KR20180054840A - 약물 조성물 및 이의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 조성물 및 이의 응용을 공개한다. 본 발명이 공개한 약물 조성물은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 전립선암 세포의 성장을 효과적으로 제어할 수 있다.

Description

약물 조성물 및 이의 응용
본 발명은 약물 조성물 및 이의 응용에 관한 것이다.
본원 발명은 출원일이 2015년 9월 29일인 중국 특허 출원 CN201510631654.9의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중국 특허 출원의 전문을 인용한다.
전립선암은 남성 생식계에서 흔히 보는 악성 종양이다. 세계 보건 기구 국제 암 연구 기관의 2012년에 진행한 통계에 따르면, 이 해 전세계적으로 새로 진단된 전립선 암 환자는 110만 명으로, 새로 추가된 암 병례 총수의 약 15 %를 차지하는 바, 전세계 범위 내에서 남성의 두번째 흔히 보는 암이다. 미국에서, 전립선암 발병률이 모든 악성 종양에서 1위를 차지하고, 사망률이 폐암 다음으로 2위를 차지한다. 중국 전립선 암 환자의 발병률이 서방 국가에 비해 훨씬 낮지만, 근년에 현저하게 증가하는 추세를 보이고 있고, 남성 비뇨계통 종양에서 1위이며, 대부분 말기에 발견되었다.
전립선암 세포는 테스토스테론(Testosterone)을 비롯한 남성호르몬을 포함하여야만 생장할 수 있다. 따라서, 전립선암의 타겟 치료 전략은 남성호르몬의 합성 및 이와 남성호르몬수용체의 결합에 한한 것이다. 예를 들어, 2012년 8월 미국 식품 의약품 관리국(FDA)의 출시 허가를 받은 전립선암을 치료하는 약물인 엔잘루타미드(Enzalutamide)는 소분자 남성호르몬수용체 길항제인데, 이는 경쟁성을 통해 남성호르몬과 이의 수용체가 결합하는 것을 억제하여 최종으로 남성호르몬수용체의 수용체 경로를 억제하여, 거세하고 내성이 강한 전립선암을 치료하는 효과에 도달한다.
엔잘루타미드는 임상 연구에서도 일부 부작용이 있는데, 예를 들어 허약 또는 피로, 요통, 설사, 관절통, 조열, 조직 부종, 근육골격통, 두통, 기관지 감염, 현기증, 척수압박과 마미증후군, 근무력증, 수면 곤난, 하기도 감염, 혈뇨, 자통, 불안 장애 및 고혈압 등이 있다.
하지만, 암의 치료에 있어서, 임상에서 약물 병용 방식으로 치료 효과를 향상시키는데, 예를 들어, 도세탁셀(Docetaxel)과 프레드니손(Prednisone)을 병용하여 전립선암을 치료한다. 하지만, 사람들은 새로운 병용 치료 방법을 탐구할 때 큰 좌절을 겪게 되는데, 전형적인 예로는, 비록 도세탁셀과 프레드니손을 병용하면 전립선암(Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512)을 치료할 수 있지만, 1000명이 넘는 전립선암 환자가 참여한 한 차례의 III기 임상 연구에서, 도세탁셀, 프레드니손, 레날리도미드(lenalidomide)인 3가지를 병용하는 치료 방법은 실패로 끝났다(Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015)16-4, 417-425). 동시에 밝힐 점은, 여러 차례의 II기 임상 연구 결과에서도, 레날리도미드를 단독으로 사용하여 전립선암을 치료하는 효과는 이상적이지 못하다는 것을 표명하였다(Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015)16-9, 3969-3972). 따라서, 항전립선암 약물(엔잘루타미드 등을 포함)의 약물 병용 방법을 탐구하여 치료효과를 향상시키고, 독성 부작용을 감소시키는 것은 본 기술분야에서 절실하게 해결해야 되는 기술적 과제이다.
본 발명이 해결해고자 하는 기술적 과제는 기존의 항전립선암 약물(엔잘루타미드 등을 포함)의 치료효과를 향상시키는 것이다.
