CN106551934A - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其应用。本发明公开的药物组合物包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种以及雄激素受体通路调节剂。本发明的药物组合物能够更有效抑制前列腺癌细胞的增长。

Description

一种药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其应用。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系常见的恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构于2012统计，该年全球新诊断的前列腺癌患者为110万，约占新增癌症病例总数的15％，成为全球范围内男性第二常见的癌症。在美国，前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。中国前列腺癌患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来呈显著增长趋势，已在男性泌尿系肿瘤中排名第一，且发现多在晚期。
前列腺癌细胞需要包括睾酮在内的雄激素支持才能生长。因此，前列腺癌的靶向治疗策略主要针对雄激素的合成及其与雄激素受体的结合。例如，2012年8月被美国FDA批准上市的治疗前列腺癌药物恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种小分子雄激素受体拮抗剂，它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体受体通路，进而达到治疗去势耐受前列腺癌的效果。
恩杂鲁胺(Enzalutamide)在临床研究中也出现了一些副作用，如虚弱或疲劳、腰背痛、腹泻、关节痛、潮热、组织肿胀、肌肉骨骼疼痛、头痛、上呼吸道感染、头晕、压迫脊髓和马尾神经综合征、肌无力、睡眠困难、下呼吸道感染、血尿、刺痛、焦虑和高血压等。
而对于癌症的治疗，临床上常采用联合用药方式以提高治疗效果，例如多西紫杉醇与强的松联合用于治疗前列腺癌。但是，人们在探索新的联合治疗方案时也会遇到很大挫折，典型的例子之一是，虽然多西紫杉醇与强的松联合可以治疗前列腺癌(Tannock etal.N.Eng.J.Med.(2004)，351，1502-1512)，但是，在一项超过1000个前列腺癌病人参加的III期临床研究中，用多西紫杉醇、强的松、来那度胺三者联合的治疗方案却以失败告终(Petrylak et al.Lancet Oncol.(2015)16-4，417-425)。需要同时指出的是，多个II期临床研究结果也表明，来那度胺单独用于治疗前列腺癌的临床效果并不理想(Xing etal.Asian Pac.J.Cancer Prev.(2015)16-9，3969-3972)。因此，探索抗前列腺癌药物(包括恩杂鲁胺(Enzalutamide)等)的联合用药方式以提高疗效、降低毒副作用成为本领域亟需要解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提高现有的抗前列腺癌药物(包括恩杂鲁胺等)的疗效。
本发明一方面提供了一种药物组合物，其包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，以及雄激素受体通路调节剂；
通式(I)中，nl为0或1；
L1和L3独立地为CH2、CHD、CD2、或
L2为CD2、CHD或CH2；
X为NH、ND或O；
R1、R2和R3独立地为H或D；
Z为其中，R4为H、D、CH3、CH2D、CHD2或CD3；R5、R6、R7、R8和R9独立地为H或D；用*标注的碳为不对称中心；
R10为H、D或其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、D、或取代或未取代的(C1-C12)烷基；
所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、(C2-C20)杂环烷基、氘代(C2-C20)杂环烷基、(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基；
当所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
上述各基团中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基中的杂原子选自O、N和S中的一个或多个；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为CH2、CHD或CD2；L3为时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为且L3为 时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为1，L1为CH2、CHD或CD2，L3为对，R10为所述的
D表示氘富集的氢，H表示非氘富集的氢；
所述的雄激素受体通路调节剂为恩杂鲁胺、ARN-509、ODM-201、VT-464、Orteronel、EPI-001、Andarine、RD162、BMS-641988、CH5137291、氟他米特、羟基氟他胺、RU58642、LG120907、LG105、Galeterone、螺内酯、MK-2866、AZD3514、醋酸环丙氯地孕酮、ORM-15341、比卡鲁胺(Bicalutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、Degarelix、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、阿比特龙和乙酸阿比特龙酯中的一种或多种；
当所述的雄激素受体通路调节剂选自上述化合物中的一种时，所述的雄激素受体通路调节剂不为比卡鲁胺(Bicalutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、阿比特龙或乙酸阿比特龙酯。
本发明所述的通式(I)中，所述的不对称中心较佳地是指非手性碳、(S)构型碳、(R)构型碳或者消旋体。
本发明所述的通式(I)中，所述的z较佳地为下列任一结构：
z更佳地为下列结构 其中，用*标注的碳为不对称中心，所述的不对称中心、H和D的定义均如前所述。
本发明所述的通式(I)中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基较佳地是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的(C2-C6)杂环烷基。所述的(C2-C6)杂环烷基较佳地为吗啉基(例如)。所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C1-C12)烷基较佳地为(C1-C4)烷基。所述的(C1-C4)烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明所述的通式(I)中所述的取代或未取代的(C1-C12)烷基较佳地为取代或未取代的(C1-C4)烷基。所述的取代或未取代的(C1-C4)烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的(C1-C4)烷基较佳地为
通式(I)中，所述的较佳地为
本发明所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物较佳地为下列任一化合物：
本发明所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物更佳地为下列任一化合物：B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、F002、F003、F004、F005、F006、K001、K002、K003、K004、K005、K006、D101、D102、D103、D104、D105、D106、D107、D108、D109、D110、D111或D112。本发明所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物最佳地为下列任一化合物：B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、K001、D101、D107或D108。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的雄激素受体通路调节剂较佳地为恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、ORM-15341、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和阿比特龙、恩杂鲁胺和ODM-201、恩杂鲁胺和ORM-15341、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和阿比特龙、ARN-509和ODM-201、ARN-509和ORM-15341、ODM-201和Galeterone、ODM-201和乙酸阿比特龙酯，ODM-201和阿比特龙、ORM-15341和Galeterone、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯，或ORM-15341和阿比特龙。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的雄激素受体通路调节剂更佳地为恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ODM-201和恩杂鲁胺、ODM-201和ARN-509、ODM-201和Galeterone、ODM-201和阿比特龙、或ODM-201和乙酸阿比特龙酯。
在本发明的一些实施例中，所述的药物组合物中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物和所述雄激素受体通路调节剂的组合较佳地为：通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、K001、D101、D107或D108；雄激素受体通路调节剂选自恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯。本发明所述的药物组合物中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物和所述雄激素受体通路调节的更佳的组合为：B001和恩杂鲁胺、K001和恩杂鲁胺、D107和恩杂鲁胺、B001和ARN-509、K001和ARN-509、D107和ARN-509、D108和ARN-509、B001和Galeterone、K001和Galeterone、D107和Galeterone、D108和Galeterone、B001和ODM-201、K001和ODM-201、D108和ODM-201、F001和ODM-201、B002和恩杂鲁胺、B003和恩杂鲁胺、B004和恩杂鲁胺、B005和恩杂鲁胺、B006和恩杂鲁胺、B002和ARN-509、B003和ARN-509、B004和ARN-509、B005和ARN-509、B006和ARN-509、D108和恩杂鲁胺、B001和恩杂鲁胺和ARN-509、B001和恩杂鲁胺和Galeterone、B001和恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、B001和ARN-509和乙酸阿比特龙酯、B001和ARN-509和Galeterone、B001和Galeterone和乙酸阿比特龙酯、K001和恩杂鲁胺和ARN-509、K001和恩杂鲁胺和Galeterone、K001和恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、K001和ARN-509和乙酸阿比特龙酯、K001和ARN-509和Galeterone、K001和Galeterone和乙酸阿比特龙酯、D101和恩杂鲁胺和ARN-509、D101和恩杂鲁胺和Galeterone、D101和恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、D101和ARN-509和乙酸阿比特龙酯、D101和ARN-509和Galeterone、D101和Galeterone和乙酸阿比特龙酯、D108和恩杂鲁胺和ARN-509、D108和恩杂鲁胺和Galeterone、D108和恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、D108和ARN-509和乙酸阿比特龙酯、D108和ARN-509和Galeterone、或D108和Galeterone和乙酸阿比特龙酯。
