·对于总胆红素含量>1.5ULN的个体，血清总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN；和/或
·天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(或如果存在肝癌转移，那么≤5×)。
在一些实施例中，NSCLC患者已针对来自先前疗法的所有临床上显著的先后不利事件(AE)恢复到第1级或基线级。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有发炎性肠病(IBD)的最近(在最后12个月内)病史，包括克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎或非感染性间质性肺病。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗起始之前3天内或在研究期间的任何时间内不具有非类固醇消炎药(NSAID)或环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的当前用途，除非用于治疗不良事件。在一些实施例中，NSCLC患者不使用阿司匹林(aspirin)产品，或仅在预防性心血管剂量下使用其。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有需要连续全身性免疫抑制疗法的最近(在最后12个月内)或当前胃肠(GI)溃疡或结肠炎(除IBD以外)或临床上显著自身免疫疾病(即严重)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有对PD-1抗体的严重过敏反应的病史。
在一些实施例中，NSCLC患者在计划的本发明治疗的第一次给药之前30天内尚未接受活疫苗。
在一些实施例中，NSCLC患者在本发明治疗的第一次给药之前2天内不具有需要用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松(prednisone)等效物)或其它免疫抑制药物连续全身性治疗的任何病状。在一些实施例中，NSCLC患者在不存在活性自身免疫疾病的情况下已吸入或局部使用类固醇和至多10mg每日泼尼松当量的生理替代剂量。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有已知EGFR、ALK或ROS基因改变。
在一些实施例中，NSCLC患者具有吸烟史。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有不受控制或危及生命的症状的并发症(包括已知症状性HIV、症状性B型肝炎和C型肝炎或活跃肺结核[TB])。
在一些实施例中，NSCLC患者尚未接受化学疗法或研究性药剂或装置，或在开始本发明治疗3周内经历重大手术或全身辐射，或在开始本发明治疗之前从这些中的任一项的并发症具有不充分愈合或恢复。
在一些实施例中，NSCLC患者在开始本发明治疗之前3年内没有经受潜在危及生命的第二种恶性肿瘤。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)/脑癌转移(治疗或允许稳定的CNS癌转移)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有任何其它并发的抗肿瘤治疗，不同之处在于允许损伤局部辐射以用于缓和(在治疗之后被视为非目标病变)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有临床上显著(即，活跃的)心血管疾病，包括但不限于：
·脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)；和/或
·心肌梗塞(在参与之前<6个月)；和/或
·不稳定心绞痛；和/或
·充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)；和/或
·需要药物的严重心律失常。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有需要同时投与强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的医学病状。
在一些实施例中，在本发明治疗期间，NSCLC患者并未怀孕或哺乳，或预期为怀有胎儿。
在一些实施例中，NSCLC患者患有晚期或转移性后-PD1/L1非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌。
在一些实施例中，NSCLC患者为诊断患有NSCLC的成年患者，所述患者先前已经用任何PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗至少12周。
在一些实施例中，NSCLC患者以每日两次(BID)300mg初始剂量水准的克普兰特治疗。在一些实施例中，NSCLC患者用克普兰特和派立珠单抗(pembrolizumab)治疗长达2年。
在一些实施例中，NSCLC患者为患有组织学上证实的非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的成年患者。
在一些实施例中，NSCLC患者患有晚期(第IIIb期)疾病，所述疾病不能够经受与同时进行化学放射治疗和转移性(第IV期)的患者进行治疗意图治疗。
在一些实施例中，NSCLC患者在接收到PD-1或PD-L1拮抗剂最少12周后，在临床上和/或以射线方式根据RECIST v1.1进行。在一些实施例中，在化学疗法的情况下，NSCLC患者已接受免疫疗法。在一些实施例中，在无化学疗法的情况下，NSCLC患者已接受免疫疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已接受任何线路的免疫疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已接受不超过一种先前免疫疗法方案。
在一些实施例中，NSCLC患者患有如通过局部部位研究者/放射学所评估的根据RECIST v1.1的可测量疾病。在一些实施例中，如果已在这种病变中证实进展，那么认为位于先前照射区域中的病变是可测量的。
在一些实施例中，NSCLC患者患有可以经由支气管镜、胸腔或经皮活检安全地进入多核活检体(每次切片检查最少3次)的疾病。
在一些实施例中，NSCLC患者具有0到1的东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态。
在一些实施例中，NSCLC患者具有如以下表A中所定义的充分器官功能。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗起始前3天内或在治疗期间的任何时间内不使用NSAID(例如伊布瑞芬(ibuprophen)、萘普生(naproxen))、COX-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))。在一些实施例中，NSCLC患者在治疗起始前3天内或在治疗期间用于管理AE期间的任何时间内使用NSAID(例如伊布瑞芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如塞内昔布)。在一些实施例中，NSCLC患者使用限于预防性心血管剂量的阿司匹林产品。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有已知表皮生长因子受体(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS基因改变。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有已知BRAF基因突变。
在一些实施例中，NSCLC患者具有吸烟历史(>100卷烟使用寿命)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有对PD-1/L1抗体的严重过敏反应的病史。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗前4周内尚未接受先前全身性抗癌疗法，包括研究性药剂。在一些实施例中，NSCLC患者由于先前疗法已经从所有AE恢复到≤1级或基线。在一些实施例中，NSCLC患者具有≤2级神经病变。
在一些实施例中，在本发明治疗开始2周内，NSCLC患者尚未接受先前放射线疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已从所有辐射相关的毒性恢复，不需要皮质类固醇，并且不具有辐射肺炎。在一些实施例中，NSCLC患者对非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放疗(≤2周的放射线疗法)具有1周的洗脱期。在一些实施例中，在本发明治疗期间，NSCLC患者不接受任何的抗肿瘤治疗，不同之处在于仅允许局部病变辐射以用于缓和(在治疗之后被视为非目标病变)。在一些实施例中，NSCLC患者已接受手术，并且在开始本发明治疗之前从干预的毒性和/或并发症中完全恢复。
在一些实施例中，NSCLC患者在研究治疗的第一次给药之前30天内尚未接受活疫苗。
在一些实施例中，在本发明治疗之前和期间，NSCLC患者未服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂。在一些实施例中，NSCLC患者已经服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂，但在投与本发明的治疗≥5个半衰期内之前转移到其它药物。
在一些实施例中，NSCLC患者在本发明治疗的第一次给药之前4周内不参与或尚未参与研究性药剂的研究。在一些实施例中，NSCLC患者在本发明治疗的第一次给药之前4周内未使用研究性装置。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有免疫缺陷的诊断。在一些实施例中，在本发明治疗的第一次给药之前7天内，NSCLC患者不接受慢性全身性类固醇疗法(给药超过10mg每日泼尼松等效物)或任何其它形式的免疫抑制疗法。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有持续的已知额外的潜在危及生命的恶性肿瘤，或在本发明治疗的第一次给药之前3年内已需要有效治疗。在一些实施例中，NSCLC患者患有皮肤的基底细胞癌。在一些实施例中，NSCLC患者患有皮肤的鳞状细胞癌。在一些实施例中，NSCLC患者患有已经经历潜在地治愈性治疗的原位癌(例如乳癌、原位子宫颈癌)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有已知的有效CNS转移和/或致癌性脑膜炎(临床上稳定和/或允许先前处理的非活性CNS转移)。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有在过去2年需要全身性治疗的有效自身免疫疾病(即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。在一些实施例中，全身性治疗不是替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理类固醇替代疗法)。在一些实施例中，自身免疫疾病为发炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有需要类固醇的(非感染性)肺炎的病史或当前患有肺炎。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有需要全身性治疗的有效感染。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有最近(在最近12个月内)或当前GI溃疡或结肠炎或非免疫性结肠炎。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的已知病史。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有B型肝炎或已知的有效丙型肝炎病毒感染的已知病史。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有临床上显著的(即，有效的)心血管疾病：脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)、心肌梗塞(在参与之前<6个月)、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)或不受控的心律失常。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有将干扰与本发明的治疗协作的已知精神或物质滥用障碍。
在一些实施例中，NSCLC患者不是具有生育潜力的女性(WOCBP)，其在本发明治疗之前具有阳性妊娠测试。
在一些实施例中，在本发明治疗计划期间，NSCLC患者不为哺乳或期望怀孕或生子。
CRC患者
在一些实施例中，CRC患者在组织学上证实晚期、转移性或进行性结肠直肠癌(CRC)。在一些实施例中，微卫星稳定疾病(MSS)是基于先前PCR或免疫组织化学结果。
在一些实施例中，CRC患者为至少18岁。
在一些实施例中，CRC患者已在基于5-FU的一线疗法中进行、拒绝治疗或不能耐受基于5-FU的疗法。
在一些实施例中，CRC患者具有根据RECIST 1.1的可测量疾病(实体肿瘤中的反应评估准则)。
在一些实施例中，CRC患者具有ECOG 0-1的性能状态。在一些实施例中，CRC患者具有ECOG性能状态等级0。在一些实施例中，CRC患者具有ECOG性能状态等级1。
在一些实施例中，CRC患者具有如下的足够的骨髓、肾和肝功能(在开始疗法的7天内)：
·绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1000/μL；和/或
·血红蛋白>9g/dl；和/或
·血小板计数>75,000/μl；和/或