본 발명의 실시형태는,
일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정(eutectic), 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그, 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 포함하고;
Figure pct00001
일반식(I)에서, n1은 0 또는 1이며;
L1과 L3은 독립적으로
Figure pct00002
, CH2, CHD, CD2,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
L2는 CD2, CHD 또는 CH2이며;
X는 NH, ND 또는 O이고;
R1, R2와 R3은 독립적으로 H 또는 D이며;
Z는
Figure pct00005
이고; R4는 H, D, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이며; R5, R6, R7, R8과 R9는 독립적으로 H 또는 D이고; *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이며;
R10은 H, D 또는
Figure pct00006
이고, R1', R2', R3', R4'과 R5'는 독립적으로 H, D, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기(alkyl group)로부터 선택되며;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기가 복수개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;
상기 (C2-C20)의 헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;
일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이
Figure pct00007
, CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이
Figure pct00008
일 경우, R10은 H 또는 D이며;
일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이
Figure pct00009
이고, L3이
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
일 경우, R10은 H 또는 D이고;
일반식(I)에서, n1이 1이고, L1이 CH2, CHD 또는 CD2이며, L3이
Figure pct00013
일 경우, R10은 상기
Figure pct00014
이며;
D는 중수소가 풍부한(enrichment)수소를 표시하고, H는 중수소가 풍부하지 않는 수소를 표시하며;
상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드(Enzalutamide), ARN-509, ODM-201, VT-464, 오르테로넬(Orteronel), EPI-001, 안다린(Andarine), RD162, BMS-641988, CH5137291, 플루타미드(Flutamide), 히드록시플루타미드(Hydroxyflutamide), RU58642, LG120907, LG105, 갈레테론(Galeterone), 스피로놀락톤(Spironolactone), MK-2866, AZD3514, 시프로테론 아세테이트(Cyproterone Acetate), ORM-15341, 비카루타미드(Bicalutamide), 닐루타미드(Nilutamide), 데가렐릭스(Degarelix), 고세렐린 아세테이트(Goserelin acetate), 류프롤리드 아세테이트(Leuprolide acetate), 아비라테론(Abiraterone)및 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate)중의 하나 또는 여러가지이고;
상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 상기 화합물 중의 하나로부터 선택될 경우, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 비카루타미드, 닐루타미드, 류프롤리드 아세테이트, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트가 아닌 약물 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 일반식(I)에서, 상기 비대칭 중심은 바람직하게 아키랄 탄소, (S)배열 탄소, (R)배열 탄소 또는 라세미체를 의미한다.
본 발명에 따른 일반식(I)에서, 상기 Z는 바람직하게,
Figure pct00015
Figure pct00016
중 어느 하나의 구조이며; Z는 더 바람직하게
Figure pct00017
Figure pct00018
인 구조이고; 여기서, *로 표시된 탄소는 비대칭 중심이며, 상기 비대칭 중심, H와 D의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에 따른 일반식(I)에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기는 바람직하게 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 2개인 (C2-C6)헤테로시클로알킬기를 의미한다. 상기 (C2-C6)헤테로시클로알킬기는 바람직하게 모르폴린일기(예를 들어,
Figure pct00019
)이다. 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C1-C12)알킬기는 바람직하게 (C1-C4)알킬기이다. 상기 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group)또는 t-부틸기(t-butyl group)이다.
본 발명에 따른 일반식(I)에서상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 바람직하게 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기이다. 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 t-부틸기이다. 상기 치환 (C1-C4)알킬기는 바람직하게
Figure pct00020
이다.
일반식(I)에서, 상기
Figure pct00021
는 바람직하게
Figure pct00022
Figure pct00023
이다.
본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 바람직하게 하기 어느 하나의 화합물이다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 더 바람직하게 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, F002, F003, F004, F005, F006, K001, K002, K003, K004, K005, K006, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111 또는 D112 중 어느 하나의 화합물이다. 본 발명에 따른 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 가장 바람직하게 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 또는 D108 중 어느 하나의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본 발명 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 바람직하게 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, ORM-15341, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 아비라테론, 엔잘루타미드와 ODM-201, 엔잘루타미드와 ORM-15341, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 아비라테론, ARN-509와 ODM-201, ARN-509와 ORM-15341, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 아비라테론, ORM-15341과 갈레테론, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트, 또는 ORM-15341과 아비라테론이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본 발명에 따른 남성호르몬수용체 경로 조절제는 더 바람직하게 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 엔잘루타미드, ODM-201과 ARN-509, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론, 또는 ODM-201과 아비라테론 아세테이트이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 조합은 바람직하게, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트로부터 선택되는 것이다. 본 발명에 따른 약물 조성물에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절의 더 바람직한 조합은, B001과 엔잘루타미드, K001과 엔잘루타미드, D107과 엔잘루타미드, B001과 ARN-509, K001과 ARN-509, D107과 ARN-509, D108과 ARN-509, B001과 갈레테론, K001과 갈레테론, D107과 갈레테론, D108과 갈레테론, B001과 ODM-201, K001과 ODM-201, D108과 ODM-201, F001과 ODM-201, B002와 엔잘루타미드, B003과 엔잘루타미드, B004와 엔잘루타미드, B005와 엔잘루타미드, B006과 엔잘루타미드, B002와 ARN-509, B003과 ARN-509, B004와 ARN-509, B005와 ARN-509, B006과 ARN-509, D108과 엔잘루타미드, B001과 엔잘루타미드와 ARN-509, B001과 엔잘루타미드와 갈레테론, B001과 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, B001과 ARN-509와 아비라테론 아세테이트, B001과 ARN-509와 갈레테론, B001과 갈레테론과 아비라테론 아세테이트, K001과 엔잘루타미드와 ARN-509, K001과 엔잘루타미드와 갈레테론, K001과 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, K001과 ARN-509와 아비라테론 아세테이트, K001과 ARN-509와 갈레테론, K001과 갈레테론과 아비라테론 아세테이트, D101과 엔잘루타미드와 ARN-509, D101과 엔잘루타미드와 갈레테론, D101과 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, D101과 ARN-509와 아비라테론 아세테이트, D101과 ARN-509와 갈레테론, D101과 갈레테론과 아비라테론 아세테이트, D108과 엔잘루타미드와 ARN-509, D108과 엔잘루타미드와 갈레테론, D108과 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, D108과 ARN-509와 아비라테론 아세테이트, D108과 ARN-509와 갈레테론, 또는 D108과 갈레테론과 아비라테론 아세테이트이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물은 호르몬계 화합물을 더 포함할 수 있고, 상기 호르몬계 화합물은 바람직하게 프레드니손, 덱사메사손, 디히드로에피안드로스테론, 에피안드로스테론과 메게스트롤 아세테이트 중의 하나 또는 여러가지이다. 따라서, 상기 약물 조성물은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지, 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물을 포함한다. 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 바람직하게 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 덱사메사손, ARN-509와 덱사메사손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 덱사메사손, ARN-509와 ODM-201과 프레드니손, ARN-509와 ODM-201과 덱사메사손, ARN-509와 ORM-15341과 프레드니손, ARN-509와 ORM-15341과 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론과 덱사메사손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 덱사메사손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 덱사메사손, ORM-15341과 프레드니손, ORM-15341과 덱사메사손, ORM-15341과 갈레테론과 프레드니손, ORM-15341과 갈레테론과 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론과 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론과 덱사메사손, 갈레테론과 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론과 프레드니손, 또는 갈레테론과 아비라테론과 덱사메사손이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시예에서, 상기 약물 조성물에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 더 바람직하게 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손이다.