在本发明一些实施例中，所述的药物组合物还可进一步包含激素类化合物，所述的激素类化合物较佳地为强的松、地塞米松、去氢表雄酮、异雄酮和醋酸甲地孕酮中的一种或多种。因此，所述的药物组合物包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种、雄激素受体通路调节剂和激素类化合物。所述的雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合较佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和地塞米松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和地塞米松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和地塞米松、恩杂鲁胺和ORM-15341和强的松、恩杂鲁胺和ORM-15341和地塞米松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、恩杂鲁胺和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和阿比特龙和地塞米松、ARN-509和地塞米松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和Galeterone和地塞米松、ARN-509和ODM-201和强的松、ARN-509和ODM-201和地塞米松、ARN-509和ORM-15341和强的松、ARN-509和ORM-15341和地塞米松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ARN-509和阿比特龙和强的松、ARN-509和阿比特龙和地塞米松、ODM-201和强的松、ODM-201和地塞米松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和Galeterone和地塞米松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ODM-201和阿比特龙和强的松、ODM-201和阿比特龙和地塞米松、ORM-15341和强的松、ORM-15341和地塞米松、ORM-15341和Galeterone和强的松、ORM-15341和Galeterone和地塞米松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和强的松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ORM-15341和阿比特龙和强的松、ORM-15341和阿比特龙和地塞米松、Galeterone和地塞米松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、Galeterone和阿比特龙和强的松、或Galeterone和阿比特龙和地塞米松。
在本发明的一些更佳实施例中，所述的药物组合物，其中，雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合更佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
所述的药物组合物中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、所述雄激素受体通路调节剂和所述激素类化合物的组合较佳地为：所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、K001、D101、D107或D108；所述雄激素受体通路调节剂和所述激素类化合物的组合选自Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
本发明再一方面提供了通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备用于和雄激素受体通路调节剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的用途；
其中，雄激素受体通路调节剂、n1、L1、L3、L2、X、R1、R2、R3、R10和Z的定义同前所述。
在本发明的一些较佳实施例中，所述的用途，其中所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、K001、D101、D107或D108；所述雄激素受体通路调节剂选自恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ODM-201和恩杂鲁胺、ODM-201和ARN-509、ODM-201和Galeterone、ODM-201和阿比特龙、或ODM-201和乙酸阿比特龙。
在本发明的一些实施例中，还提供了通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备用于和雄激素受体通路调节剂以及激素类化合物联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的用途；所述的激素类化合物较佳地为强的松、地塞米松、去氢表雄酮、异雄酮和醋酸甲地孕酮中的一种或多种。在本发明的一些较佳实施例中，所述的用途，其中，雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合较佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和地塞米松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和地塞米松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和地塞米松、恩杂鲁胺和ORM-15341和强的松、恩杂鲁胺和ORM-15341和地塞米松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、恩杂鲁胺和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和阿比特龙和地塞米松、ARN-509和地塞米松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和Galeterone和地塞米松、ARN-509和ODM-201和强的松、ARN-509和ODM-201和地塞米松、ARN-509和ORM-15341和强的松、ARN-509和ORM-15341和地塞米松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ARN-509和阿比特龙和强的松、ARN-509和阿比特龙和地塞米松、ODM-201和强的松、ODM-201和地塞米松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和Galeterone和地塞米松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ODM-201和阿比特龙和强的松、ODM-201和阿比特龙和地塞米松、ORM-15341和强的松、ORM-15341和地塞米松、ORM-15341和Galeterone和强的松、ORM-15341和Galeterone和地塞米松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和强的松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ORM-15341和阿比特龙和强的松、ORM-15341和阿比特龙和地塞米松、Galeterone和地塞米松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、Galeterone和阿比特龙和强的松、或Galeterone和阿比特龙和地塞米松。
在本发明的一些更佳实施例中，所述的用途，其中，雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合更佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
在本发明的一些更佳实施例中，所述的用途，其中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、K001、D101、D107或D108；所述雄激素受体通路调节和所述激素类化合物的组合选自Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
本发明再一方面提供一种预防和/或治疗前列腺癌的方法，包括向所需患者施用治疗有效量的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药和雄激素受体通路调节剂；
其中，雄激素受体通路调节剂、n1、L1、L3、L2、X、R1、R2、R3、R10和Z的定义同前所述。
在本发明的一些较佳实施例中，所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法，其中所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、K001、D101、D107或D108；雄激素受体通路调节剂选自恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ODM-201和恩杂鲁胺、ODM-201和ARN-509、ODM-201和Galeterone、ODM-201和阿比特龙、ODM-201和乙酸阿比特龙。
在本发明的一些实施例中，所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法较佳地包括向所需患者施用治疗有效量的通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药和雄激素受体通路调节剂，以及激素类化合物；所述的激素类化合物较佳地为强的松、地塞米松、去氢表雄酮、异雄酮和醋酸甲地孕酮中的一种或多种。所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法，其中，所述的雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合较佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和地塞米松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和地塞米松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和地塞米松、恩杂鲁胺和ORM-15341和强的松、恩杂鲁胺和ORM-15341和地塞米松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、恩杂鲁胺和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和阿比特龙和地塞米松、ARN-509和地塞米松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和Galeterone和地塞米松、ARN-509和ODM-201和强的松、ARN-509和ODM-201和地塞米松、ARN-509和ORM-15341和强的松、ARN-509和ORM-15341和地塞米松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ARN-509和阿比特龙和强的松、ARN-509和阿比特龙和地塞米松、ODM-201和强的松、ODM-201和地塞米松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和Galeterone和地塞米松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ODM-201和阿比特龙和强的松、ODM-201和阿比特龙和地塞米松、ORM-15341和强的松、ORM-15341和地塞米松、ORM-15341和Galeterone和强的松、ORM-15341和Galeterone和地塞米松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和强的松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ORM-15341和阿比特龙和强的松、ORM-15341和阿比特龙和地塞米松、Galeterone和地塞米松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、Galeterone和阿比特龙和强的松、或，Galeterone和阿比特龙和地塞米松。