·对于具有肌酸酐含量>1.5×公共机构的ULN(使用科克罗夫特-高尔特公式(Cockcroft-Gault formula))的个体，血清肌酸酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肾小球滤过率(GFR)≥40ml/min；和/或
·对于总胆红素含量>1.5ULN的个体，血清总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN；和/或
·天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(或如果存在肝癌转移，那么≤5×)。
在一些实施例中，CRC患者已针对来自先前疗法的所有临床上显著的先后不利事件(AED)恢复到第1级或基线级。
在一些实施例中，CRC患者在起始本发明治疗之前已完成至少3周的先前治疗(包括其它研究疗法)。
在一些实施例中，CRC患者尚未用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2治疗性抗体治疗。
在一些实施例中，CRC患者在起始本发明治疗之前3天内或在本发明治疗期间的任何时间不使用非类固醇消炎药(NSAID)或环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，除非用于管理AE。在一些实施例中，CRC患者不使用阿司匹林(aspirin)产品，或仅在预防性心血管剂量下使用其。
在一些实施例中，CRC患者不具有发炎性肠病(IBD)的最近(在最近12个月内)病史，包括克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎或非感染性间质性肺病。
在一些实施例中，CRC患者不具有需要连续全身性免疫抑制疗法的最近(在最后12个月内)或当前胃肠(GI)溃疡或结肠炎(除IBD以外)或临床上显著自身免疫疾病(即严重)。
在一些实施例中，CRC患者在第一次剂量的本发明治疗之前2天内不具有需要用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松(prednisone)等效物)或其它免疫抑制药物连续全身性治疗的任何病状。在一些实施例中，CRC患者在不存在活性自身免疫疾病的情况下已吸入或局部使用类固醇和至多10mg每日泼尼松当量的生理替代剂量。
在一些实施例中，CRC患者不具有对嵌合体或人类抗体的严重过敏反应的病史。
在一些实施例中，CRC患者在当前治疗的第一次给药之前30天内尚未接受活疫苗。
在一些实施例中，CRC患者不接受任何其它并发的抗肿瘤治疗，不同之处在于允许损伤局部辐射以用于缓和(在治疗之后被视为非目标病变)。
在一些实施例中，CRC患者不具有不受控制或危及生命的症状的并发症(包括已知症状性HIV、症状性B型肝炎和C型肝炎或活跃肺结核[TB])。
在一些实施例中，CRC患者在开始本发明治疗3周内尚未经历主要手术或全身辐射，或在开始本发明治疗之前具有来自手术或辐射的并发症的不充分愈合或恢复。
在一些实施例中，CRC患者在最后3年内没有潜在危及生命的第二恶性肿瘤。
在一些实施例中，CRC患者不具有临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)/脑癌转移(治疗或允许稳定的CNS癌转移)。
在一些实施例中，CRC患者不具有临床上显著(即，活跃的)心血管疾病，包括但不限于：
·脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)；和/或
·心肌梗塞(在参与之前<6个月)；和/或
·不稳定心绞痛；和/或
·充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)；和/或
·需要药物的严重心律失常。
在一些实施例中，CRC患者不具有需要同时投与强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的医学病状。
在一些实施例中，CRC患者患有晚期或渐进式MSS CRC。
在一些实施例中，CRC患者以每日两次(BID)300mg初始剂量的克普兰特(Grapiprant)经口投与来治疗。
在一些实施例中，CRC患者每日两次用300mg克普兰特经口投与，并且每3周一次(Q3W)静脉内投与200mg派立珠单抗来治疗。
在一些实施例中，CRC患者为在组织学上证实晚期、转移性或进行性CRC，即MSS的成人患者。在一些实施例中，微卫星稳定性根据公共机构标准基于先前聚合酶链反应(PCR)、下一代测序或免疫组织化学结果。
在一些实施例中，CRC患者已接受用于晚期或转移性CRC的至少两条先前线疗法，其中至少一个包括氟尿嘧啶。在一些实施例中，CRC患者已接受辅助疗法，并且进展发生在其完成的6个月内。
在一些实施例中，CRC患者具有如通过局部部位研究者/放射学所评估的根据RECIST v1.1的可测量疾病。在一些实施例中，如果已在这种病变中证实进展，那么认为位于先前照射区域中的病变是可测量的。
在一些实施例中，CRC患者具有可针对多个核心活检体安全地接入的可接入的肿瘤。
在一些实施例中，CRC患者具有0到1的东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态。
在一些实施例中，CRC患者具有如以下表A中所定义的充分器官功能。
在一些实施例中，CRC患者能够吞咽和吸收口服片剂。
在一些实施例中，CRC患者为未绝经后并且使用避孕的女性，或男性。
在一些实施例中，CRC患者尚未接受用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或用针对另一种刺激或共抑制T细胞受体(例如CTLA-4、OX 40、CD137)的药剂的先前疗法。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗起始前3天内或在治疗期间的任何时间内不使用NSAID(例如伊布瑞芬(ibuprophen)、萘普生(naproxen))、COX-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))。在一些实施例中，CRC患者使用NSAID(例如伊布瑞芬(ibuprophen)、萘普生(naproxen))、COX-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))用于管理本发明治疗的AE。在一些实施例中，CRC患者使用限于预防性心血管剂量的阿司匹林产品。
在一些实施例中，CRC患者不具有对嵌合或人类化抗体的严重过敏反应的病史。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗之前在4周(或5个半衰期，无论哪个更短)内尚未接受包括研究性药剂的先前全身性抗癌疗法。在一些实施例中，CRC患者由于先前疗法已经从所有AE恢复到≤1级或基线。在一些实施例中，CRC患者具有≤2级神经病变。在一些实施例中，CRC患者已接受重大手术，并且在开始本发明治疗之前从干预的毒性和/或并发症中完全恢复。
在一些实施例中，在本发明治疗开始2周内，CRC患者尚未接受先前放射线疗法。在一些实施例中，CRC患者已从所有辐射相关的毒性恢复，不需要皮质类固醇，并且不具有辐射肺炎。在一些实施例中，CRC患者对非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放疗(≤2周的放射线疗法)具有1周的洗脱期。在一些实施例中，CRC患者不与本发明的治疗同时接受抗肿瘤治疗。在一些实施例中，CRC患者仅接受针对局部病变放疗的抗肿瘤治疗以用于缓和(在治疗之后被视为非目标损伤)。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗的第一次给药之前30天内尚未接受活疫苗。
在一些实施例中，CRC患者不服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂。在一些实施例中，CRC患者已经服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂，但在给予本发明的治疗之前≥5个半衰期内转移到其它药物。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗第一次给药之前4周内未参与或尚未参与研究性药剂的研究。在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗第一次给药之前4周内未使用研究性装置。
在一些实施例中，CRC患者不具有免疫缺陷的诊断。在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗第一次给药之前7天内未接受慢性全身性类固醇疗法(每天给药超过10mg泼尼松等效物)或任何其它形式的免疫抑制疗法。
在一些实施例中，CRC患者不具有进展的已知额外的潜在危及生命的恶性肿瘤，或在本发明治疗开始之前3年内已需要有效治疗。在一些实施例中，CRC患者患有皮肤的基底细胞癌。在一些实施例中，CRC患者患有皮肤的鳞状细胞癌。在一些实施例中，CRC患者患有已经经历潜在地治愈性疗法的原位癌(例如乳癌、原位子宫颈癌)。
在一些实施例中，CRC患者不具有已知的活跃的CNS癌转移和/或癌性脑膜炎。在一些实施例中，CRC患者患有先前治疗的脑转移并且是放射上稳定的，即，通过重复成像没有发展迹象达至少4周(应注意，在研究筛选期间应该进行重复成像)，和/或临床上稳定的，并且在本发明治疗的第一次给药之前不需要类固醇治疗达至少14天。
在一些实施例中，CRC患者在开始本发明治疗之前2年中不具有需要全身性治疗(即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活跃的自身免疫疾病。在一些实施例中，CRC患者在开始治疗本发明之前2年中已经接受替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)。在一些实施例中，自身免疫疾病包括但不限于发炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，CRC患者不具有需要类固醇的(非感染性)肺炎的病史或当前患有肺炎。
在一些实施例中，CRC患者不具有需要全身性治疗的有效感染。
在一些实施例中，CRC患者不具有最近(从本发明治疗开始12个月内)或当前GI溃疡或结肠炎或非免疫性结肠炎。
在一些实施例中，CRC患者不具有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的已知病史。
在一些实施例中，CRC患者不具有B型肝炎或已知的有效丙型肝炎病毒感染的已知病史。
在一些实施例中，CRC患者不具有临床上显著的(即，有效的)心血管疾病：脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)、心肌梗塞(在参与之前<6个月)、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)或不受控的心律失常。
在一些实施例中，CRC患者不具有将干扰与本发明的治疗协作的已知精神或物质滥用障碍。
在一些实施例中，CRC患者不是具有生育潜力的女性(WOCBP)，其在本发明治疗之前具有阳性妊娠测试。
在一些实施例中，在本发明治疗期间，CRC患者不为哺乳或期望怀孕或生子。
癌症
在一些实施例中，癌症包括但不限于白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成骨髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链疾病以及实体肿瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓质癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤以及成视网膜细胞瘤)。
在一些实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛状星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶瘤、室管膜瘤、混合神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成人中更常发现的类型，如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年毛细胞星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样肿瘤。在一些实施例中，患者为成人。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
在另一个实施例中，癌症包括但不限于：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或前述癌症中的一种或多种的组合。