상기 약물 조성물에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은 더 바람직하게, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그가 남성호르몬수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공하고,
Figure pct00040
상기 식에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 및 Z의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시예에서, 상기 용도에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 엔잘루타미드, ODM-201과 ARN-509, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론, 또는 ODM-201과 아비라테론 아세테이트로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그가 남성호르몬수용체 경로 조절제 및 호르몬계 화합물과 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 더 제공하고; 상기 호르몬계 화합물은 바람직하게 프레드니손, 덱사메사손, 디히드로에피안드로스테론, 에피안드로스테론과 메게스트롤 아세테이트 중의 하나 또는 여러가지이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시예에서, 상기 용도에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 바람직하게, 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 덱사메사손, ARN-509와 덱사메사손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 덱사메사손, ARN-509와 ODM-201과 프레드니손, ARN-509와 ODM-201과 덱사메사손, ARN-509와 ORM-15341과 프레드니손, ARN-509와 ORM-15341과 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론과 덱사메사손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 덱사메사손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 덱사메사손, ORM-15341과 프레드니손, ORM-15341과 덱사메사손, ORM-15341과 갈레테론과 프레드니손, ORM-15341과 갈레테론과 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론과 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론과 덱사메사손, 갈레테론과 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론과 프레드니손, 또는 갈레테론과 아비라테론과 덱사메사손이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시예에서, 상기 용도에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 더 바람직하게 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시예에서, 상기 용도에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절과 상기 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그와 남성호르몬수용체 경로 조절제를 투여하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하고,
Figure pct00041
상기 식에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 및 Z의 정의는 상술한 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시예에서, 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 엔잘루타미드, ODM-201과 ARN-509, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론, ODM-201과 아비라테론 아세테이트로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법은 바람직하게 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그와 남성호르몬수용체 경로 조절제, 및 호르몬계 화합물을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 호르몬계 화합물은 바람직하게 프레드니손, 덱사메사손, 디히드로에피안드로스테론, 에피안드로스테론과 메게스트롤 아세테이트 중의 하나 또는 여러가지이다. 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 바람직하게, 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 덱사메사손, ARN-509와 덱사메사손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 덱사메사손, ARN-509와 ODM-201과 프레드니손, ARN-509와 ODM-201과 덱사메사손, ARN-509와 ORM-15341과 프레드니손, ARN-509와 ORM-15341과 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론과 덱사메사손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 덱사메사손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 덱사메사손, ORM-15341과 프레드니손, ORM-15341과 덱사메사손, ORM-15341과 갈레테론과 프레드니손, ORM-15341과 갈레테론과 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론과 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론과 덱사메사손, 갈레테론과 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론과 프레드니손, 또는, 갈레테론과 아비라테론과 덱사메사손이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시예에서, 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 더 바람직하게 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손이다.
상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절과 상기 호르몬계 화합물의 조합은 더 바람직하게, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절과 상기 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손으로부터 선택되는 것이다.
본 발명 상기 약물 조성물, 용도 또는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 몰비는 본 기술분야의 상규에 따라 선택할 수 있고, 바람직하게 1: 0.0001 ~ 1: 50이며, 더 바람직하게 1: 0.0005 ~ 1: 30(1: 0.0005, 1: 0014, 1: 0.004, 1: 0.013, 1: 0.04, 1: 0.12, 1: 0.33, 1: 1, 1: 3, 1: 9, 1: 27)이고, 특히 바람직하게 1: 0.1 ~ 1: 10이다.
본 발명 상기 약물 조성물, 용도 또는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 사용량에 대해 특별히 한정하지 않고, 본 기술분야의 상규에 따라 선택할 수 있으며, 예를 들어, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물의 사용량은 0.01 ~ 300 μM일 수 있고, 바람직하게 0.05 ~ 200 μM이며, 더 바람직하게 0.4 ~ 100 μM(예를 들어, 100.00 μM, 33.33 μM, 11.11 μM, 3.70 μM, 1.23 μM, 0.41 μM)이고; 남성호르몬수용체 경로 조절제의 사용량은 0.01 ~ 100 μM일 수 있으며, 바람직하게 0.05 ~ 50 μM이고, 더 바람직하게 0.05 ~ 30 μM이며, 특히 바람직하게 0.05 ~ 12 μM(예를 들어, 11.11 μM, 3.70 μM, 1.23 μM, 0.41 μM, 0.14 μM, 0.05 μM)이고, 가장 바람직하게 0.1 ~ 10 μM이다.