在本发明的一些更佳实施例中，所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法，其中，雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合更佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
所述的预防和/或治疗前列腺癌的方法中，其中通式(I)所示的苯并杂环化合物、所述雄激素受体通路调节和所述激素类化合物的组合更佳地为：所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、K001、D101、D107或D108；所述雄激素受体通路调节和所述激素类化合物的组合选自Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
本发明所述的药物组合物、用途或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的摩尔比可根据本领域常规进行选择，优选1∶0.0001-1∶50，更优选1∶0.0005-1∶30(1∶0.0005、1∶0014、1∶0.004、1∶0.013、1∶0.04、1∶0.12、1∶0.33、1∶1、1∶3、1∶9、1∶27)，尤其优选1∶0.1-1∶10。
本发明所述的药物组合物、用途或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的用量不做特殊的限定，可根据本领域常规进行选择，例如通式(I)所示的苯并杂环化合物的用量可以是0.01-300μM，优选是0.05-200μM，更优选是0.4-100μM(例如100.00μM、33.33μM、11.11μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM)；雄激素受体通路调节剂的用量可以是0.01-100μM，优选0.05-50μM，更优选0.05-30μM，尤其优选0.05-12μM(例如11.11μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM、0.05μM)，特别优选0.1-10μM。
本发明所述的药物组合物、用途或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，当还进一步含有激素类化合物时，所述的激素类化合物的用量不做特殊的限定，一般不影响如前所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物和所述的雄激素受体通路调节剂的相互作用即可；所述的激素类化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的摩尔比优选1∶0.01-1∶100，更优选1∶0.1-1∶10，(例如1∶0.1、1∶1、2∶1、1∶10)。
本发明所述的药物组合物、用途或预防和/或治疗前列腺癌的方法中，当还进一步含有激素类化合物时，所述的激素类化合物的用量不做特殊的限定，一般不影响如前所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物和所述的雄激素受体通路调节剂的相互作用即可；所述的激素类化合物与所述的雄激素受体通路调节剂的用量分别可以是0.01-100μM，优选0.05-50μM，更优选0.05-30μM，尤其优选0.05-12μM(例如11.11μM、10μM、5μM、3.70μM、2μM、1.23μM、1μM、0.41μM、0.14μM、0.1μM、0.05μM等)，特别优选0.1-10μM。
本发明所述的药物组合物可以配制成任何形式用于给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂、丸剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部给药用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明所述的药物组合物还可进一步包含药学上可接受的辅料，如药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药学上可接受的辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。药学上可接受的载体根据给药所需的制剂形式可以采取多种形式，例如，对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。作为另一个说明性示例，对于固体口服制剂、合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。药学上可接受的载体或辅料通常应该是无毒的。根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种合适的载体/辅料。辅料的量和类型将根据需要变化。本领域普通技术人员将能够根据当前的公开内容容易地确定要添加到本发明的药物组合物中的适当载体/辅料。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，根据本发明的药物组合物可以通过混合通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种以及雄激素受体通路调节剂，与药学上可接受的载体，或者通过混合通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，雄激素受体通路调节剂以及激素类化合物，与药学上可接受的载体，根据常规的药物配料技术来制备，这些技术包括但不限于常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
在某些实施例中，本发明的药物组合物涉及控释剂型。如本文所用，“控释剂型”指的是一种剂型，其中药物组合物中的治疗活性成分的释放速率可控，或者是具有特定的延迟，以控制接受药物组合物给药的受试者中治疗活性成分的释放部位。一种控释剂型可以包含一种控释剂，如持续释放剂(持续释放或延迟释放)和延迟释放剂(延迟释放)。
如本文所用，术语“持续释放”和“延迟释放”是指治疗活性成分从药物组合物中释放的时间延长。如本文所用，术语“延迟释放”是指受试者接受给药后组合物到达受试者内所需环境后，或受试者接受给药后经过特定时间后，治疗活性组分从药物组合物中释放，使得释放发生在特定部位或所需的环境。
如本文所用，术语“持续释放剂”和“延迟释放剂”是指提供使治疗活性成分从组合物中控制释放的化合物或添加剂，以便释放逐渐发生，并且释放的时间延长。持续或延迟释放剂可使受试者接受组合物给药后治疗活性成分在特定长时间内释放。
从本发明的药物组合物中的控制释放可以通过各种条件来实现，这些条件包括但不限于pH值、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。本发明的药物组合物可以进一步包含肠溶衣，其中肠溶包衣控制药物组合物中活性成分的释放，使其在所需的一段时间内从组合物中逐渐和连续地释放，使得该活性成分能在延长的时间期内发挥治疗或预防作用。控释药物组合物可进一步包含一种或多种如下所公开的其它治疗剂或药剂。
本领域技术人员根据公开的内容可以熟知那些合适的控释制剂、持续和延迟释放剂。可以并入本发明的药物组合物以提供控释组合物的控制释放剂的非限制性实例包括聚合物，如羟丙基甲基纤维素；凝胶；渗透膜；微粒；脂质体；微球以及其组合。本文所述的任何组合物可适用于控释制剂，如片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
本发明中，术语活性成分是指本发明药物组合物中的活性成分，即通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种以及雄激素受体通路调节剂，或者通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种、雄激素受体通路调节剂和激素类化合物。
当将本发明的药物组合物给予受试者以治疗或预防疾病、病症或病况时，药物组合物中的活性成分可通过相同的途径给药，也可通过不同的途径给药。可通过本文描述的任何途径给药，包括但不限于口服、吸入、注射、眼部、粘膜、直肠、乳剂、脂质体、长效植入或持续缓释方法。具体给药途径将依赖于治疗剂本身及制剂，以及需预防或治疗的疾病、病症或病况。根据本公开内容，本领域中一名普通技术人员的技能水平足以确定其它治疗剂的给药途径。在本发明的药物组合物中的活性成分，可以在一段时间(给药周期)内给予受试者，其后是一段不给予化合物的时期(非给药周期)。可以重复所需次数的给药周期和非给药周期。给药周期或者非给药周期的所需长度和次数将取决于正在治疗或预防的疾病、病症或病况的类型和/或严重程度，以及受试者个体的性别、年龄、体重和其他参数(例如，受试者个体的生物学、身体和生理状况等)。在本发明的药物组合物中的各活性成分，可以在一段时间内同时给予受试者，还可以在一段时间内先后给予受试者。根据本文件公开的内容本领域普通技术人员的技术水平将足以确定给药周期和/或非给药周期的适当长度和次数。
本文所述的治疗方法可使用任何合适的方法将药物组合物给予受试者，包括注射、经粘膜、口服、吸入、眼部、直肠、长效植入、脂质体、乳剂或持续释放方法。
本领域技术人员会认识到，本发明的药物组合物的治疗或预防有效量可以随着因素的不同而不同，对于特定受试者，如年龄、饮食、健康等，寻求治疗或预防的症状或疾病、病症或病况的严重程度以及并发症和类型，所用制剂等。根据本发明公开内容，本领域普通技术人员将能够很容易地确定需给予受试者的治疗或预防有效量，以便在受试者中引起期望的生物学或医学响应。
根据本发明的药物组合物中的各活性成分的联合使用，可以在治疗或预防任何疾病、病症或病况中发挥协同作用。
在本文所述的任何方法中，根据本发明的药物组合物、治疗方法、用途等可单独使用或与超声疗法、放射疗法(简称放疗)或放射免疫疗法等配合使用，还可与一种或多种其它具有药理学活性的治疗剂(以下简称“其它治疗剂”)联合使用。其它治疗剂的量和类型将取决于要进行治疗或预防的疾病、病症或病况；疾病、病症或病况的严重程度；接受组合物给药的受试者的因素，如年龄、体重、身体状况等；给药途径等。根据本发明的实施例，其它治疗剂可以是天然存在的、半合成的或合成的化合物。在另一个实施例中，其它治疗剂可以是小分子，如合成的有机或无机分子；或较大的分子或生物分子，例如具有药理活性的蛋白质或核酸。在另一个实施例中，其它治疗剂可以是化疗剂、抗血管生成药物(又称血管生成抑制剂)、免疫调节剂、免疫治疗剂、单克隆抗体、多克隆抗体和激酶抑制剂中的一种或多种。
化疗剂(化学治疗剂)，即化学合成药物。化疗剂是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要药物，常用的有：表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶脱氧核苷酸等。
抗血管生成药物是指通过抑制促血管生成的生长因子、生长因子受体及下游信号通路等抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移的发生，主要包括血管内皮生长抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子的重组融合蛋白(例如阿柏西普)、重组人血管内皮抑素等。
免疫调节剂是增强、促进和调节免疫功能的药物，对治疗免疫功能低下，某些继发性免疫缺陷病和某些恶性肿瘤等有一定作用。按照免疫调节剂的功能，主要分为免疫抑制剂和免疫增强剂。前者用于抗炎症、抗自身免疫反应、抗过敏、抗移植排斥反应和抗肿瘤，后者用于抗感染、抗过敏和抗肿瘤。属于免疫抑制剂的药物种类繁多，包括抗代谢药物(环袍菌素A、硫唑漂吟、环磷酰胺、甲氨蝶吟、霉酚酸酯、他克莫司和米唑拉宾等)、糖皮质激素、单克隆抗体(抗TNF-alpha/受体、抗IFN-γ，和抗CD25单杭等)、细胞因子IFN-β、，IL-10和TGF-β、化学制剂(来氟米特和5-HT3受体拮杭剂)、非苗体类抗炎药、核酸类、他丁类抗脂药、HMG辅酶A还原酶抑制剂、植物类(雷公藤、冬虫夏草提取物FTY720、青高素和帕吠琳等)和其他生物制品(霍乱毒素B亚单位、sNTB-A-Fc融合蛋白、CMV-IkappaBa载体抑制剂和B7-HI抑制剂等)。免疫增强剂的品种同样繁多，包括细胞因子(干扰素α、干扰素γ、胸腺肽和胸腺5肽、G-CSF/GM-CSF、IL-2、IL-12、重组人红细胞生成素、表皮细胞生长因子、趋化因子细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1，P-选择素及其他细胞间黏附分子等)、生物制品[IVIG、转移因子、免疫核糖核酸、细菌及其提取物(卡介苗及其提取物、脱脂脱糖脂母牛分枝杆菌菌苗、其他细菌提取物、低钙反应V或V抗原LcrV，霍乱弧菌的产物Zot和分歧杆菌等)]、植物类药物(多糖、皂苷及其他植物成分等)、化学制剂(左旋咪唑、甲氰咪呱、匹多莫德、NS-398咪啥莫特、Propagermanium和脂质体等)、微量营养素(维生素A/C/D、微量元素铁、锌、硒)和其他(大环内酯类抗生素、氨茶碱)。