在一些实施例中，所述癌症选自：肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺癌；肠胃/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈的鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶瘤或脑癌；神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，所述癌症选自：肝细胞癌(HCC)、成肝细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、神经胶瘤、神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为实体肿瘤，如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。实体肿瘤通常包含通常不包括囊肿或液体区域的组织的异常组织块。在一些实施例中，癌症选自以下：肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或成肝细胞瘤、或肝癌；黑素瘤；乳癌；结肠直肠癌、或结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；未分化甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头部和颈部的鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自以下：肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、成肝细胞瘤、结肠直肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、未分化甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶瘤、脑癌、神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，所述癌症选自：肝细胞癌(HCC)、成肝细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液癌(UPSC)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶瘤、神经纤维瘤-1结合的恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或神经管胚细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症为成肝细胞瘤。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为直肠癌。在一些实施例中，癌症为卵巢癌或卵巢癌。在一些实施例中，癌症为卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症为输卵管癌。在一些实施例中，癌症为乳头状浆液囊腺癌。在一些实施例中，癌症为子宫乳头状浆液癌(UPSC)。在一些实施例中，癌症为胆管肝癌。在一些实施例中，癌症为软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症为横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症为骨肉瘤。在一些实施例中，癌症为未分化甲状腺癌。在一些实施例中，癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，癌症为胰腺腺癌。在一些实施例中，癌症为神经胶质瘤。在一些实施例中，癌症为恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施例中，癌症为神经纤维瘤-1结合的MPNST。在一些实施例中，癌症为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症为成神经管细胞瘤。
在一些实施例中，癌症为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、星形细胞瘤、脑脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、原发灶不明的转移癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、成感觉神经细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道基质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛状细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多病、兰格汉氏细胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、兰格汉氏细胞组织细胞增多病、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、雄性乳癌、神经管胚细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、恶性间皮瘤、原发性隐匿性转移性鳞癌、与NUT基因相关的内侧管道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合症、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合症、骨髓发育不良/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺胚细胞瘤、乳癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤、塞氏综合症、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞癌、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、三阴性乳癌(TNBC)、妊娠期滋养细胞肿瘤、儿童期未知原发性不寻常癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和威尔姆斯肿瘤(Wilms Tumor)。
在某些实施例中，癌症选自膀胱癌、乳癌(包括TNBC)、子宫颈癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食道腺癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级别胶质瘤、肺癌(包括腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括肾透明细胞癌和肾脏乳头状细胞癌)和胃癌。
在一些实施例中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
在一些实施例中，癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。
本发明的其它特征为用于诊断、预后和治疗病毒相关癌症的方法和组合物，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)相关实体肿瘤、人类乳头瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈实体肿瘤和由人类T细胞白血病I型(HTLV-I)引起的成人T细胞白血病，并且所述成人T细胞白血病为特征在于通过克隆整合白血病细胞中的HTLV-I的高度侵略性形式的CD4+T细胞白血病(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌中与病毒相关的肿瘤、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；也参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的肿瘤的方法，其包含向患者投与如本文所述的化合物II或其药学盐或组合物以及免疫肿瘤学药剂。在一些实施例中，肿瘤包含本文中所描述的癌症中的任一种。在一些实施例中，肿瘤包含黑素瘤癌。在一些实施例中，肿瘤包含乳腺癌。在一些实施例中，肿瘤包含肺癌。在一些实施例中，肿瘤包含小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施例中，肿瘤包含非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，肿瘤是通过遏制肿瘤的进一步生长来治疗。在一些实施例中，通过将肿瘤的尺寸(例如，体积或质量)相对于治疗前的肿瘤的尺寸减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过将患者中的肿瘤的量相对于治疗前的肿瘤的量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。
根据本发明方法，可以使用有效治疗癌症或减轻其严重程度的任何投与量和任何投与途径来投与化合物和组合物。所需要的准确量将在个体之间取决于个体的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定药剂、其投与模式等而不同。根据本发明的方法的化合物和组合物优选地以单位剂型调配，以便于投与和剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单元。然而，应理解，化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以取决于所治疗疾病或病症的严重程度而经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可经口或非经肠以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选地约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平一天一次或多次投与，以获得所需治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长如本文所描述的化合物的作用，通常希望减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有较差水溶解度的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制备可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇，或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的栓剂蜡)混合而制备的栓剂。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和药物调配领域中众所周知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的这种赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可呈与如上文所提及的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、乳剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖了使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制传递的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中制得。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
以下实例仅出于说明性目的提供，并且不应理解为以任何方式限制本发明。
例证
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可应用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
适用于本发明的某些化合物的制备方法公开于US 7,354,934、WO 00/56729、USSN60/232,891和USSN 60/234,510以及An,H.；王,T.；莫汉,V.；格里菲,R.H.；库克,P.D.《四面体(Tetrahedron)》1998,54,3999-4012；其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。所属领域的一般技术人员能够仅使用常规实验改变此类所揭示方法，以提供本发明化合物的制备、测试和分析的替代方式。
实例1：制备化合物II
1.制备化合物F
Figure BDA0002951862070000841
起始物质和试剂：
化合物 当量 莫耳 FW 量
1 Boc<sub>2</sub>O(Boc酸酐) 1.00 15.86 218.25 3.469kg
2 THF* 6.5L
3 化合物G 1.00 15.86 136.19 2.16kg
4 THF(四氢呋喃) 15.5L
5 MCH(甲基环己烷) 33.5L
6 MCH 3L
*在使用之前用过氧化物便签测试THF。
将化合物G(3)，接着THF(4)装入内衬有惰性玻璃的100L反应器。将滴液漏斗装入含Boc2O于THF(1和2)中的溶液。将Boc2O溶液添加到化合物G的溶液中历经55分钟，保持温度在15与20℃之间。在添加期间形成稠白色悬浮液。在给药结束时，形成澄清淡黄色溶液，且将后者在20℃下搅拌16小时。根据HPLC，IPC样品(“过程控制”)显示转化率>98％并且启动处理。在50℃的夹套温度下并且在200-150毫巴的真空下蒸馏出约80％的溶剂(17.5L)。在20℃下将MCH(5)添加到澄清黄色溶液中。产物开始沉淀并且将悬浮液冷却到0-3℃。在此温度下搅拌30分钟之后，将产物滤出，且用MCH(6)洗涤所得滤饼。产物在50℃浴液温度和300-10毫巴下在旋转蒸发器中干燥，得到化合物F：白色到淡黄色的固体，纯度为93.47％a/a GC和81.9％产率。
2.制备化合物E和D
Figure BDA0002951862070000851
试剂和定量：
试剂 Eq 分子量 量
1 4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶 1 186.6 2.39kg
2 化合物F 1 236.31 3.008kg
3 EtOH 29L
4 MeOH 10L
5 Pd/C 5％ 0.154kg<sup>6</sup> L
6 H<sub>2</sub> 10L
7 EtOH 1200L
8 EtOAc 2×6L
9 EtOAc 44L
10 MCH 2×8L
11 4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶 0.03kg
12 4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶 0.175kg
13 化合物F 0.03kg
14 化合物F 0.016kg