본 발명 상기 약물 조성물, 용도 또는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 호르몬계 화합물을 더 포함할 경우, 상기 호르몬계 화합물의 사용량에 대해 특별히 한정하지 않고, 일반적으로 상술한 바와 같은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 상호 작용에 영향주지 않으면 되며; 상기 호르몬계 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 몰비는 바람직하게 1: 0.01 ~ 1: 100이고, 더 바람직하게 1: 0.1 ~ 1: 10(예를 들어, 1: 0.1, 1: 1, 2: 1, 1: 10)이다.
본 발명 상기 약물 조성물, 용도 또는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에서, 호르몬계 화합물을 더 포함할 경우, 상기 호르몬계 화합물의 사용량에 대해 특별히 한정하지 않고, 일반적으로 상술한 바와 같은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 상호 작용에 영향주지 않으면 되며; 상기 호르몬계 화합물과 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제의 사용량은 각각 0.01 ~ 100 μM일 수 있고, 바람직하게 0.05 ~ 50 μM이며, 더 바람직하게 0.05 ~ 30 μM이고, 특히 바람직하게 0.05 ~ 12 μM(예를 들어, 11.11 μM, 10 μM, 5 μM, 3.70 μM, 2 μM, 1.23 μM, 1 μM, 0.41 μM, 0.14 μM, 0.1 μM, 0.05 μM 등)이며, 가장 바람직하게 0.1 ~ 10 μM이다.
본 발명에 따른 약물 조성물은 어떠한 형식의 투여에도 사용할 수 있도록 조제될 수 있는데, 주사(정맥 내), 점액, 경구 투여(고체와 액체 제제), 흡입, 안부, 직장, 국부 또는 위장 외(주입, 주사, 이식, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내)투여를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 제어 방출 제형 또는 연장 방출 제형일 수도 있다. 고체 경구 제제의 구현예는 분말, 캡슐, 캐플랫(caplet), 소프트 캡슐제, 환제와 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여 또는 점액 투여의 액체 제제의 구현예는 현탁액, 유액, 엘릭시르제(elixir)와 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 국부용 제제의 구현예는 유제, 겔화제, 연고제, 크림제, 패치제, 풀제, 발포제, 세제, 적제 또는 혈청 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 위장 외 투여의 제제의 구현예는 주사용 용액, 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제제, 주사용 현탁액과 주사용 유제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 약물 조성물의 기타 적합한 제제의 구현예는 안과용 액제와 기타 안과 제제; 비강 스프레이 또는 흡입제와 같은 에어로졸; 위장 외 투여에 적합한 액체 제형; 좌약 및 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약물 조성물은 약물 생산 분야에서 광범위하게 사용하는 일부 부형제들과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 주로 안전성, 안정성과 기능성의 약물 조성물을 제공하기 위한 것이고, 피험자가 투여를 접수한 후 활성 성분이 희망하는 속도로 용해되거나, 피험자가 조성물 투여를 접수한 후 활성 성분이 효과적인 흡수를 얻도록 촉진하는 방법을 더 제공할 수 있다. 부형제는 불활성 충진제일 수 있거나, 일부 기능을 제공할 수 있는데, 예를 들면, 상기 조성물의 전체 pH치를 안정시키거나, 조성물의 활성 성분의 저하를 방지하는 것이다. 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 접착제, 현탁제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립화제, 점착제, 붕괴제, 윤활제, 점착 방지제, 활택제, 습윤제, 겔화제, 흡수 지연제, 용해 억제제, 증강제, 흡착제, 완충제, 킬레이트제(chelating agent), 방부제, 착색제, 방취제와 감미제 중의 하나 또는 여러가지를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 투여에 필요한 제제 형식에 따라 여러가지 형식을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 액체 경구 제제, 적합한 담체와 첨가제는 물, 디올류, 유류, 알콜류, 감미제, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 다른 하나의 설명성 예로서, 고체 경구 제제, 적합한 담체와 첨가제는 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 접착제, 붕괴제 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 통상적으로 응당 무독이여야 한다. 본 발명의 약물 조성물은 하나 또는 여러가지 적합한 담체/부형제를 포함할 수 있다. 부형제의 량과 유형은 수요에 따라 변화한다. 본 기술분야의 기술자는 현재의 공개 내용에 따라 추가하고자 하는 본 발명의 약물 조성물 중의 적합한 담체/부형제를 쉽게 확정할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 공개된 내용에 따라 본 기술분야의 기술자는 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약물 조성물은, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하거나, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지, 남성호르몬수용체 경로 조절제 및 호르몬계 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여, 통상의 약물 배합 기술에 따라 제조할 수 있고, 이러한 기술은 통상의 혼합, 용해, 조립, 유화, 레비게이팅(levigating), 캡슐화, 임베딩(embedding)또는 동결 건조 공정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 본 발명의 약물 조성물은 제어 방출 제형에 관한 것이다. 본문에 사용되는 바와 같이, '제어 방출 제형’은 약물 조성물에서의 치료 활성 성분의 방출 속도는 제어 가능하거나, 조성물 투여를 접수하는 피험자에서의 치료 활성 성분의 방출 부위를 제어하도록 특정의 지연성을 구비하는 일종의 제형을 의미한다. 제어 방출 제형은 지속 방출제(지속 방출 또는 지연 방출)과 지연 방출제(지연 방출)등과 같은 제어 방출 제형제를 포함할 수 있다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '지속 방출'과 '지연 방출'은 치료 활성 성분이 약물 조성물로부터 방출되는 시간을 연장시키는 것을 의미한다. 본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '지연 방출'은 피험자가 투여를 접수한 후 조성물이 피험자 내의 필요한 환경에 도달한 다음, 또는 피험자가 투여를 접수한 후 일정한 시간을 거친 다음, 치료 활성 성분이 약물 조성물로부터 방출되어, 방출이 특정 부위 또는 필요한 환경에서 발생하도록 하는 것을 의미한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '지속 방출제'와 '지연 방출제'는 방출이 점차적으로 발생하고 방출하는 시간을 연장시키도록 치료 활성 성분이 조성물로부터 제어 방출되는 화합물 또는 첨가제를 의미한다. 지속 방출제 또는 지연 방출제는 피험자가 조성물 투여를 접수한 후 치료 활성 성분이 특정한 긴 시간 내에서 방출될 수 있도록 한다.