免疫治疗指调节受试者的免疫反应，使其产生需要的治疗效果，免疫治疗剂指当给予受试者时，调节该受试者的免疫系统，足以最终减少与不利的免疫反应相关的症状或者最终减轻由于增加所需的免疫反应而导致的症状的药物。
单克隆抗体是指由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。
多克隆抗体是指用一种包含多种抗原决定簇的抗原免疫受体，可刺激机体多个B细胞克隆产生针对多种抗原表位的不同抗体。
在生物化学里，激酶是一类从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定靶分子(受质)的酶；这一过程谓之磷酸化；激酶抑制剂是指一类可以结合激酶并降低其活性的分子。
激素是由正常机体某些组织产生，然后弥散入血液，由血液循环运输到机体其他组织，发挥特殊生理作用的一类化学物质。激素类化合物包括人工合成的或天然的激素类化学物质。
适合于本发明所用其它治疗剂的实例包括但不限于obinutuzumabnivolumabpembrolizumabelotuzumab、抗Her2/neu抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名：)和帕妥珠单抗(pertuzumab，商品名：OmnitargTM)；阿昔单抗(abciximab，商品名：)、利妥昔单抗(rituximab，商品名：)、巴利昔单抗(basiliximab，商品名：)、帕利珠单抗(palivizumab，商品名：)、英夫利西单抗(infliximab，商品名：)、曲妥珠单抗(Trastuzumab，商品名：)、阿仑单抗(alemtuzumab，商品名：)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan，商品名：)、阿达木单抗(adalimumab，商品名：)、奥马珠单抗(omalizumab，商品名：)、托西莫单抗-I-131(tositumomab-I-131，商品名：)、西妥昔单抗(cetuximab，商品名：)、那他珠单抗(natalizumab，商品名：)、托珠单抗(tocilizumab，商品名：)、帕尼单抗(panitumumab，商品名：)、雷珠单抗(ranibizumab，商品名：)、依库珠单抗(eculizumab，商品名：)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol，商品名：)、戈利木单抗(golimumab，商品名：)、康纳单抗(canakinumab，商品名：)、优特克单抗(ustekinumab，商品名：)、奥法木单抗(ofatumumab，商品名：)、德尼单抗(denosumab，商品名：)、莫维珠单抗(motavizumab，商品名：)、依决洛单抗(edrecolomab，商品名：)、瑞西巴库(raxibacumab，商品名： )、贝利单抗(belimumab，商品名：)、伊匹单抗(ipilimumab，商品名： )、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin，商品名：)、帕妥珠单抗(pertuzumab，商品名：或OmnitarTM)、阿恩曲珠单抗(ado-Trastuzumab emtansine，商品名：)、抗-CD40单克隆抗体、抗TNF-α抗体和VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(bevacizumab，商品名：安维汀TM)；Akt抑制剂；ALK抑制剂；AMPK抑制剂；反义寡核苷酸；烷化化学治疗剂，如氮芥类(例如，环磷酰胺(Cyclophosphamide)、二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine)、氮芥气(HN2)(商品名：Mustardgen)、乌拉莫司汀(Uramustine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、异环磷酰胺(Ifosfamide)和苯达莫司汀(Bendamustine)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)和链佐星(Streptozocin)；烷基磺酸盐(例如白消安(Busulfan))；以及乙撑亚胺类如塞替派(Thiotepa)；基于铂的化疗剂(例如顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、沙铂(Satraplatin)和四硝酸三钼(Triplatintetranitrate)、丙卡巴肼(Procarbazine)、六甲蜜胺(Altretamine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)米托唑胺(Mitozolomide)和替莫唑胺(Temozolomide)；APC抑制剂；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；ATM/ATR抑制剂；极光激酶抑制剂；Axl抑制剂；Bcl-2抑制剂；BCR/ABL拮抗剂；bFGF抑制剂；BTK抑制剂；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；半胱胺酸蛋白酶抑制剂；CAR-T；CDK抑制剂如palbociclib；ChK抑制剂；c-Kit抑制剂；c-Met抑制剂；EGFR抑制剂；c-Myc抑制剂；C-RET抑制剂；CSF-1R抑制剂；细胞因子；DNA-PK抑制剂；动力蛋白抑制剂；EGF受体抑制剂；EGFR抑制剂；EGFR/ERBB抑制剂；肝配蛋白受体抑制剂；ERK抑制剂；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；FAK抑制剂；FGFR抑制剂；FLT3抑制剂；GF受体拮抗剂；谷胱甘肽抑制剂；GSK-3抑制剂；热休克蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)；造血生长因子；HDAC抑制剂；除前述雄激素受体通路调节剂以外的雄激素受体通路调节剂、HER2抑制剂；HIF抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如SAHA和LAQ 824)；HSP抑制剂；IAP抑制剂；IGF-1R抑制剂；IkB激酶抑制剂；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；整合素抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；JAK抑制剂；JNK抑制剂；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；Mdm2抑制剂；MEK抑制剂；MIF抑制剂；mTOR抑制剂；寡核苷酸；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；p38MAPK抑制剂；p53抑制剂；PAK抑制剂；PARP抑制剂；PDGFR抑制剂；PDK-1抑制剂；PD-1抑制剂；PD-L1抑制剂；磷酸酶抑制剂；Pim抑制剂；PKC抑制剂；PLK抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；RacGTPase抑制剂；Raf抑制剂；Ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；Ras抑制剂；Ras-GAP抑制剂；ROCK抑制剂；S6激酶抑制剂；信号转导抑制剂；去乙酰化酶抑制剂；Src抑制剂；STAT抑制剂；生存素抑制剂；Syk抑制剂；端粒酶抑制剂；TNF-α抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；Trk受体抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；VDA抑制剂；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂、SU5416和ptk787/zk222584)；Weel抑制剂；和Wnt信号通路抑制剂。
适合用于本发明的其他具体治疗剂包括，但不限于，阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；acylfulvene(酰基富烯)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；amidox；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯；antarelix；anthramycin；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗瘤酮(antineoplaston)；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；无嘌呤酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；天门冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿司匹林(Aspirin)；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿糖胞苷(azacitidine)；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；班兰诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯佐替派(benzodepa)；苯甲酰基星形抱菌素(benzoylstaurosPorine)；β-内酰胺衍生物(betalactam derivatives)；β-阿立辛(β-alethine)；betaclamycin B；白桦脂酸(betulinicacid)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二吖丙啶精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德二甲磺酸酯(bisnafide dimesylate)；双崔特A(bistratene A)；bizelesin(比折来新)；硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)；硼替佐米(吉西他滨(gemcitabine)；布喹那钠(brequinar sodium)；bretlate；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；布度钛(busulfan)；丁硫堇(buthioninesulfoximine)；放线菌素(cactinomycin)；卡泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；卡普睾酮(calusterone)；喜树碱衍生物(camptothecin derivatives)；卡培他滨(capecitabine)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；甲酰胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)；羧胺三唑(carboxyamidotriazole)；卡莫司汀(carmustine)；carubicin hydrochloride(盐酸卡米诺霉素)；卡折来新(carzelesin)；澳粟精胺(castanospermine)；抗菌肽B(cecropin