向内衬有惰性玻璃的100L反应器装入4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(1)和化合物F(2)，随后装入EtOH(3)。将透明黄色溶液在20℃下搅拌18小时，且根据HPLC，IPC的样品显示转化率尚未完成(化合物F：4.51％；4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶：0.23％)。添加少量4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(11)，且再搅拌溶液2.30小时。根据HPLC的第二IPC展示关于过量化合物F的最小变化(4.3％)。添加4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(12)，且在20℃下再搅拌溶液2小时(添加的4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的量(11+12)为205g(8.6mol％))。根据HPLC，第三IPC显示4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶过量(2.6％)。添加化合物F(13)且搅拌溶液14小时。根据HPLC，第四IPC显示4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶仍过量(2.0％)。添加剩余化合物F(14)且搅拌反应混合物4小时。悬浮液在滴液漏斗中转移并且用MeOH(4)洗涤反应器。对反应器进行清洁、干燥和惰性化。装入Pd/C(5)并且将合并的甲醇溶液再次转移到反应器中。将滴液漏斗用MeOH(6)冲洗并且转移到反应器中。将反应器惰性化，并且在1250毫巴下在15小时期间在20℃下氢化混合物(7)。H2-大气被N2替换，并且根据HPLC，IPC样品显示完全转化。将催化剂过滤掉，且将所得滤液管线内过滤，得到产物溶液。滤饼用EtOH(8)洗涤。将产物溶液(65L)装入反应器中并且在50℃夹套温度和100毫巴下部分蒸馏出MeOH/EtOH。在蒸馏出40L溶剂之后，产物开始结晶。EtOAc(9)在20℃下添加到悬浮液中。将悬浮液冷却到0℃，搅拌1小时，接着过滤。滤饼用冰-冷EtOAc(10)洗涤并且在N2下和在50℃水浴温度和300-10毫巴下干燥，得到化合物D：纯度为91.67％GC和87％产率的白色固体。
3.制备化合物C、化合物B和化合物A
Figure BDA0002951862070000861
试剂和定量：
试剂 Eq 分子重量 量
1 化合物D 1 392.92 4.41kg
2 THF 44L
3 NEt<sub>3</sub>(三乙胺) 3 4.7L
4 丙酸酐 2 2.89L
5 EtOH 15L
6 EtOH 15L
7 NaOH 3M 20L
8 TBME(甲基-叔丁基醚) 40L
9 TBME 18L
10 EtOH 7.5L
11 HCl 2M 18L
12 水 21.5L
13 NH<sub>3</sub>，25％ 8L
14 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 44L
15 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 18L
16 活性煤 0.7kg
17 硅藻土 1.05kg
18 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 12L
19 CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 20L
20 TBME 21L
21 TBME 21L
22 TBME 4L
23 TBME 20L
将化合物D(1:4.41kg)，接着THF(2)和NEt3(3)装入内衬有惰性玻璃的100L反应器中。将丙酸酐(4)添加到悬浮液中历经5分钟。未观测到显著放热。在添加期间将温度保持在20℃下。将白色悬浮液在20℃下搅拌16小时，且根据HPLC，IPC的样品展示至多98％的转化率。THF(31L)在55℃夹套温度和150-210毫巴下蒸馏出。添加EtOH(5)的第一部分且蒸馏出其它溶剂(15L)。添加EtOH(6)的第二部分并且进一步蒸馏出15L溶剂。在20到25℃下添加3MNaOH(7)，且在35℃下搅拌透明淡黄色溶液16小时。根据HPLC，IPC的样品显示93％的转化率。在35℃下再搅拌24小时之后，根据HPLC，IPC的样品显示99.3％的转化率。用TBME(8和9)萃取澄清黄色溶液两次。合并的有机相在55℃和220毫巴的夹套温度下浓缩。在蒸馏58L溶剂之后，添加EtOH(10)并且蒸馏出额外15L溶剂。在20-25℃下添加HCl 2M(11)历经20分钟。将澄清溶液加热到77-80℃维持1.3小时。根据HPLC，IPC的样品显示完全转化。在55℃和90毫巴的夹套温度下蒸馏出EtOH(15L)。在23℃下，混合物用H2O(12)稀释。在17-19℃下添加NH3 25％(13)历经20分钟。由于pH为约10，用CH2Cl2(14和15)萃取所得溶液两次。在18小时期间，在20-25℃下用活性碳(16)搅拌经合并的有机相。将悬浮液在硅藻土(17)上过滤，并且用CH2Cl2(18)洗涤滤饼。清洁反应器并且在管线内过滤之后将产物溶液转移到反应器中。溶液在55℃夹套温度和500-350毫巴下浓缩。在蒸馏38L CH2Cl2之后，添加更多CH2Cl2(19)以确保共沸蒸馏。在其它21L馏出物之后，将TBME(20)分三份添加。在其它33L馏出物之后，分两份添加其它TBME(21)并且继续蒸馏。在其它20L馏出物之后，根据NMR，IPC的样品展示相对于TBME 13mol％的CH2Cl2含量。在55℃夹套温度和320毫巴下，分四份添加TBME(23)。在其它20L馏出物之后，根据NMR，IPC的样品展示相对于TBME 4mol％的CH2Cl2含量。将白色悬浮液冷却到0℃并且在此温度下搅拌60分钟。过滤混合物并且用TBME(22)洗涤滤饼。将产物转移到20L烧瓶中并且在45℃(外部温度)和5毫巴下干燥，得到2.364kg化合物A：无色到黄色的固体，纯度为99.3％HPLC和71％产率。
4.制备化合物II
Figure BDA0002951862070000881
向化合物A于二氯甲烷中的溶液中添加相等摩尔的对甲苯磺酰基异氰酸酯。在室温下搅拌所得混合物3小时。在去除溶剂之后，通过硅胶急骤柱色谱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱来纯化残余物，得到化合物II。化合物II的制备和表征的实例可在一些公开案中发现，例如WO 2006095268，其内容以全文引用的方式并入本文中。
4.1.制备多晶型形式A(如描述于美国专利第7,960,407号中)
步骤1：粗产物非晶形产物
在配备有机械搅拌器的4颈圆底烧瓶中，将温度计和两个滴液漏斗浸没在水浴(水浴温度18℃)中。在烧瓶中，向化合物A和三乙胺于CH2Cl2中的溶液中缓慢地从滴液漏斗中的一个逐滴添加对甲苯磺酰基异氰酸酯，维持内部温度低于28℃。在室温下搅拌所得溶液，然后逐滴添加柠檬酸水溶液，维持内部温度低于22℃。在室温下剧烈搅拌所得混合物，然后逐滴添加NaOH水溶液。在完成添加之后，确认溶液的pH值为5-5.5。然后分离各层，并且用CH2Cl2再萃取水层并且合并有机层。有机层用柠檬酸水溶液和NaOH水溶液的混合物洗涤。在分离各层之后，用CH2Cl2再萃取水层并且合并有机层。将所得有机层添加Na2SO4和木炭，并且在室温下平缓地搅拌混合物。在混合物通过硅藻土垫过滤之后，浓缩其得到粗产物。
步骤2：多晶型形式A的转化和纯化
在配备有机械搅拌器的圆底4颈烧瓶中，将温度计和回流冷凝器浸没在水浴中。在烧瓶中，将热(40℃)丙酮添加到粗化合物II中(步骤1)。在50℃下在氮气氛围下搅拌混合物，然后缓慢冷却到室温。添加丙酮并且在室温下在氮气氛围下搅拌混合物。晶体经由过滤纸过滤，用丙酮洗涤并且通过流动氮气干燥，得到标题化合物的晶体，其通过以下程序进一步纯化。
在配备有机械搅拌器的不锈钢3颈烧瓶中，将温度计和回流冷凝器浸没在水浴中。在烧瓶中，将以上化合物于丙酮中的混合物(悬浮液)在50℃下搅拌，然后冷却到室温。取出等分试样并且通过抽吸收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。在室温下在氮气氛围下搅拌混合物。使用过滤纸过滤晶体，用丙酮洗涤，通过使氮气流动干燥，并且在40℃下在减压下干燥。通过以下程序进一步纯化产物。
在配备有机械搅拌器的圆底4颈烧瓶中，将温度计和回流冷凝器浸没在水浴中。在烧瓶中，将丙酮添加到前述晶体中。在50℃下在氮气氛围下搅拌混合物，然后缓慢冷却到室温。取出等分试样并且通过抽吸收集晶体以制备用于HPLC分析的样品以测定晶体的纯度。在室温下在氮气氛围下搅拌混合物。晶体经由过滤纸过滤，用丙酮洗涤，通过流动氮气干燥，并且在40℃下减压干燥，得到标题化合物，即多晶型形式A。
4.2方案2(如美国专利第7,960,407号中所描述)
向干净的并且干燥的3颈圆底烧瓶中装入化合物A和CH2Cl2。将溶解于CH2Cl2中的甲苯磺酰异氰酸酯添加到保持温度低于21℃的反应物中并且搅拌。通过HPLC认为反应完成，并且添加活性炭。将所得浆料经由0.5微米过滤器过滤到无斑点3颈圆底烧瓶中，并且用CH2Cl2洗涤过滤器。将反应物在大气中浓缩到最小可搅拌体积，并且在快速释放的丙酮的情况下继续移动，直到实现58℃到62℃的内部温度为止。将反应物冷却到至少30℃并且添加化合物II多晶型形式A的晶种。使反应物在20℃与25℃之间成颗粒。在冷却到0℃到5℃并且粒化之后，将反应物在无斑点过滤器上过滤。用冷却到0℃到5℃的无斑点丙酮洗涤固体两次。将湿滤饼传回到无斑点3颈圆底烧瓶，并且添加无斑点乙酸乙酯。将浆液加热到至少75℃并且保持一段时间。将反应物冷却到至少30℃，并且将固体在无斑点过滤器上过滤。用无斑点乙酸乙酯洗涤固体。将湿滤饼传回到相同无斑点3颈圆底烧瓶，并且添加无斑点乙酸乙酯。将浆液加热到至少75℃并且保持一段时间。将反应物冷却到至少30℃，并且将固体在无斑点过滤器上过滤。用无斑点乙酸乙酯洗涤固体。产物在45℃到50℃下干燥，得到标题产物，即多晶型形式A。
由以上方法产生的粒度产生不需要研磨的粒度。简单的人工筛分过程去除任何结块。产品通过具有0.0278吋开口的无斑点25号人工筛人工地筛分。
4.3方案3(如美国专利第9,265,756号中所描述)
化合物A的多晶型形式A通过在25℃下在1:2二氯甲烷/丙酮(v/v)中的化合物A的形式J的浆液制备。化合物A的形式J为具有未经识别量的水的二氯甲烷(DCM)溶剂合物。形式J晶体通过使化合物A沉淀于2:1二氯甲烷/正庚烷(2:1)中来制备。制备的实例可例如发现于美国专利第9,265,756号中，其内容以全文引用的方式并入本文中。
实例2：甲基衍生物杂质：化合物I-1
在化合物II产物中，发现杂质具有477道尔顿的分子量，其小于化合物II的分子量14道尔顿。通过使用包括LC-MS和NMR的分析技术分离杂质，并且将其识别为化合物I-1。认为杂质的形成可归因于用于合成化合物II的丙酸酐中的乙酸酐的杂质。化合物I-1的例示性合成展示于以下流程2中。
流程2.
Figure BDA0002951862070000901
实例3：丙基衍生物杂质：化合物I-2
在化合物II产物的HPLC上在RRT 1.06下观察到杂质。使用包括LC-MS和NMR的分析技术，将杂质鉴别为化合物I-2。这已通过独立合成确认，如以下流程3中所示。
流程3
Figure BDA0002951862070000902
在250mL 3N烧瓶中装入化合物1(5.0g，1当量)，并且在氮气下开始搅拌。装入THF(50mL，10体积)接着装入三乙胺(5.33mL，3当量)。用冰浴将反应混合物冷却到0-5℃。逐滴添加丁醇酐(4.2mL，2当量)历经30分钟，维持内部温度0-15℃。在室温下搅拌2小时并且通过HPLC监测。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩到约20mL，且用200pf乙醇(3×17.5mL)共蒸发。装入3N氢氧化钠溶液(22.5mL)，且将反应物加热到回流(约76℃)。在回流下保持8小时并且冷却到室温。通过HPLC监测反应。用MTBE(2×35mL)萃取反应混合物。将合并的有机层浓缩到约25mL(5体积)。用乙醇(10mL，2体积)共蒸发。将反应混合物用2N HCl(20mL)稀释且在76℃下设定到回流3小时。通过HPLC监测反应。由于反应未完成(再保持约25％SM)，在6小时回流之后，添加额外的2N HCl(约5ml)并且在回流下再搅拌反应物13小时。反应完成，如通过HPLC监测。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩到约30mL且添加25mL水，且将其共蒸发到约30mL。添加约25mL 50％NaOH且搅拌15分钟。观察到pH为约11。用DCM(2×25mL)萃取反应混合物，且干燥经合并的有机物，过滤且浓缩。用MTBE(3×25mL)蒸发到约20mL。冷却到0-5℃，并且用庚烷(25ml)稀释。在0℃下搅拌6小时且过滤且用庚烷洗涤。在30℃下在高真空下干燥。
在250mL 3N烧瓶中装入化合物2的丁基衍生物(2.5g，1当量)，并且在氮气下开始搅拌。装入DCM(37.5mL，15体积)并且将内容物冷却到-5℃到0℃。逐滴添加对甲苯磺酰基异氰酸酯(1.3mL，1当量)历经30分钟，维持内部温度0-5℃。在-5到0℃下搅拌4小时并且通过HPLC监测。将反应混合物用5％NaHCO3(25mL)淬灭。分离各层，且用DCM(1×25ml)萃取水层。经合并的有机层用水洗涤且在旋转蒸发器上浓缩。用MTBE(3×10mL)共蒸发。用庚烷稀释且在室温下搅拌过夜。冷却到0℃，维持3小时并且过滤。滤饼用庚烷洗涤且在过滤器上干燥1小时，获得化合物I-2：5g(效能调整的产率：3.05g)；产率：74％；HPLC纯度：98.1％；通过qNMR的效能：60.9％。
实例4：二聚体杂质：化合物I-3
在化合物II产物中，在m/z 308.18113处发现了一种主要的双电荷离子，在m/z615.35486处发现了相应的单电荷离子。通过使用包括LC-MS和NMR的分析技术分离杂质，并且将其识别为化合物I-3。认为杂质的形成可归因于化合物II在化合物II的合成的步骤S-7中的逆分解。化合物I-3的例示性合成展示于以下流程4中。
流程4.