본 발명의 약물 조성물로부터의 제어 방출은 다양한 조건을 통하여 실현할 수 있는데, 이러한 조건들은 pH치, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약물 조성물은 장용피를 더 포함할 수 있고, 여기서 장용피는 약물 조성물의 활성 성분의 방출을 제어하여, 이들이 필요한 일정 시간 내에서 조성물로부터 점진적이고 지속적으로 방출하도록 하여, 상기 활성 성분이 연장된 시간 기간 내에서 치료 또는 예방 작용을 발휘할 수 있도록 한다. 제어 방출 약물 조성물은 하기와 같이 공개된 하나 또는 여러가지의 기타 치료제 또는 약제를 더 포함할 수 있다.
본 기술분야의 기술자는 공개된 내용에 따라 적합한 제어 방출제제, 지속과 지연 방출제들을 알 수 있다. 본 발명의 약물 조성물을 병입하여 제어 방출 조성물을 제공할 수 있도록 하는 제어 방출제의 비제한성 구현예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methyl cellulose)와 같은 중합체; 겔; 삼투막; 미립자; 리포솜(liposome); 마이크로스피어 및 이들의 조합을 포함한다. 본문에서 설명한 임의의 조성물은 정제, 캡슐, 소프트 캡슐 및 캐플랫과 같은 제어 방출제제에 적용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 활성 성분은 본 발명 약물 조성물에서의 활성 성분, 즉, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제, 또는 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지, 남성호르몬수용체 경로 조절제 및 호르몬계 화합물을 의미한다.
본 발명의 약물 조성물을 피험자에게 투여하여 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방할 경우, 약물 조성물에서의 활성 성분은 동일한 경로를 통해 투여될 수 있고, 상이한 경로를 통해 투여될 수도 있다. 본문에서 설명한 임의의 경로를 통해 투여할 수 있는데, 경구 투여, 흡입, 주사, 안부, 점막, 직장, 유제, 리포솜, 장기간 효력 이식 또는 지속 방출 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구체적인 투여 경로는 치료제 자체 및 제제, 및 예방 또는 치료가 필요한 질병, 병증 또는 병세에 의존한다. 공개된 내용에 따르면, 본 기술분야의 한 명의 기술자의 기술 능력 수준으로 기타 치료제의 투여 경로를 충분히 확정할 수 있다. 본 발명의 약물 조성물에서의 활성 성분은 일정 시간(투여 주기)내에 피험자에게 제공된 다음, 일정 기간(비투여 주기)에 화합물을 제공하지 않을 수 있다. 필요한 횟수의 투여 주기와 비투여 주기를 반복할 수 있다. 투여 주기 또는 비투여 주기의 필요한 길이와 횟수는 치료 또는 예방 중인 질병, 병증 또는 병세의 유형 및/또는 심각성, 및 피험자 개체의 성별, 연령, 체중과 기타 변수(예를 들어, 피험자 개체의 생물학, 신체와 생리상황 등)에 의해 결정된다. 본 발명의 약물 조성물에서의 각 활성 성분은 일정 시간 내에 동시에 피험자에게 제공될 수 있고, 일정 시간 내에 선후로 피험자에게 제공될 수도 있다. 본문에서 공개한 내용에 따라 본 기술분야의 기술자의 기술 수준으로 투여 주기 및/또는 비투여 주기의 적합한 길이와 횟수를 충분히 확정할 수 있다.
본문에 따른 치료 방법은, 주사, 점막 경로, 경구 투여, 흡입, 안부, 직장, 장기간 효력 이식, 리포솜, 유제 또는 지속 방출 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 약물 조성물을 피험자에게 제공할 수 있다.