B)；西地芬戈(cedefingol)；塞来昔布(celecoxib)；西曲瑞克(cetrorelix)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；二氢卟酚(chlorins)；氯代喹喔啉磺胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；cirolemycin(西罗霉素)；顺铂(cisplatin)；顺式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；克立霉素A(collismycin A)；克立霉素B(collismycin B)；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀衍生物(combretastatin derivatives)；康纳京尼(conagenin)；卡那贝西汀816(crambescidin 816)；克立那托甲磺酸(crisnatol mesylate)；克立那托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；念珠藻环肽A类似物(cryptophycin A analogues)；卡拉新A(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；环普兰姆(cycloplatam)；环孢菌素(cyclosporin)；西匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)；阿糖胞苷(cytarabine)；磷酸已烧雌酹(cytostatin)；达卡巴嗪(dacarbazine)；达昔单抗(dacliximab)；更生霉素(dactinomycin)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；奥马铂(ormaplatin)；右奥马铂(dex奥马铂(ormaplatin)；右雷佐生(Dextrazoxane)；右旋维拉帕米(dexverapamil)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地扎胍宁(dezaguanine)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二氢紫杉醇(dihydrotaxol，9-)-；二恶霉素(dioxamycin)二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他赛(docetaxel)；二十二烷醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；盐酸表柔比星(doxorubicin hydrochloride)；阿霉素(doxorubicin)；多西环素(doxycycline)；枸橼酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)；屈大麻酚(dronabinol)；达佐霉素(duazomycin)；卡霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依达曲沙(edatrexate)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；盐酸依氟鸟氨酸(efiornithine hydrochloride)；依氟鸟氨酸(efiornithine)；榄香烯(elemene)；elotuzumab；依沙芦星(elsamitrucin)；乙嘧替氟(emitefur)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；爱必妥(erbitux)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀衍生物(estramustine derivatives)；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)；雌莫司汀(estramustine)；依那西普(etanercept)；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依托泊苷(etoposide)；艾托卜宁(etoprine)；依西美坦(exemestane)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟脲苷(floxuridine)；夫斯特隆(fluasterone)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟达拉滨(fludarabine)；fluorocitabine；盐酸氟柔红霉素(nuorodaunorunicin hydrochloride)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecinsodium)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆特沙弗林(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓(gallium nitrate)；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)；吉西他滨(gemcitabine)；和普苏姆(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺(hexamethylenebisacetamide)；羟基脲(hydroxyurea)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronicacid)；依鲁替尼(ibrutinib)；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；伊马替尼(imatinib，商品名：)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽(immunostimulant peptides)；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol，4-)-；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；伊立替康(irinotecan)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸酯(lamellarin-N triacetate)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；兰瑞肽(lanreotide)；拉帕替尼(lapatinib，商品名： 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sodium)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素衍生物(mitomycin derivatives)；丝裂霉素(mitomycin)；米托萘胺(mitonafide)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；有丝分裂毒素成纤维细胞生长因子-月巴皂草毒蛋白(mitotoxin fibroblast growthfactor-saporinmitotoxin)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；莫哌达醇(mopidamol)；mycaperoxide B；霉酚酸(mycophenolic acid)；myriaporone；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；那法瑞林(nafarelin)；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼鲁米特(nilutamide)；nisamycin；nitrullyn；nivolumab若考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；O6-苄基鸟嘌呤(O6-benzylguanine)；oblimersen(奥利默森，商品名：)；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；奥拉新(oracin)；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；紫杉醇衍生物(paclitaxelderivatives)；帕诺明(palauamine)；palbociclib；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；panobinostat；帕拉贝新(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；皮地新(peldesine)；培利霉素(peliomycin)；pembrolizumab戊氮芥(pentamustine)；多硫酸戊聚糖钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；喷唑(pentrozole)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；溶链菌(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普来司汀A(placetinA)；普来司汀B(placetin B)；铂络合物(platinumcomplex)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼氮芥(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandinJ2)；盐酸嘌呤霉素(puromycin hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；羟基茜草素(purpurins)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；雷帕霉素(rapamycin)；雷帕霉素衍生物(rapamycin derivatives)(例如，依维莫司(everolimus)；merilimus；olcorolimus；ridaforolimus；西罗莫司(sirolimus)；temsirolimus西罗莫司脂化物(sirolimus，商品名：Torisel)；umirolimus和佐他莫司(zotarolimus)；去甲基瑞替利汀(retelliptinedemethylated)；铼186依替膦酸钠(rhenium Re 186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；利波腺苷(riboprine)；核酶(ribozymes)；RII维甲酸(RII retinamide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁滨吉隆B1(rubiginoneB1)；鲁泊塞(ruboxyl)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；沙芬戈(safingol)；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi1类似物(Sdi 1 mimetics)；马沙尼(semaxanib)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；sizofuran；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠(sodiumphenylacetate)；索佛罗(solverol)；生长调节素结合蛋白(somatomedin bindingprotein)；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸钠(sparfosate sodium)；斯帕磷酸(sparfosate)；稀疏霉素(sparsomycin)；穗霉素D(spicamycin