Figure BDA0002951862070000921
实例5：双倍添加杂质：化合物I-4
在化合物II产物中，杂质被标识为化合物I-4。认为由于对甲苯磺酰基异氰酸酯的过度反应或当在反应介质中时化合物II的过度加热，杂质可在化合物II的合成的步骤S-7中形成。化合物I-4的示例性合成展示于以下流程5中。
流程5.
Figure BDA0002951862070000922
实例6：降解物：化合物I-5
在化合物II产物中，通过使用包括MS-MS的分析技术将杂质识别为化合物I-5。认为杂质可归因于碱性条件下化合物II的降解而形成。在不受任何特定理论束缚的情况下，降解的机制在以下方案6中示出。MS-MS显示杂质的m/z为338[M+H]+。这已通过独立合成确认。
流程6.
Figure BDA0002951862070000931
实例7：降解物：化合物I-6
在化合物II产物中，通过使用包括LC-MS和MS-MS的分析技术将杂质识别为化合物I-6。认为杂质可归因于酸性条件下化合物II的光诱导的降解而形成。MS-MS显示杂质的m/z为506[M+H]+，其比化合物II的m/z重14道尔顿。MS-MS还展示所有片段峰与化合物II的片段峰相同，且14道尔顿的添加在对甲苯磺酰基部分中。在以下流程7中示出基于MS-MS谱的所提议的MS-MS碰撞诱导的片段化。
流程7.
Figure BDA0002951862070000932
实例8：降解物：化合物I-7
在化合物II产物中，通过使用包括LC-MS和MS-MS的分析技术将杂质识别为化合物I-7。认为杂质可归因于酸性条件下化合物II的光诱导的降解而形成。MS-MS显示杂质的m/z为280[M+H]+。在以下流程8中示出基于MS-MS谱的所提议的MS-MS碰撞诱导的片段化。
流程8.
Figure BDA0002951862070000941
实例9：酰胺杂质：化合物I-8
在化合物II产物中，杂质被标识为化合物I-8。认为杂质可在化合物II的合成的步骤S-5中形成，归因于化合物E的-NHBoc基团对-NH2基团的去保护，其与步骤S-4中的丙酸酐反应。化合物I-8的示例性合成展示于以下流程9中。
流程9.
Figure BDA0002951862070000942
实例10：甲基衍生物杂质：化合物I-9
化合物II产物可包含杂质：化合物I-9。认为杂质的形成可归因于用于合成化合物II的丙酸酐中的乙酸酐的杂质。化合物I-9的示例性合成展示于以下流程10中。
流程10.
Figure BDA0002951862070000943
实例11：丙基衍生物杂质：化合物I-10
化合物II产物可包含杂质：化合物I-10。认为杂质的形成可归因于用于合成化合物II的丙酸酐中的丁酸酐的杂质。化合物I-10的示例性合成展示于以下流程11中。
流程11.
Figure BDA0002951862070000951
实例12：分析方法
12.1.用于分析组合物样品的HPLC方法
Figure BDA0002951862070000952
纯度评估的梯度条件：
时间(分钟) 溶剂A％ 溶剂B％
起始 95 5
2 95 5
14 5 95
15 5 95
15.1 95 5
20 95 5
示例性保留时间：
Figure BDA0002951862070000953
Figure BDA0002951862070000961
12.2.一种用于分析原料药样品的纯度的HPLC方法
Figure BDA0002951862070000962
梯度条件：
时间(分钟) 溶剂A％ 溶剂B％
起始 70 30
23 70 30
38 10 90
43 10 90
44 70 30
60 70 30
此方法已展示为特定且稳定性的，其指示具有合适的精确度和准确性以满足其预期目的。所述方法能够监测0.05％水平下的已知降解产物、前驱体和合成杂质。
12.3.使用顶空取样的毛细管气相色谱(DMAC方法)
毛细管GC方法可用于确定残余溶剂。这种方法已经确定并且能够在0.01％的水平下监测乙酸乙酯和乙腈。
气相色谱条件：
Figure BDA0002951862070000963
Figure BDA0002951862070000971
顶空条件：
Figure BDA0002951862070000972
Figure BDA0002951862070000973
Figure BDA0002951862070000981
12.4.库仑卡尔费休滴定法(蒸发方法)
通过使用库仑法产生的碘的卡尔费休滴定法测定样品的含水量。达到终点所需的碘的量由用于产生所需碘的电流确定。在蒸发方法中，在将水携带到电解滴定池中的干燥氮气扫描下加热样品。使用自动滴定器电化学地滴定水并且仪器计算水含量。
设备和试剂：
1.标准实验室设备
2.带汽化炉的自动库仑卡尔费休滴定仪，如具有水汽化器(炉)型号VA-06的三菱模型CA-06或同等产品
3.来自《EM科学(EM Science)》的阴极和阳极溶液，例如水星库仑C(AquastarCoulomat C)和库仑A(Coulomat A)
4.用于干燥管的干燥剂，例如过氯酸镁
5.干燥氮气
程序：
1根据制造商的说明书安设仪器，如仪器手册中所描述，之后为合适的启动程序(例如，预通电、CA-06启动、调整氮气流动速率、打开电极和调节船)或等效物。将锅炉设定为用于样品的适当温度。
2使用含有已知含水量的适合标准的性能检查。确保仪器在可接受的准确性极限内计算含水量。
3根据以下计算将适当量的样品称量到铂船(或合适的样品固持器)中：
所需样品毫克＝100mg/理论H2O％
4记录样品重量。(适当时将重量输入到滴定器中)
5将样品转移到锅炉(水蒸发器)中。
6开始滴定序列和使用仪器的自动特征滴定水蒸气。
7记录所滴定的水的微克数。(如果进行自动计算，那么记录H2O％。)
计算：
如果并未自动计算含水量，那么使用下式来获得结果。
Figure BDA0002951862070000991
实例13：在患有晚期或转移性后PD-1/L1非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的患者中，克 普兰特、EP4抑制剂和派立珠单抗、PD-1检查点抑制剂1b/2阶段的研究
总体设计：本研究为多中心、开放标记、单组、1b/2阶段研究，以评估在先前已经用任何PD-1或PD-L1检查点抑制剂处理最少12周的患有NSCLC的成年患者中的克普兰特以及派立珠单抗的安全性和功效。参与者参与和连续安全性评估将由mTPI模型规定。剂量累增和降级的决定将由包含登记研究调查员和发起者的安规检查板(SRB)作出。除非在通过SRB的研究起始下降低，否则起始克普兰特剂量将为每日两次300mg(BID)。在14名参与者接受任何可接受的选定剂量处理后，剂量累增和确认将结束。在连续安全性评估阶段之后，将登记总试验大小至多25的其它参与者以评估功效。参与者，包括实现完全反应(CR)的那些人可以接受用克普兰特和派立珠单抗处理长达2年，或直到他们经历临床恶化、不可接受的毒性或同意停药的疾病进展，接着为在他们的最后一天研究处理之后30天和90天处理后随访的结束。
·在周期1的第1天，将用克普兰特和派立珠单抗处理参与者。
·PK样品将如事件的时间表(SoE)上所指示进行。
·在前3个周期的处理开始后，每8周(+/-7天)对所有参与者进行肿瘤评估扫描，并且之后为每12周(+/-7天)进行，并且由研究人员自行决定。
·将指示参与者在组合处理期间维持正常饮食，并且将鼓励定期随食物服用克普兰特，因为已知食物会降低类似类别的药物中的常见轻度GI AE(COX-2抑制剂)。在提取给药后PK样品的当天，早晨的食物摄入量将记录在药物投与日记中。
·强制性肿瘤活检将收集到10个可评估参与者的子集中，所述参与者被认为是安全的，可在第1个周期的第1天前和第1周期末端和第3周期末端之间重复活检，所述活检最好是来自同一个肿瘤。对于活检亚组中对肿瘤评估有部分反应的任何参与者，如果可以安全获取，将在RECIST v1.1反应资料的一个月内收集第三次肿瘤活检，并与发起者讨论。
主要入选标准：
1患有组织学上证实的非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的男性和女性成年患者(在签署知情同意的当天≥18岁)。
2不能同时经受治愈意图治疗和化学放射治疗的晚期(IIIb期)疾病和转移性(IV期)患者。对先前治疗方案的数目没有限制。
3患者在接收到PD-1或PD-L1拮抗剂最少12周后，必须在临床上和/或以射线方式根据RECIST v1.1进行。注意：可以在化学疗法存在或不存在的情况下给予免疫疗法并且可以在任何线中使用，然而不允许超过一种先前方案的免疫疗法。
4如通过局部部位研究/放射评估，根据RECIST v1.1，具有可测量的疾病。如果已在这种病变中证实进展，那么认为位于先前辐射区域中的病变是可测量的。
5对于活检子组(10名参与者)，可以经由支气管镜、胸腔镜或经皮活检安全地接入多个核心活检(每个活检最少3次)的疾病并且参与者愿意在研究时从新获得的活检提供组织。
6东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0到1。
7具有如以下表A定义的足够肝功能。
8未绝经后的女性和所有男性愿意使用避孕。
9愿意并且能够提供试验的书面知情同意书。
表A：足够的器官功能实验室值
Figure BDA0002951862070001001
ALT(SGPT)＝丙氨酸转氨酶(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶)；ANC＝绝对嗜中性白细胞计数；aPTT＝活化部分凝血活酶时间；AST(SGOT)＝天冬氨酸转氨酶(血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶)；CrCl＝肌酐清除率；GFR＝肾小球滤过率；INR＝国际标准化比值；PT＝凝血酶原时间；ULN＝正常值的上限。
1在最后2周内必须在无红血球生成素相关性的情况下并且无装填红血球(pRBC)输注的情况下满足标准。
2以ml/min计的肌酐清除率应通过科克罗夫特高尔特公式估算。
注意：这个表包括限定治疗的实验室值要求的合格性；实验室值要求应根据投与特定化学疗法的当地法规和指南进行调整。
主要排除标准：
1当前在治疗起始之前3天内或在研究期间的任何时间内使用NSAID(例如伊布瑞芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如塞内昔布)，除非用于管理AE或以其它方式由医疗引导器授权。阿司匹林产品应限于预防性心血管剂量，除非与发起者讨论。
2任何具有已知表皮生长因子受体(EGFR)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS基因改变的患者。
3任何具有已知BRAF基因突变的患者。
4在登记前应与发起者论述没有吸烟历史的任何患者(≤100条卷烟使用寿命)。
5对PD-1/L1抗体的严重过敏反应的病史。
6已接受先前全身性抗癌疗法，包括治疗前4天内的研究性药剂。注意：参与者必须由于先前疗法而从所有AE恢复到≤1级或基线级。在与发起者讨论之后，具有≤2级神经病变的参与者可能符合条件。