본 기술분야의 기술자는, 본 발명의 약물 조성물의 치료 유효량 또는 예방 유효량은 요소의 상이함에 따라 상이할 수 있다는 것을 알 수 있는데, 예를 들어, 연령, 음식, 건강 등에 따른 특정 피험자에 대하여 치료 또는 예방하고자 하는 증상 또는 질병, 병증 또는 병세의 심각성 및 합병증과 유형에 의하여 사용하는 제제 등을 선택할 수 있다. 본 발명에서 공개한 내용에 따라, 본 기술분야의 기술자는, 피험자에게 원하는 생물학 또는 의학적 반응을 일으키도록 피험자에게 제공하는 약물 조성물의 치료 유효량 또는 예방 유효량을 쉽게 확정할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물에서의 각 활성 성분의 병용에 따르면, 임의 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 과정에서 협동작용을 발휘할 수 있다.
본문에 따른 임의의 방법에서, 본 발명의 약물 조성물은 단독으로 사용될 수 있거나 초음파 요법, 방사선 요법 또는 방사선 면역 요법 등과 배합하여 사용될 수 있고, 약리학적 활성을 구비하는 하나 또는 여러가지의 기타 치료제(이하 "기타 치료제”로 약칭함)와 병용할 수도 있다. 기타 치료제의 량과 유형은 치료 또는 예방하고자 하는 질병, 증상 또는 병세; 질병, 병증 또는 병세의 심각성; 조성물 투여를 접수하는 피험자의 연령, 체중, 신체 상황과 같은 요소; 투여 경로 등에 의해 결정된다. 본 발명의 실시예에 따르면, 기타 치료제는 천연적으로 존재하는, 반합성 또는 합성된 화합물일 수 있다. 다른 하나의 실시예에서, 기타 치료제는 합성된 유기 분자 또는 무기 무자와 같은 소분자; 또는 약리 활성을 구비하는 단백질 또는 핵산과 같은 비교적 큰 분자 또는 생물 분자일 수 있다. 또 다른 하나의 실시예에서, 기타 치료제는 화학요법제, 항혈관생성약물(혈관생성 억제제라도고 함), 면역 조절제, 면역 치료제, 단일클론항체, 다클론항체 및 키나아제 억제제 중의 하나 또는 여러가지일 수 있다.
화합요법제(화학치료제)는 화학합성약물이다. 화학요법제는 현재 종양 및 일부 자가면역성 질병을 치료하는 주요 약물이고, 흔히 보는 것으로는 파모루비신(pharmorubicin), 아드리아신(Adriacin), 다우노마이신(daunomycin), 미토마이신(mitomycin), 5-플루오로-2-디옥시우리딘일인산(FdUMP)등이 있다.
항혈관생성약물은 혈관생성 촉진을 억제하는 생장인자, 생장인자 수용체 및 하류 신호 경로 등을 통해 신생혈관생성을 억제함으로써, 종양의 성장과 전이의 발생을 억제하는 것을 의미하고, 주요하게 혈관 내피 성장 억제제, 수용체 티로신 키나아제 억제제, PI3K/AKT/mTOR 경로 억제제, VEGF-A, VEGF-B 및 태반 생장인자에 작용하는 재조합 융합단백질(예를 들어, 아일리아(Eylea)), 재조합 인간 혈관 내피 칼론(chalone)등을 포함한다.
면역 조절제는 면역 기능을 증강, 촉진 및 조절하는 약물이고, 치료 면역 기능이 저하되고, 일부 속발성 면역 결핍증과 일부 악성 종양 등에 대해 일정한 작용을 한다. 면역 조절제의 기능에 따라, 주요하게 면역 억제제와 면역 증강제로 나눈다. 전자는 항염증, 항자가면역반응, 항과민, 항이식거부반응과 항종양에 사용되고, 후자는 항감염, 항과민과 항종양에 사용된다. 면역 억제제에 속하는 약물 종류는 아주 많은데, 항대사 약물(시클로스포린 A (Cyclosporine A), 아자티오프린(Azathioprine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트렉세이트(methotrexate), 미코페놀레이트(mycophenolate), 타크로리무스(tacrolimus) 및 미라다졸빈(mizoribine) 등), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 단일클론항체(항TNF-alpha/수용체, 항IFN-γ, 및 항CD25 단일항체 등), 사이토카인 IFN-β, IL-10 및 TGF-β, 화학제제(레프루노미드(Leflunomide)와 5-HT3 수용체 길항제), 비백식체류 항염약, 핵산류, 타틴류 항지질약, HMG 조효소 A 환원효소 억제제, 식물류(뇌공등, 동충하초 추출물 FTY720, 아르테미시닌(Artemisinin)및 파페린(Parviline) 등)및 기타 생물제품(콜레라 독소 B 서브유닛(choleratoxin B subunit), sNTB-A-Fc 융합단백질, CMV-IkappaBa 담체 억제제 및 B7-HI 억제제 등)을 포함한다. 면역 증강제의 종류도 마찬가지로 많은데, 사이토카인(인터페론α, 인터페론γ, 티모펜틴 (Thymopentin)과 흉선 5 펩티드, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, 재조합 인간 적혈구 생성소, 표피생장인자, 케모카인세포간부착분자-1, 혈관세포간부착분자-1, P-셀렉틴(Selectin)및 기타 세포간부착분자 등), 생물제품[IVIG, 전달인자, 면역 리보핵산, 세균 및 이의 추출물(결핵 예방 백신 및 이의 추출물, 탈지 탈당지질 마이코박테리움 바카에 백신, 기타 세균 추출물, 저칼슘 반응 V 또는 V항원LcrV, 콜레라균(comma bacillus)의 산물Zot와 마이코박테륨(Mycobacterium)등)], 식물류 약물(다당, 사포닌 및 기타 식물 성분 등), 화학제제(레바미솔(levamisole), 시메티딘(cimetidine), 피도티모드(Pidotimod), NS-398 이미퀴모드(imiquimod), 프로파게르마늄(Propagermanium)및 리포솜 등), 미량 영양소(비타민A/C/D, 미량 원소인 철, 아연, 셀레늄)및 기타(매크롤라이드(Macrolide)계 항생소, 아미노필린(Aminophylline))을 포함한다.