D)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；斯替皮米德(stipiamide)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；sulfinosine；磺氯苯脲(sulofenur)；suradista；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；他利霉素(talisomycin)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；泰索帝(taxotere)；他扎罗汀(taxotere)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(teroxirone)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；硫咪嘌呤(thiamipfine)；噻可拉林(thiocoraline)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替哌(thiotepa)；血小板生成素模拟物(thrombopoietin mimetics)；血小板生成素(thrombopoietin)；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺曲南(thymotrinan)；噻唑呋林(tiazofurin)；乙基锡初紫红素(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二茂钛二氯化物(titanocene bichloride)；托普升替(topsentin)；枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)；托瑞米芬(toremifene)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；维甲酸(tretinoin)；三乙酰尿苷(triacetyluridine)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetrexate glucuronate)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；盐酸妥布氯(tubulozole hydrochloride)；妥罗雄脲(turosteride)；tyrphostins；乌苯美司(ubenimex)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；凡瑞林B(variolin B)；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；verdins；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；硫酸长春新碱(vindesine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；长春瑞滨(vinorelbine)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；维萨汀(vinxaltine)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；各种维生素(vitamin)；vitaxin；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；5-乙炔基尿嘧啶(5-ethynyluracil)和盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一个优选实施方案中，其它治疗剂选自daratumumab、elotuzumab、palbociclib、panobinostat、nivolumab、pembrolizumab、培美曲塞(pemetrexed)、托泊替康(拓扑替康)(topotecan)、阿霉素(doxorubicin)、硼替佐米(bortezomib)、吉西他滨(gemcitabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、克拉霉素(biaxin)、长春新碱(vincristine)、阿糖胞苷(azacitidine)、CAR-T、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、HDAC抑制剂、除前述雄激素受体通路调节剂以外的雄激素受体通路调节剂、多西他赛(docetaxel)、氯法拉滨注射液、Ublituximab、romidepsin、BTK抑制剂、红血球生长激素、eltrombopag、米诺四环素和美法仑(melphalan)中的一种或多种。
本发明还提供了如前所述的药物组合物在制备用于预防或治疗前列腺癌药物中的应用。所述的前列腺癌较佳地为去势抵抗性前列腺癌。
本发明所述的药物组合物可以给予受试者以治疗前列腺癌的疾病、病症或病况。
在本发明的一个实施例中，将所述的药物组合物中的活性成分同时给予受试者。在另一个实施例中，所述的药物组合物中的活性成分按顺序依次给药。在另一个实施例中，所述的药物组合物中的活性成分分别单独给药。雄激素受体通路调节剂和/或激素类化合物可以在给予通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种之前、同时或之后给予。
在某些实施方式中，给予每个受试者的化合物(此处是指通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种、雄激素受体通路调节剂或激素类化合物)的治疗或预防有效量为从约0.005至约1000mg/天，从约0.01至约500mg/天，从约0.01至约250mg/天，从约0.01至约100mg/天，从约0.1至约100mg/天，从约0.5至约100mg/天，从约1至约100mg/天，从约0.01至约50mg/天，从约0.1至约50mg/天，从约0.5至约50mg/天，从约1至约50mg/天，从约0.02至约25mg/天或从约0.05至约10mg/天。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量(此处是指通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种、雄激素受体通路调节剂或激素类化合物的预防或治疗有效量)是约0.01、约0.05、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0,5、约0.6、约0.8、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900或约1000mg/每天/受试者。
在另一个实施例中，本发明的药物组合物中，雄激素受体通路调节剂或激素类化合物的治疗或预防有效量可低于不给予根据本发明通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药时的有效量。
本发明中，涉及的所施用的化合物的量、治疗或预防有效量、剂量、起始剂量等均是指具体某一个化合物的量，例如具体地某一个通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药、具体某一个雄激素受体通路调节剂或具体某一个激素类化合物，而非多个化合物的组合。
本发明中方法中所用雄激素受体通路调节剂或激素类化合物的治疗或预防有效量是本领域熟练技术人员所熟知的，并且给药指导可见本文引用的专利和公布的专利申请以及Wells et al，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其它医学文献。但是，普通技术人员的技术水平完全能够确定其它治疗剂的最佳有效剂量范围。
本文所用术语“雄激素受体通路调节剂”包括雄激素抑制剂，雄激素受体抑制剂、雄激素生物合成抑制剂以及其它影响雄激素受体通路的药物。
如本文中所用，当提到具体盐、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中所用化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铋和二乙醇胺盐。药学上可接受的盐的综述见Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
如本文所用，术语“代谢物”是指药物分子在体内所经历的化学结构的变化后产生的活性物质，该活性物质一般为前述药物分子的衍生物，其还可被化学修饰。
如本文所用，术语“晶型(polymorph)”是指在结晶时，分子在晶格空间的排列不同而形成的一种或多种晶体结构。
如本文所用，术语“共晶”是指其中存在一种或多种API(活性药物成分)分子和一种或多种客体(或助形成物)分子的多组分体系。在共晶中，当独自为其纯品形式(为了使共晶区别与溶剂化物或水合物)时，API分子和客体(或助形成物)分子在室温下都以固体存在。从这种特定的定义中排除了其中在API分子和客体分子之间发生显著的或完全的质子交换的盐。在共晶中，API和助形成物通过氢键和可能的其他非共价的相互作用而发生相互作用。可注意到，共晶本身可能形成溶剂化物，包括水合物。客体(或助形成物)是指其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的一种晶体形式，它还包含一种或多种融入晶体结构中的溶剂分子。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化学计量量溶剂分子的溶剂化物可能是溶剂化物至少丢失一个(但并非全部)溶剂分子得到的。在一个特定实施例中，一种溶剂化物是一种水合物，意味着化合物的结晶形式进一步包括水分子，以水分子作为溶剂。
如本文所用，术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。有关前药的综述参见，例如，J.Rautio et al.，Nature Reviews Drug Discovery(2008)7，255-270and Prodrugs：Challenges和Rewards(V.Stella et al.ed.，Springer，2007)。
本发明的药物组合物中的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指对映异构体、非对映异构体、差向异构体(epimers)、内向-外向异构体(endo-exo isomers)、阻转异构体(atropisomers)、位向异构体(regioisomers)、顺式-和反式-异构体等在内的所有立体异构体。本文的“立体异构体”也包括前述各种立体异构体的“纯立体异构体”及“富集立体异构体”或“消旋体”。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。本文的“纯立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于95％。本文的“富集立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于50％。本文的“消旋体”是指所涉化合物的一种立体异构体的质量含量与该化合物的其它种立体异构体的质量含量相等。
如本文所用，D表示氘富集的氢，H表示非氘富集的氢。“氘富集”化合物意指在通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的化合物中的任何相关位点处的氘的丰度大于其在该位点处的自然丰度(0.0156％)。因此，在“氘富集”化合物中，其相关位点中的任一者处的氘丰度都可能在大于0.0156％到100％的范围内。获得氘富集化合物的方法的实例是用氘交换氢或者用氘富集起始物质合成化合物。
根据本领域普通技术知识，非氘富集的位点还可以省略符号H。非氘富集是指自然中的氢，即以H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)同位素混合物的形式存在的。
本文所用术语“同位素化合物”是指本发明的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、代谢物或前药中含有一个或多个天然或非天然丰度的原子同位素。非天然丰度的原子同位素包括但不限于氘(2H或D)、氚(3H或T)、碘-125(125I)、磷-32(32P)、碳-13(13C)或碳-14(14C)。前述同位素化合物还可用作治疗或诊断剂(即，体内显影剂)，或研究工具。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本文所用术语“同位素富集”是指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物、前药中含有一个或多个非天然丰度的原子同位素。“同位素富集”也指通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药化合物中至少含有一个非天然丰度同位素原子。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转，例如通过减少或稳定癌症或病症症状，治疗癌症。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，药物组合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定药物组合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