7研究治疗开始2周内已接受先前放射线疗法。参与者必须从所有放疗相关毒性恢复，不需要皮质类固醇，并且不具有放疗肺炎。允许1周洗去非中枢神经系统(CNS)疾病的缓解性放疗(≤2周放射线疗法)。
注意：研究中不允许其它同时的抗肿瘤治疗，除了允许病变的局部放疗仅用于缓和(在治疗之后被视为非目标病变)。
注意：如果参与者接受手术，那么其必须在开始研究治疗之前从干预完全恢复毒性和/或并发症。
8在研究治疗第一次给药之前30天内接受活疫苗。
9除非参与者可以在给药之前在≥5个半衰期内转移到其它药物，否则从研究排除服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的参与者。
10目前参与或已参与研究性药剂的研究或已在研究治疗第一次给药之前4天内使用研究装置。注意：已经进入研究性研究的跟踪阶段的参与者只要在先前研究性药剂的最后一次给药之后4周，就可以参与。
11在研究治疗的第一次给药之前7天内，具有免疫缺陷的诊断或接受慢性全身性类固醇疗法(以超过10mg每日泼尼松等效物给药)或任何其它形式的免疫抑制疗法。
12在过去3年内具有持续的已知额外的潜在危及生命的恶性肿瘤或具有所需活性治疗。注意：不排除具有皮肤的基底细胞癌、皮肤的鳞状细胞癌或已经潜在地经历治愈性治疗的原位癌(例如乳癌、子宫颈癌症原位癌)的参与者。
13具有已知的活性CNS癌转移和/或致癌性脑膜炎(允许临床上稳定和/或先前处理的非活性CNS癌转移)。
14具有在过去2年需要全身性治疗的活性自身免疫疾病(即，使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替换疗法(例如用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理类固醇替换疗法)不被视为全身性治疗的形式并且被允许。自身免疫疾病包括但不限于发炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
15具有需要类固醇的(非感染性)肺炎的病史或具有当前肺炎。
16具有需要全身性疗法的活性感染。
17最近(在最近12个月内)或当前GI溃疡或结肠炎或非免疫结肠炎。
18具有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的已知病史。
19具有B型肝炎或已知的活性C型肝炎病毒感染的病史。
20临床上显著的(即，有效的)心血管疾病：脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)、心肌梗塞(在参与之前<6个月)、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)或不受控的心律失常。
21在治疗调查员的观点中，具有可混淆研究结果、干扰研究的完整持续时间的参与者的参与或不符合参与者参与的最佳利益的任何病状、疗法或实验室异常的历史或当前迹象。
22具有已知的将干扰与研究的要求协作的精神或物质滥用障碍。
23一个在治疗之前具有阳性妊娠测试的具有生育潜力的女性(WOCBP)。
24在研究的计划的持续时间内母乳喂养或期望怀孕或生子。
参与者数量：
·来自美国约3至6个研究中心的约30名患者将接受筛选，以在本研究中纳入25名参与者。参与定义为研究处理第一次给药的起始时间。
·在第一个周期(即剂量限制毒性[DLT]期间)因AE以外的原因退出处理的参与者将被替换
干预群组和持续时间：
处理周期将定义为每3周(Q3W)。
·开始于周期1的第1天，参与者将接受克普兰特与派立珠单抗的组合。
·克普兰特的给药将为每日两次经口投与300mg(以8到12小时间隔，优选地与食物一起服用的日剂量)。
·派立珠单抗给药将为每3周一次静脉内200mg。
·给药和时间表调节、皮质类固醇投与和监测计划描述于方案中。
·除非与发起者讨论，否则在第一周期内具有DLT的参与者将保持其克普兰特和派立珠单抗的给药，直到其毒性改善为止，并且从其现有克普兰特剂量减少到每日两次50mg或每日两次100mg。
·在第一周期之后经历第一不能忍受的治疗出现的不良事件(TEAE)的参与者将保持其克普兰特和派立珠单抗的给药，直到其毒性改善为止，并且从其现有克普兰特剂量减少到每日两次50mg递增。取决于TEAE的性质，研究者也将考虑切换克普兰特投与到2周给药/1周停药时间表。
·需要低于每日两次150mg的克普兰特剂量的减少的任何参与者将具有中断的克普兰特处理，但如果已展现临床益处，那么可继续接受派立珠单抗。
在研究者的判断下，具有2级或更高级别消化不良持续5天或更多天的参与者可每日两次经口给药75mg雷尼替丁(ranitidine)，以在给药克普兰特2小时后服用，直到症状减轻。
在方案中描述了其它给药调整和监测规划。
参与者，包括实现CR的那些人可接受克普兰特和派立珠单抗，或直到他们经历临床恶化、不可接受的毒性或同意停药的疾病进展，接着为在他们的最后一天研究处理之后30天和90天处理随访的结束。
对于每个参与者的研究的持续时间将包括用于包括在至多28天的研究中的筛选周期，组合处理周期的过程每21天重复至多35个循环(至多2年)，并且在最后一天的研究处理投与之后30和90天处理随访结束。处理结束后90天的随访将被视为研究访问的结束。
针对所有参与者的给药降级将在安全规则指示的任何时间发生(例如，如果前6名参与者中有4名或更多参与者经历了DLT)。在与发起者讨论之后，已经登记并接受无严重AE的参与者可在原剂量水平上接受额外剂量。
预期的参与期为15个月。研究截止日被定义为所有参与者已经完成16周处理(即，直到第二肿瘤评估)或中断研究处理的日期。在研究截止日期后继续接受研究处理的参与者将被跟踪，并在所有参与者停止研究处理后进行适当的统计分析(安全性、药物接触和活动的列表或更新表)。
统计学研究项：
测定样品大小：预期组合副作用概况类似于单独的派立珠单抗。
对于mTPI设计的推荐样品大小为n＝k*(d+1)(稽(Ji)和王(Wang)，《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》2013；31(14)：1785-91)。如果每个剂量水平给药8个个体(k＝8)并且测试2个剂量(d＝2)，那么预期将需要24个个体。如果测试1个剂量，那么预期将需要n＝16个个体。在14名参与者接受任何可接受的选定剂量处理后，剂量累增和确认将结束。在连续安全性评估阶段之后，将评估至多25的总试验大小的其它个体以估测功效。不存在对大量的正式假设测试或调整。
一般统计方法：将对整个处理的群体进行安全参数的描述性分析，所述群体被定义为暴露于克普兰特的至少一次给药的所有参与者。将根据调节活动医学词典(MedDRA)分析TEAE的类型、频率、严重度和相关性。实验室异常将根据国家癌症研究所(NationalCancer Institute)不良事件通用术语指标(NCI-CTCAE v5.0)分析。
药物动力学分析：将使用来自最后一次给药的剂量水平和时间的描述性统计来概述克普兰特的PK参数。对于Cmax和AUC PK参数，将描述克普兰特的血浆PK。将在统计分析计划(SAP)中描述任何其它PK分析。
群体PK和暴露响应分析：本研究的数据将包括在人群PK分析中从先前研究收集的数据中。必要时和适当时，将研究共变量(例如体重、年龄、性别、人种以及伴随药物)对PK参数的影响。
可按需要将其它探究PK和/或暴露响应建模应用于数据。
PK和/或任何群体PK或暴露响应分析的结果可以报告在临床研究报告之外。
功效分析：抗肿瘤功效数据将对可评估的反应群体以描述性方式呈现，所述可评估的反应群体包括在筛选时和在研究处理期间的最小一个其它时间点具有疾病评估的参与者。
以下估计和置信区间(CI)意图提供在若干情境下ORR估计的精密的概述。
如果1/25个个体响应，那么平均值(95％CI)为0.04(0.0020，0.1761)。
如果2/25个体响应，那么平均值(95％CI)为0.08(0.0144，0.2310)。
如果3/25个个体响应，那么平均值(95％CI)为0.12(0.0335，0.2817)。
如果4/25个个体响应，那么平均值(95％CI)为0.16(0.0566，0.3296)。
如果5/25个个体响应，那么平均值(95％CI)为0.20(0.0823，0.3754)。
如果8/25个体响应，那么平均值(95％CI)为0.32(0.1703，0.5036)
实例14.在患有晚期或渐进式微卫星稳定(MSS)结肠直肠癌(CRC)的患者中，克普 兰特、EP4抑制剂和派立珠单抗、PD-1检查点抑制剂的1b阶段的研究
总体设计：研究为在患有晚期或渐进式MSS CRC的成年患者中克普兰特以及派立珠单抗的多中心、开放标记、单组、1b阶段、安全性和功效研究。这是将克普兰特与PD-1抗体(派立珠单抗)组合的第一次研究，因此，参与者参与和连续安全性评估将由mTPI模型指定。组合处理期将由35个周期(至多2年)组成。所述研究还包括一周单一药剂导入期以评估作为单一药剂的克普兰特以及在以下组合处理期中与派立珠单抗组合的药效动力学。在单一药剂导入期，将登记为第1组的参与者用克普兰特处理，并且在组合治疗期，登记为第1组和第2组的所有参与者将接受用克普兰特和派立珠单抗处理。计划针对此研究筛选约30名患者以允许至多15名参与者参与第1组，并且至多10名参与者参与第2组。第1组将在将参与者参与第2组中之前成为参与者。在连续安全性评估阶段之后，将评估至多25的总试验大小的参与的其它参与者以估测功效。
单一药剂导入期：第1组
·参与者将用药理学活性剂量的克普兰特作为单一药剂处理1周。起始剂量300mg的克普兰特将经口投与一日两次(BID)。
·将指示参与者在单一药剂导入期维持正常饮食，并且将鼓励定期随食物服用克普兰特，因为已知食物会降低类似类别的药物中的常见轻度GI AE(COX-2抑制剂)。
·在第1天第一次给药克普兰特之前，收集第1组中被认为安全的参与者的强制性的处理前肿瘤活检以用于重复活检，并在单一药剂导入期的第5天和组合处理期的第1个周期第1天给药派立珠单抗前之间进行强制性的处理后肿瘤活检，最好来自同一肿瘤。
·PK样品将如事件的时间表(SoE)上所指示进行。
组合治疗期：第1组和第2组
·第1组和第2组中的所有参与者将用每日两次经口投与的开始剂量300mg克普兰特(除非发生剂量降级)和在第1周期第1天开始每3周一次(Q3W)静脉内投与200mg固定剂量的派立珠单抗来处理。
·PK样品将如在SoE上所指示获取。
·对于第2组中被认为安全的重复活检的参与者，在第1个周期的第1天，在接受任何一种药剂的第一次给药之前的筛选期间，将收集强制性的预处理肿瘤活检，并在第1个周期结束和第3个周期结束之间收集强制性的第二次肿瘤活检，最好是来自同一个肿瘤。对于在实体瘤1.1版(RECIST v1.1)响应文件中的响应评估标准的一个月内，对任何肿瘤评估有部分反应(PR)的参与者，将收集第三次肿瘤活检，除非在响应后一个月内已经获得活检或与医学主管进行了其它讨论。
·在前3个周期的处理开始后，每8周(+/-7天)对所有参与者(第1组和第2组)进行肿瘤评估扫描，并且之后为每12周(+/-7天)进行，并且由研究人员自行决定。
·将指示参与者在组合处理期间维持正常饮食，并且将鼓励定期随食物服用克普兰特，因为已知食物会降低类似类别的药物中的常见轻度GI AE(COX-2抑制剂)。在提取给药后PK样品的当天，早晨的食物摄入量将记录在药物投与日记中。