면역 치료는 피험자의 면역 반응을 조절하여, 이가 수요되는 치료 효과를 발생하도록 하는 것을 의미하고, 면역 치료제는, 피험자에게 제공될 경우, 해당 피험자의 면역 계통을 조절하여, 최종적으로 불리한 면역 반응과 관련되는 증상을 충분히 감소시키거나 최종적으로 수요되는 면역 반응의 증가로 인한 증상을 감소시키는 약물을 의미한다.
단일클론항체는 단일 B 세포 클론에 의해 발생되는 높이가 균일하고 어느 특정된 항원결정부위에만 한한 항체를 의미한다.
다클론항체는 여러가지 항원결정기를 포함하는 항원 면역 수용체로 생물체를 자극할 수 있는 여러 개의 B 세포 클론에 의해 발생되는, 여러가지 항원결정부위에 한한 상이한 항체를 의미한다.
생물 화학에서, 키나아제는 고에너지 공여체 분자(예를 들어, ATP)로부터 인산 라디칼을 특정 타켓 분자(기질)로 전이시키는 효소이고; 키나아제 억제제는 키나아제와 결합하여 이의 활성을 감소시킬 수 있는 분자를 의미한다.
호르몬은 정상적인 생물체의 일부 조직에 의해 생성된 다음, 혈액에 확산되어, 혈액 순환에 의해 생물체의 기타 조직에 수송되고, 특수한 생리 작용을 발휘하는 화학물질이다. 호르몬계 화합물은 인공합성된 호르몬계 화합물질 또는 천연적인 호르몬계 화합물질을 포함한다.
본 발명에 적용되는 기타 치료제의 실시예는, 오비누투주맙(obinutuzumab)(가싸이바(Gazyva)®), 니볼루맙(nivolumab)(옵디보(opdivo)®), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(키트루다(keytruda)®), 엘로투주맙(elotuzumab), 항Her2/neu항체(예를 들어, 트라스투주맙(trastuzumab, 상품명: 헤르셉틴(herceptin)®)과 퍼투주맙(pertuzumab, 상품명: Omnitarg??); 압식시맙(abciximab, 상품명: 리오프로(ReoPro)®), 리툭시맙(rituximab, 상품명: 맙테라(Mabthera)®), 바실릭시맙(basiliximab, 상품명: 씨뮬렉트(simulect)®), 팔리비주맙(palivizumab, 상품명: 시나지스(Synagis)®), 인플릭시맙(infliximab, 상품명: 레미케이드(Remicade)®), 트라스투주맙(Trastuzumab, 상품명: 헤르셉틴®), 알렘투주맙(alemtuzumab, 상품명: 켐패스(Campath)®), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan, 상품명: 제바린(Zevalin)®), 아달리무맙(adalimumab, 상품명: 휴미라(Humira)®), 오말리주맙(omalizumab, 상품명: 졸레어(Xolair)®), 토시투모마브-I-131(tositumomab-I-131, 상품명: 벡사(Bexxar)®), 세툭시맙(cetuximab, 상품명: 얼비툭스(Erbitux)®), 나탈리주맙(natalizumab, 상품명: 티사브리(Tysabri)®), 토실리주맙(tocilizumab, 상품명: 악템라(Actemra)®), 파니투무맙(panitumumab, 상품명: 벡티빅스(Vectibix)®), 라니비주맙(ranibizumab, 상품명: 루센티스(Lucentis)®), 에쿨리주맙(eculizumab, 상품명: 솔리리스(Soliris)®), 세토리주맵 페골(certolizumab pegol, 상품명: 심지아(Cimzia)®), 골리무맙(golimumab, 상품명: 심포니(Simponi)®), 카나키누맙(canakinumab, 상품명: 일라리스(Ilaris)®), 우스테키누맙(ustekinumab, 상품명: 스텔라라(Stelara)®), 오파투무맙(ofatumumab, 상품명: 아르제라(Arzerra)®), 데노수맙(denosumab, 상품명: 프롤리아(Prolia)®), 모타비주맵(motavizumab, 상품명: 뉴맥스(Numax)®), 에드레콜로맙(edrecolomab, 상품명: 파노렉스(Panorex)®), 락시바쿠맙(raxibacumab, 상품명: 에이비트랙스(ABThrax)®), 벨리무맙(belimumab, 상품명: 벤리스타(Benlysta)®), 이필리무맙(ipilimumab, 상품명: 예보이(Yervoy)®), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin, 상품명: 애드세트리스(Adcetris)®), 퍼투주맙(pertuzumab, 상품명: 퍼제타(Perjeta)® 또는 Omnitar??),아도-트라스투주맵 엠탄신(ado-Trastuzumab emtansine, 상품명: adcyla®), 항-CD40단일클론항체, 항TNF-α 항체와 VEGFR 항체(예를 들어, 베바시주맙(bevacizumab, 상품명: 아바스틴(Avastin)??); Akt 억제제; ALK 억제제; AMPK 억제제; 안티센스 올리고 뉴클레오타이드; 니트로겐 머스터드(nitrogen mustard)계(예를 들어, 시클로포스파미드(Cyclophosphamide)와 같은 알킬화 화학요법제, 메클로르에타민(Mechlorethamine), 나이트로젠 머스터드(HN2)(상품명: Mustardgen), 우라무스틴(Uramustine), 우라실 머스터드(uracil mustard), 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil), 이포스파마이드(Ifosfamide)와 벤다무스틴(Bendamustine); 니트로소요소(nitrosourea)계(예를 들어, 카무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine)과 스트렙토조신(Streptozocin); 알칸술폰산염(alkane sulfonate)(예를 들어, 부설판(Busulfan)); 및 티오테파(Thiotepa)와 같은 에틸렌이민(ethyleneimine)계; 백금에 기반한 화학요법제(예를 들어, 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 네다플라틴(Nedaplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 사트라플라틴(Satraplatin)과 트리플라틴 테트라니트(Triplatin tetranitrate), 프로카바진(Procarbazine),