如本文所用，“治疗有效量”是指能够引起组织系统、动物或人产生生物学或医学反应(研究员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的)的化合物或组合物的量，其可以包括减轻正在治疗的疾病或病症症状。在一个优选实施例中，治疗有效量是有效治疗、改善治疗或预防癌症、病症或不期望的血管的量。
术语“预防有效量”是指能够抑制受试者中病症发作(研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的)的活性化合物或药剂的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独使用或联合其它治疗活性化合物所用的量，其在治疗或预防疾病、病症或病况中能够提供治疗益处。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
如无另外说明，本文所用术语的单数形式“一个”或“一种”也包括复数意义。
如无另外说明，本文使用“或”或“和”指“和/或”。
本文中引用或描述了各种出版物、文章和专利，引用或描述这些参考文献或将其整体并入本文或对之进行的讨论是为了说明本发明的背景，并非是指其中的内容构成了本发明现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，此处所用的某些术语的含义具有本说明书所设定的含义。
本发明中，所述的雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的结构如下：
本发明所用试剂均市售可得，本发明中式(I)化合物和雄激素受体通路调节剂可通过市售获得，或者可由本领域技术人员根据本领域熟知的合成方法，或根据已公开的文献或专利很容易地合成得到，相关的专利例如WO9803502，WO2010056344，WO2012079022，WO2012015986，WO2011100380，WO2014116573，WO2008039489，WO2014110558，WO2014039421，WO2006124118等，以上专利的全部内容引用在本专利中。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物能够更有效地抑制前列腺癌细胞的增长。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，可按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
效果实施例1CTG细胞增殖实验：
体外测试化合物与雄激素受体通路调节剂等联用对前列腺癌细胞增殖的抑制作用。
在Vcap细胞(雄激素受体阳性前列腺癌细胞)(ATCC，产品目录号CRL-2876)上测试B001，K001，D101，D107，D108，F001，B002，B003，B004，B005，B006等化合物单用或与雄激素受体通路调节剂联用对前列腺癌细胞增殖的抑制作用。具体实验操作如下。按每孔5×103个Vcap细胞，接种至含有特定培养基的底透壁白的96-孔培养板(Corning，产品目录号CLS3903)中，置于37℃，5％CO2培养箱内培养24小时。测试化合物及雄激素受体通路调节剂用DMSO (Sigma，产品目录号276855)配成150mM的储备液，用培养基稀释至所需浓度(DMSO终浓度为0.2％)后加入各孔，2孔/浓度，在37℃，5％CO2培养箱内孵育5天。测试化合物单用或分别与其它雄激素受体通路调节剂联用。联用药物为：恩杂鲁胺，ARN-509(Selleck，产品目录号S2840)，乙酸阿比特龙酯(Selleck，产品目录号S2246)，Galeterone(Selleck，产品目录号S2803)，ODM-201和强的松(Selleck，产品目录号S1622)。每个药物的浓度设置见下述实验结果表。之后，每孔加入100μl细胞活性检测试剂(Promega，产品目录号G7570)，在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定。粘贴白色的底膜于培养板底部，使用EnSpire测板。通过Graphpad/Prism和Calcusyn软件进行数据处理，计算每个化合物的平均细胞增殖抑制率或存活率或联合用药的协同作用指数，具体实验结果见表1-10。
表1.Vcap细胞增殖抑制率：B001与恩杂鲁胺联合用药
表1注解：不同浓度的B001(0.41-100μM)和恩杂鲁胺(0.05-11.11μM)单用或联用处理Vcap细胞5天，测定细胞增殖抑制率(％)。联合用药效果突出，例如，B001单用时(浓度为1.23μM)对Vcap细胞的抑制率为20.7％，恩杂鲁胺单用时(浓度为1.23μM)对Vcap细胞的抑制率为28.7％，两者联用(1.23μM B001加1.23μM恩杂鲁胺)时对Vcap细胞的抑制率则为54.8％。
表2.B001与恩杂鲁胺联合用药的协同作用指数(对表1中联合用药的实验数据进行协同作用效果分析)
联合用药的协同作用指数注解：＜0.1：很强协同作用；0.1-0.3：强协同作用；0.3-0.7：协同作用；0.7-0.85：温和协同作用；0.85-0.90：轻微协同作用；0.90-1.10：近似相加作用；1.10-1.20：轻微拮抗作用；1.20-1.45：温和拮抗作用；1.45-3.3：拮抗作用；3.3-10：强拮抗作用；＞10：很强拮抗作用。
表2注解：对表1中B001和恩杂鲁胺联合用药的实验数据进行协同作用效果分析，表2数据显示两药联用有较强协同作用。
表3.Vcap细胞存活率：测试化合物单用、测试化合物与恩杂鲁胺或测试化合物与ARN-509联合用药
表3注解：联合用药效果突出，例如，在1.0μM时，B001、K001、D107、恩杂鲁胺、ARN-509各自单用情况下，细胞存活率分别为82.8％、65.8％、77.2％、54.0％、52.2％。1.0μM的B001、K001、或D107与1.0μM的恩杂鲁胺分别联用时，细胞存活率分别为35.6％、36.4％、35.0％。1.0μM的B001、K001或D107与1.0μM的ARN-509分别联用时，细胞存活率分别为34.7％、36.0％、36.3％。
表4.Vcap细胞存活率：测试化合物单用、测试化合物与Galeterone或测试化合物与乙酸阿比特龙酯联合用药
表4注解：联合用药效果突出，例如，在1.0μM时，B001、K001、D107、Galeterone、乙酸阿比特龙酯各自单用情况下，细胞存活率分别为82.8％、65.8％、77.2％、62.8％、91.7％。1.0μM的B001、K001、或D107与1.0μM的Galeterone分别联用时，细胞存活率分别为43.3％、41.3％、42.4％。1.0μM的B001、K001或D107与1.0μM的乙酸阿比特龙酯分别联用时，细胞存活率分别为68.0％、53.1％、61.7％。
表5.Vcap细胞存活率：测试化合物单用、测试化合物与ODM-201联合用药
表5注解：联合用药效果突出，例如，在1.0μM时，ODM-201、K001、B001、D108、F001各自单用情况下，细胞存活率分别为69.0％、59.7％、75.3％、67.3％、59.9％。1.0μM的K001、B001、D108或F001与1.0μM的ODM-201分别联用时，细胞存活率分别为40.4％、41.4％、40.1％、40.9％。
表6.Vcap细胞存活率：B001分别与恩杂鲁胺、ARN-509、强的松、Galeterone、或乙酸阿比特龙酯联合用药
“v”指该组合所含的组分。空格表示无该组分。下同。
表6注解：联合用药效果突出，例如：1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为50.7％。1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和B001(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为34.8％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为49.2％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和B001(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为34.7％。
表7Vcap细胞存活率：K001分别与恩杂鲁胺、ARN-509、强的松、Galeterone、或乙酸阿比特龙酯联合用药
表7注解：联合用药效果突出，例如：
1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为50.4％。1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和K001(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为32.0％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为48.0％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和K001(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为35.0％。
表8.Vcap细胞存活率：D101分别与恩杂鲁胺、ARN-509、强的松、Galeterone、或乙酸阿比特龙酯联合用药
表8注解：联合用药效果突出，例如：
1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为50.7％。1.0μM的恩杂鲁胺与乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和D101(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为33.9％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)联用时，细胞存活率为53.0％。1.0μM的恩杂鲁胺与强的松(1.0μM)和乙酸阿比特龙酯(1.0μM)和D101(1.0μM)联用时，细胞存活率则降低为33.8％。
表9.Vcap细胞存活率：测试化合物单用、测试化合物与恩杂鲁胺或测试化合物与ARN-509的联合用药
表9注解：联合用药效果突出，例如，在1.0μM时，恩杂鲁胺、ARN-509各自单用情况下，细胞存活率分别为65.7％、70.4％。恩杂鲁胺(1.0μM)分别与1.0μM的B001、B002、B003、B004、B005、B006联用时，细胞存活率分别为42.3％、44.7％、45.4％、50.8％、48.4％、50.5％。ARN-509(1.0μM)分别与1.0μM的B001、B002、B003、B004、B005、B006联用时，细胞存活率分别为42.6％、44.7％、46.5％、51.2％、47.6％、51.7％。
表10.Vcap细胞存活率对比：测试化合物单用、测试化合物与B001或测试化合物与K001联合用药
效果实施例2PSA抑制率实验：
本实验的目的是测试供试化合物与恩杂鲁胺联合处理前列腺肿瘤细胞系VCap细胞5天后，其上清PSA(即前列腺原抗原)分泌水平的改变。
用0.5μM恩杂鲁胺单独，以及用不同浓度的3个供试化合物分别联合0.5μM恩杂鲁胺处理VCap细胞5天，通过电化学发光免疫分析法测定各处理组PSA水平。
实验材料与方法
1、细胞系
肿瘤类型 细胞名称 培养基 处理时间(天)
前列腺癌 VCap DMEM+10％FBS 5
细胞培养条件为：37℃，5％CO2和95％湿度。
2、试剂
1)DMEM培养基(Thermo scientific，产品号：SH30243.01)
2)FBS(胎牛血清)(Gibco，产品号：10099-141)
3)0.25％胰酶-EDTA(Gibco，产品号：25200-072)
4)DMSO(Sigma，产品号：D2650)
5)前列腺特异性抗原试剂(Roche，产品号：04641655190)(太仓市第一人民医院提供)
3、仪器