主要入选标准：
1.患有组织学上证实的晚期、转移性或渐进式CRC，即MSS的男性和女性成年患者(在签署知情同意的当天≥18岁)。微卫星稳定性根据公共机构标准基于先前聚合酶链反应(PCR)、下一代测序或免疫组织化学结果。
2.患者已接受用于晚期或转移性CRC的至少两条先前线，其中的至少一者包括氟尿嘧啶。只有在辅助治疗完成后6个月内病情进展时，辅助治疗才算作一条治疗线。对先前治疗方案的数目没有限制。
3.如通过局部部位研究/放射评估，根据RECIST v1.1，具有可测量的疾病。如果已在这种病变中证实进展，那么认为位于先前辐射区域中的病变是可测量的。
4.可安全地获取多个核心活检体的可获取肿瘤和患者愿意在治疗之前和期间从新获得活检体提供组织。
5.东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0到1。
6.具有如以上表A定义的足够肝功能。
7.能够吞咽和吸收口服片剂
8.未绝经后的女性和所有男性愿意使用避孕。
9.愿意并且能够提供试验的书面知情同意书。
主要排除标准：
1.已接受用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或用针对另一种刺激或共抑制T细胞受体(例如CTLA-4、OX 40、CD137)的药剂的先前疗法。
2.当前在治疗起始之前3天内或在研究期间的任何时间内使用NSAID(例如伊布瑞芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如塞内昔布)，除非用于管理AE或以其它方式由发起者授权。阿司匹林产品应限于预防性心血管剂量，除非与发起者讨论。
3.对嵌合或人类化抗体的严重过敏反应的病史。
4.已接受先前全身性抗癌疗法，包括治疗前4周内或5个半衰期的研究药剂，无论哪个更短。参与者必须由于先前疗法而从所有AE恢复到≤1级或基线级。在与发起者讨论之后，具有≤2级神经病变的参与者可能符合条件。如果参与者接受重大手术，那么其必须在开始研究治疗之前从干预完全恢复毒性和/或并发症。
5.研究治疗开始2周内已接受先前放射线疗法。参与者必须从所有放疗相关毒性恢复，不需要皮质类固醇，并且不具有放疗肺炎。允许1周洗去非中枢神经系统(CNS)疾病的缓解性放疗(≤2周放射线疗法)。研究中不允许其它同时的抗肿瘤治疗，除了允许病变的局部放疗仅用于缓和(在治疗之后被视为非目标病变)。
6.在研究药物第一次给药之前30天内已接受活疫苗。
7.除非参与者可以在给药之前在≥5个半衰期内转移到其它药物，否则从研究排除服用强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的参与者。
8.目前参与或已参与研究性药剂的研究或已在研究治疗第一次给药之前4天内使用研究装置。已经进入研究性研究的跟踪阶段的参与者只要在先前研究性药剂的最后一次给药之后4周，就可以参与。
9.在研究药物的第一次给药之前7天内，具有免疫缺陷的诊断或接受慢性全身性类固醇疗法(以超过10mg每日泼尼松等效物给药)或任何其它形式的免疫抑制疗法。
10.在过去3年内具有持续的已知额外的潜在危及生命的恶性肿瘤或具有所需活性治疗。不排除具有皮肤的基底细胞癌、皮肤的鳞状细胞癌或已经潜在地经历治愈性治疗的原位癌(例如乳癌、子宫颈癌症原位癌)的参与者。
11.具有已知的活性CNS癌转移和/或致癌性脑膜炎。先前治疗过脑转移瘤的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少4周没有进展的证据(注意，重复成像应在研究筛选期间进行)，和/或临床稳定，并且在研究治疗的第一次给药前至少14天不需要类固醇治疗。
12.具有在过去2年需要全身性治疗的活性自身免疫疾病(即，使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替换疗法(例如用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理类固醇替换疗法)不被视为全身性治疗的形式并且被允许。自身免疫疾病包括但不限于发炎性肠病(IBD)，如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
13.具有需要类固醇的(非感染性)肺炎的病史或具有当前肺炎。
14.具有需要全身性疗法的活性感染。
15.最近(在最近12个月内)或当前GI溃疡或非免疫结肠炎。
16.具有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的已知病史。
17.具有B型肝炎或已知的活性C型肝炎病毒感染的病史。
18.临床上显著的(即，有效的)心血管疾病：脑血管事故/中风(在参与之前<6个月)、心肌梗塞(在参与之前<6个月)、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏结合分类II类)或不受控的心律失常。
19.在治疗调查员的观点中，具有可混淆研究结果、干扰研究的完整持续时间的参与者的参与或不符合参与者参与的最佳利益的任何病状、疗法或实验室异常的历史或当前迹象。
20.具有已知的将干扰与研究的要求协作的精神或物质滥用障碍。
21.一个在治疗之前具有阳性妊娠测试的具有生育潜力的女性(WOCBP)。
22.在研究的计划的持续时间内母乳喂养或期望怀孕或生子。
参与者的数目：在本研究中，将在来自美国大约3到5个研究中心的约30名患者中筛选登记25名参与者(第1组中15名参与者和第2组中10名参与者)。参与定义为研究药物第一次给药的起始时间。在单一药剂导入(第1组)或组合的第一循环期间(即剂量限制毒性[DLT]期间)因AE以外的原因退出治疗的参与者将被替换。
处理组和持续时间：
处理周期将定义为每3周一次。
派立珠单抗给药将为每3周一次静脉内200mg。
·给药和时间表调节、皮质类固醇投与和监测计划描述于方案中。
克普兰特的给药将为每日两次经口投与300mg(以8到12小时间隔，优选地与食物一起服用的日剂量)。
·除非与发起者讨论，否则在第一周期内具有DLT的参与者将保持其剂量直到改善其毒性为止，并且从其现有剂量减小至每日两次50mg或每日两次100mg。
·在第一周期之后经历第一不能忍受的治疗出现的不良事件(TEAE)的参与者将保持其剂量，直到其毒性改善为止，并且从其现有剂量减少到每日两次50mg递增。取决于TEAE的性质，研究者也将考虑切换克普兰特投与到2周给药/1周停药时间表。
·需要低于每日两次150mg的克普兰特剂量的减少的任何参与者将具有中断的克普兰特处理，但如果已展现临床益处，那么可继续接受派立珠单抗。
在研究者的判断下，具有2级或更高级别消化不良持续5天或更多天的参与者可每日两次经口给药75mg雷尼替丁(ranitidine)，以在给药克普兰特2小时后服用，直到腹部不适减轻。
在方案中描述了其它给药调整和监测规划。
参与者，包括实现完全反应(CR)的那些人可以接受用克普兰特和派立珠单抗处理长达2年，或直到他们经历疾病进展、不可接受的毒性或同意停药，接着为在他们的最后一天研究药物之后30天和90天处理后随访的结束。
对于每个参与者的研究的持续时间将包括用于包括在至多28天的研究中的筛选周期、7天的单一药剂导入(仅对于第1组)、组合处理周期的过程每21天重复，并且在最后一天的研究药物投与所有参与者之后30和90天处理随访结束。参与者可继续接受研究药物达最多35个周期(至多2年)。
针对所有参与者的剂量降级将在安全规则指示的任何时间发生(例如，如果前5名参与者中有3名或更多参与者经历了DLT)。在与发起者讨论之后，已经登记并接受无严重AE的参与者可在原剂量水平上接受额外剂量。
预期的参与期为10个月。研究截止日被定义为所有参与者已经完成16周处理(即，直到第二肿瘤评估)或中断研究药物的日期。在研究截止日期后继续接受研究药物的参与者将被跟踪，并在所有参与者停止研究处理后进行适当的统计分析(安全性、药物接触和活动的列表或更新表)。
统计学研究项：
测定样品大小：预期组合副作用概况类似于单独的派立珠单抗。
对于mTPI设计的推荐样品大小为n＝k*(d+1)(稽和王，《临床肿瘤学杂志(J ClinOncol)》2013；31(14)：1785-91)。如果每个剂量水平给药8个个体(k＝8)并且测试2个剂量(d＝2)，那么预期将需要24个个体。如果测试1个剂量，那么预期将需要n＝16个个体。在连续安全性评估阶段之后，将评估至多25的总试验大小的其它个体以估测功效。不存在对大量的正式假设测试或调整。
一般统计方法：将对整个处理的群体进行安全参数的描述性分析，所述群体被定义为暴露于克普兰特的至少一次给药的所有参与者。具体来说，将合并两个研究组，并且将不进行各组分析。将根据调节活动医学词典(MedDRA)分析TEAE的类型、频率、严重度和相关性。实验室异常将根据国家癌症研究所(National Cancer Institute)不良事件通用术语指标(NCI-CTCAE)v5.0分析。
药物动力学分析：将使用来自最后一次给药的剂量水平和时间的描述性统计来概述克普兰特的PK参数。对于Cmax和AUC PK参数，将描述克普兰特的血浆PK。将在统计分析计划(SAP)中描述任何其它PK分析。
群体PK和暴露响应分析：本研究的数据将包括在人群PK分析中从先前研究收集的数据中。必要时和适当时，将研究共变量(例如体重、年龄、性别、人种以及伴随药物)对PK参数的影响。
可按需要将其它探究PK和/或暴露响应建模应用于数据。
PK和/或任何群体PK或暴露响应分析的结果可以报告在临床研究报告之外。
功效分析：抗肿瘤功效数据将对可评估的反应群体以描述性方式呈现，所述可评估的反应群体包括在筛选时和在研究处理期间的最小一个其它时间点具有疾病评估的参与者。
将进行非正式期中分析以使得能够在发起者判断下进行未来试验规划，并且将在连续基础上检查数据以允许剂量发现决策。
实例15.化合物X在CT-26结肠腺癌小鼠模型中的抗肿瘤活性
化合物X为EP4受体选择性拮抗剂(参见例如US 7,238,714)，并且具有下式：
Figure BDA0002951862070001101
或其药学上可接受的盐。
在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评估化合物X作为单一药剂并且与小鼠抗PD-1抗体组合的抗肿瘤活性。用5×105个肿瘤细胞皮下接种在小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到71mm3的平均大小(肿瘤细胞接种后6天)时，开始给药。包含10只小鼠的8个单独组中的给药方案各自如下：
Figure BDA0002951862070001102
在给药时段期间，用15mg/kg每日一次和每日两次给药的化合物X(QD)处理的小鼠中的肿瘤生长动力学不显著不同于媒剂处理的小鼠(图1)。用15mg/kg每日一次和每日两次给药的化合物X处理的小鼠中的肿瘤生长动力学与抗PD-1组合也不是与在处理期期间用抗PD-1的单一药剂处理的显著不同的小鼠。每个给药方案由小鼠耐受，如在处理期期间和在处理中断之后各组中体重的平均增加所指示。
在处理中断之后，用15mg/kg每日两次的化合物X以及抗PD-1处理的小鼠展现相对于抗PD-1降低的生长动力学(图1)和改善的存活(图2)。在肿瘤接种后继续监测小鼠维持99天之后，10只小鼠中5只仍存活(4只无肿瘤)，而10只小鼠中的1只用抗PD-1作为单一药剂处理，并且化合物X中的10只小鼠中的1只仍存活并且无肿瘤。这些数据表明当与抗PD-1组合时，化合物X产生改善的长期抗肿瘤反应。
将CT26肿瘤细胞接种到6只肿瘤未处理的小鼠或先前单独用化合物X和抗PD-1或以组合形式处理的携带CT26肿瘤的小鼠的完全反应者中。数据显示，相对于未处理小鼠，具有完整反应的小鼠降低CT26的生长，表明在治愈小鼠中存在疫苗接种效应。
在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评估化合物X作为单一药剂并且与小鼠抗PD1抗体组合的抗肿瘤活性。用5×105个肿瘤细胞皮下接种在小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到91mm3的平均大小时，开始给药。包含7只小鼠的4个单独组中的给药方案各自如下：
Figure BDA0002951862070001111
在给药时段期间，用每日两次15mg/kg给药的化合物X和抗PD1处理的小鼠中的肿瘤生长动力学(BID)小于媒剂组的肿瘤生长动力学(图5)。用以15mg/kg每日两次给药的化合物X以及抗PD1处理的小鼠中的肿瘤生长动力学小于用任一单一药剂处理的小鼠。每个给药方案由小鼠耐受，如在处理期期间各组中体重的平均增加所指示。
实例16.化合物X在4T1乳癌小鼠模型中的抗肿瘤活性
在BALB/c小鼠中生长的4T1小鼠乳癌模型中评估呈单一药剂形式并且与小鼠抗CTLA4抗体组合的化合物X(如以上实例15中所述的化合物)的抗肿瘤活性。用3×105个肿瘤细胞皮下接种在小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到100mm3的平均大小(肿瘤细胞接种后7天)时，开始给药。
在给药时段期间，用以15mg/kg每日两次给药的化合物X和抗CTLA4处理的小鼠中的肿瘤生长动力学相对于用媒剂处理的小鼠(图3)降低。此外，当单独给药时，用化合物X和组合的抗CTLA4处理的小鼠中的肿瘤生长动力学相对于任一药剂降低。每个给药方案由小鼠耐受，如在处理期期间和在处理中断之后各组中体重的平均增加所指示。
在中断处理之后，用15mg/kg每日两次的化合物X以及抗CTLA4处理的小鼠展现相对于单独任一单一药剂的改良的存活率(图4)。举例来说，在肿瘤接种后继续监测小鼠47天之后，用组合处理的10只小鼠中的7只仍存活，而在肿瘤接种后47天，用单独单一药剂处理的小鼠都不存活。在肿瘤接种之后研究55天结束时，用组合处理的10只小鼠中的3只仍存活。这些数据表明化合物X和抗CTLA4组合相对于单独任一药剂产生改良的抗肿瘤反应。
在其它实验中，在BALB/c小鼠中生长的4T1小鼠乳癌模型中评估化合物X作为单一药剂和与小鼠抗PD1抗体组合的抗肿瘤活性。用3×105个肿瘤细胞皮下接种在小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到97mm3的平均大小时，开始给药。包含7只小鼠的4个单独组中的给药方案各自如下：
Figure BDA0002951862070001121
在给药时段期间，用每日两次(BID)15mg/kg给药的化合物X处理的小鼠中的肿瘤生长动力学小于媒剂组和单独给药时抗PD1的肿瘤生长动力学(图6)。用以15mg/kg每日两次给药的化合物X以及抗PD1处理的小鼠中的肿瘤生长动力学小于用任一单一药剂处理的小鼠。每个给药方案由小鼠耐受，如在处理期期间各组中体重的平均增加所指示。
实例17.化合物X对CT-26结肠腺癌小鼠模型中的免疫细胞组合物的影响
在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评估呈单一药剂形式并且与小鼠抗PD1抗体组合的化合物X(如以上实例15中所述的化合物)的免疫细胞组合物。用5×105个肿瘤细胞皮下接种在小鼠的右侧腹中。当肿瘤达到85mm3的平均大小时，开始给药。包含10只小鼠的4个单独组中的给药方案各自如下：
Figure BDA0002951862070001122
Figure BDA0002951862070001131
给药动物7天之后，切除肿瘤并且用于制备单细胞悬浮液。表示肿瘤和免疫细胞的活细胞用与不同荧光标签结合的靶向多个免疫细胞标记(抗CD45、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗CD25、抗FoxP3、抗PD-1、抗CD11c)的抗体的混合液染色。将染色的细胞固定于4％多聚甲醛中并且使用多色流式细胞仪(Fortessa)定量。用FloJo软件分析数据。
化合物X、抗PD-1和2种药剂的组合引起调节T细胞(CD45、CD4、FoxP3、CD25阳性)的显著降低(图7a)。单独给药化合物X和与抗PD-1一起给药使得树突状细胞(CD45、CD11c阳性)的百分比增加，而单独的抗PD-1不会(图7b)。化合物X与抗PD-1的组合还通过评估CD25表达而引起活性T细胞(CD45、CD3、CD8)的百分比增加，而作为单独给药的任一种药剂不会(图7c)。在具有增加的PD-1水平的T细胞中CD25的百分比较高(图7d)。共同地，这些发现表明化合物X单独并且当与抗PD-1抗体组合时改变指示增加的促炎性表型的CT-26肿瘤的免疫细胞组合物。

Claims (28)

1.一种组合物，其包含化合物II：
Figure FDA0002951862060000011
或其药学上可接受的盐，和一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：
Figure FDA0002951862060000012
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含一种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含两种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含三种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含四种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含五种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含六种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含七种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含八种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含九种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9和I-10中的每一种或其药学上可接受的盐。。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1或12所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：I-5、I-6和I-7，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：
Figure FDA0002951862060000031
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的组合物，其中杂质化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10或III-V中的每一种或其药学上可接受的盐独立地小于约0.5重量百分比，和/或HPLC面积百分比，和/或HPTLC数量百分比。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的组合物，其中杂质化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10或III-V中的每一种或其药学上可接受的盐独立地小于约0.2重量百分比，和/或HPLC面积百分比，和/或HPTLC数量百分比。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的组合物，其中总有机杂质小于约2.0％重量百分比，和/或HPLC面积百分比，和/或HPTLC数量百分比。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述总有机杂质包含一种或多种选自由以下组成的群组的化合物：化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10和III-IX或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含约0.01-1.0重量百分比的量的水。
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含约0.01-0.5重量百分比的量的乙酸乙酯。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含约0.01-0.2重量百分比的量的乙腈。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到21中任一权利要求所述的组合物和药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
23.一种用于治疗患者的癌症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求22所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其进一步包含投与免疫肿瘤学药剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1PD-1受体并且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。
26.根据权利要求23到25中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病AML、急性成淋巴细胞性白血病ALL、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
27.根据权利要求24到26中任一权利要求所述的方法，其中以单一剂型投与根据权利要求22所述的药物组合物和所述免疫肿瘤学药剂。
28.根据权利要求24到26中任一权利要求所述的方法，其中以单独剂型投与根据权利要求22所述的药物组合物和所述免疫肿瘤学药剂。
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