1)二氧化碳培养箱：SANYO Electric Co.，Ltd.(Japan).(Equipment ID：TAINC0490)
2)显微镜：Chongguang XDS-1B，Chongqing Guangdian Corp.(Chongqing，P.R.China).(Equipment ID：TAMIC0130)
3)冰箱：海尔Z16TXZ(China).(Equipment ID：TAREF0490)
4)电子天平：Mettlertoledo AL104.(Shanghai，China).(Equipment ID：TBBAL0560)
5)全自动电化学免疫分析仪：Roche Cobas e601(太仓市第一人民医院)
4、测定化合物对VCap细胞PSA分泌抑制率
细胞接种
收集处于指数生长期的细胞进行活细胞计数。用上述培养基将细胞悬液调整到4.17×10e4/ml。每孔加120μl细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为5000细胞/孔。将细胞置于37℃，5％CO2孵箱中过夜培养。
加药处理
以DMSO溶解各供试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备4×系列梯度稀释液。然后用培养基各稀释制成10倍稀释液，同时配制恩杂鲁胺10倍溶液。每株细胞每孔分别加入恩杂鲁胺以及等体积的供试化合物相应溶液，每个药物浓度各1个复孔，最终测试所用恩杂鲁胺浓度及供试化合物浓度范围参见表11。每孔DMSO终浓度为0.2％。置于37℃，5％CO2孵箱中培养5天。
检测
药物处理5天后，分别收集各孔细胞上清液，2000转/分，离心5分钟，转移上清液至干净EP管中，做PSA测定。
5、数据分析
PSA抑制率计算公式：(1-(V样品/VDMSO))×100％计算。其中V样品，为药物处理组的PSA读数，VDMSO为溶剂对照组的PSA平均值。
表11PSA抑制率(％)：0.5μM恩杂鲁胺单独、以及和不同浓度的测试化合物联合用药
表11注解：0.5μM恩杂鲁胺单用时，对PSA的抑制率为30.7％，0.5μM恩杂鲁胺分别与0.1μM的K001、B001、D108联用后PSA抑制率达到55％、50％、57.2％，可见联合用药比恩杂鲁胺单独用药效果明显增强。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，以及雄激素受体通路调节剂，
通式(I)中，n1为0或1；
L1和L3独立地为CH2、CHD、CD2、
L2为CD2、CHD或CH2；
X为NH、ND或O；
R1、R2和R3独立地为H或D；
Z为其中，R4为H、D、CH3、CH2D、CHD2或CD3；R5、R6、R7、R8和R9独立地为H或D；用*标注的碳为不对称中心；
R10为H、D或其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、D、或取代或未取代的(C1-C12)烷基；
所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、(C2-C20)杂环烷基、氘代(C2-C20)杂环烷基、(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基；
当所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基中的杂原子选自O、N和S中的一个或多个；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为CH2、CHD或CD2；L3为时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为0，X为NH或ND，L1为且L3为 时，R10为H或D；
当通式(I)中n1为1，L1为CH2、CHD或CD2，L3为时，R10为所述的
D表示氘富集的氢，H表示非氘富集的氢；
所述的雄激素受体通路调节剂为恩杂鲁胺、ARN-509、ODM-201、VT-464、Orteronel、EPI-001、Andarine、RD162、BMS-641988、CH5137291、氟他米特、羟基氟他胺、RU58642、LG120907、LG105、Galeterone、螺内酯、MK-2866、AZD3514、醋酸环丙氯地孕酮、ORM-15341、比卡鲁胺、尼鲁米特、Degarelix、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、阿比特龙和乙酸阿比特龙酯中的一种或多种；
当所述的雄激素受体通路调节剂选自上述化合物中的一种时，所述的雄激素受体通路调节剂不为比卡鲁胺、尼鲁米特、醋酸亮丙瑞林、阿比特龙或乙酸阿比特龙酯。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的雄激素受体通路调节剂为恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、ORM-15341、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和阿比特龙、恩杂鲁胺和ODM-201、恩杂鲁胺和ORM-15341、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和阿比特龙、ARN-509和ODM-201、ARN-509和ORM-15341、ODM-201和Galeterone、ODM-201和乙酸阿比特龙酯，ODM-201和阿比特龙、ORM-15341和Galeterone、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯，或ORM-15341和阿比特龙。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，
通式(I)中，所述的不对称中心是指非手性碳、(S)构型碳、(R)构型碳或者消旋体；
和/或，通式(I)中，所述的z为下列任一结构：
其中，*、H或D的定义如权利要求1所述；
和/或，通式(I)中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的(C2-C6)杂环烷基；所述的(C2-C6)杂环烷基较佳地为吗啉基；所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C1-C12)烷基为(C1-C4)烷基；所述的(C1-C4)烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，通式(I)中，所述的取代或未取代的(C1-C12)烷基为取代或未取代的(C1-C4)烷基；所述的取代或未取代的(C1-C4)烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基；所述的取代的(C1-C4)烷基较佳地为
和/或，通式(I)中，所述的为
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物为下列任一化合物：
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、B002、B003、B004、B005、B006、F001、K001、D101、D107或D108；雄激素受体通路调节剂选自恩杂鲁胺、ARN-509、Galeterone、ODM-201、恩杂鲁胺和Galeterone、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯、ARN-509和Galeterone、ARN-509和乙酸阿比特龙酯、ODM-201和恩杂鲁胺、ODM-201和ARN-509、ODM-201和Galeterone、ODM-201和阿比特龙、或ODM-201和乙酸阿比特龙。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包含激素类化合物，所述的激素类化合物较佳地为强的松、地塞米松、去氢表雄酮、异雄酮和醋酸甲地孕酮中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和地塞米松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和地塞米松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和地塞米松、恩杂鲁胺和ORM-15341和强的松、恩杂鲁胺和ORM-15341和地塞米松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、恩杂鲁胺和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和阿比特龙和地塞米松、ARN-509和地塞米松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和Galeterone和地塞米松、ARN-509和ODM-201和强的松、ARN-509和ODM-201和地塞米松、ARN-509和ORM-15341和强的松、ARN-509和ORM-15341和地塞米松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ARN-509和阿比特龙和强的松、ARN-509和阿比特龙和地塞米松、ODM-201和强的松、ODM-201和地塞米松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和Galeterone和地塞米松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ODM-201和阿比特龙和强的松、ODM-201和阿比特龙和地塞米松、ORM-15341和强的松、ORM-15341和地塞米松、ORM-15341和Galeterone和强的松、ORM-15341和Galeterone和地塞米松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和强的松、ORM-15341和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、ORM-15341和阿比特龙和强的松、ORM-15341和阿比特龙和地塞米松、Galeterone和地塞米松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和强的松、Galeterone和乙酸阿比特龙酯和地塞米松、Galeterone和阿比特龙和强的松、或Galeterone和阿比特龙和地塞米松；
所述雄激素受体通路调节剂和激素类化合物的组合较佳地为Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，
所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物、所述雄激素受体通路调节剂和所述激素类化合物的组合较佳地为：所述的通式(I)所示的苯并杂环化合物选自B001、K001、D101、D107或D108；所述雄激素受体通路调节剂和所述激素类化合物的组合选自Galeterone和强的松、强的松和乙酸阿比特龙酯、恩杂鲁胺和强的松、ARN-509和强的松、恩杂鲁胺和Galeterone和强的松、恩杂鲁胺和乙酸阿比特龙酯和强的松、ARN-509和Galeterone和强的松、ARN-509和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和强的松、ODM-201和Galeterone和强的松、ODM-201和乙酸阿比特龙酯和强的松、ODM-201和阿比特龙和强的松、恩杂鲁胺和ODM-201和强的松、或ARN-509和ODM-201和强的松。
9.一种通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备用于和雄激素受体通路调节剂联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的用途：
其中，雄激素受体通路调节剂、n1、L1、L3、L2、X、R1、R2、R3、R10和Z的定义如权利要求1～5任一项所述。
10.一种通式(I)所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药在制备用于和雄激素受体通路调节剂以及激素类化合物联合预防和/或治疗前列腺癌的药物中的用途；
其中，雄激素受体通路调节剂、n1、L1、L3、L2、X、R1、R2、R3、R10和Z的定义如权利要求1～8任一项所述；所述的激素类化合物如权利要求6～8任一项所述。
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