알트레타민(Altretamine), 디카바진(Dacarbazine), 미토졸로마이드(Mitozolomide)와 테모졸로마이드(Temozolomide); APC 억제제; 세포 자살 유전자 조절제; 세포 자살 조절제; ATM/ATR 억제제; 오로라 키나아제(aurora kinases)억제제; Axl 억제제; Bcl-2 억제제; BCR/ABL 길항제; bFGF 억제제; BTK 억제제; 카세인인산화효소 억제제(ICOS); 시스테인 프로테아제(cysteine protease)억제제; CAR-T; 팔보시클립(palbociclib)과 같은 CDK 억제제; ChK 억제제; c-Kit 억제제; c-Met 억제제; EGFR 억제제; c-Myc 억제제; C- RET 억제제; CSF- 1R 억제제; 사이토카인(cytokine); DNA-PK 억제제; 다이닌(Dynein)억제제; EGF 수용체 억제제; EGFR 억제제; EGFR/ERBB 억제제; 에프린(ephrin)수용체 억제제; ERK 억제제; 에스트로겐(estrogen)작용제; 에스트로겐 길항제; FAK 억제제; FGFR 억제제; FLT3 억제제; GF 수용체 길항제; 글루타티온(glutathione)억제제; GSK- 3 억제제; 열충격단백질-90 억제제(예를 들어, 17-AAG); 조혈생장인자; HDAC 억제제; 상술한 남성호르몬수용체 경로 조절제 이외의 남성호르몬수용체 경로 조절제, HER2 억제제; HIF 억제제; 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어, SAHA와 LAQ 824); HSP 억제제; IAP 억제제; IGF-1R 억제제; IkB키나아제 억제제; 인슐린유사생장인자-1 수용체 억제제; 인테그린(integrin)억제제; 인터페론(interferon)작용제; 인터페론; 인터류킨(interleukin); JAK 억제제; JNK 억제제; 백혈병 억제인자; 백혈구α인터페론; 리소포스파티드산아실전이효소(lysophosphatide acid acyltransferase)억제제; stromlysin 억제제; 금속단백분해효소 억제제; Mdm2 억제제; MEK 억제제; MIF 억제제; mTOR 억제제; 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide); P13K 억제제(예를 들어, 보르트만닌(wortmannin)); p38 MAPK 억제제; p53 억제제; PAK 억제제; PARP 억제제; PDGFR 억제제; PDK -1 억제제; PD-1 억제제; PD-L1 억제제; 포스파타아제(phosphatase)억제제; Pim 억제제; PKC 억제제; PLK 억제제; 단백질A에 기반한 면역 조절제; 단백질인산화효소C 억제제; 프로틴 티로신 포스파타아제(protein tyrosine phosphatase)억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제(purine nucleoside phosphorylase)억제제; RacGTPase 억제제; Raf 억제제; Ras 파르네실전달효(Farnesyl Transferase)억제제; Ras 억제제; Ras -GAP 억제제; ROCK 억제제; S6 키나아제 억제제; 신호전달 억제제; 탈아세틸화 효소 억제제; Src 억제제; STAT 억제제; 서바이빈(survivin)억제제; Syk 억제제; 텔로머레이스(telomerase)억제제; TNF-α 억제제; 국소이성화효소 억제제; Trk 수용체 억제제; 티로신 키나아제 억제제; 우로키나아제(urokinase)수용체 길항제; 혈관표피생장인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어, PTK787); VDA 억제제; VEGFR 억제제(예를 들어, flk-1 특이성 키나아제 억제제, SU5416과 ptk787/zk222584); Wee1 억제제; 및 Wnt 시호 경로 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 적용되는 기타 구체적인 치료제는, 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 염산염(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴라이드(andrographolide); 안타렐릭스(antarelix); 안트라마이신(anthramycin); 항-배방화 형태형성 단백질-1((anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항네오플라스톤(antineoplaston); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 애퓨린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아스파라기나제(asparaginase); 아스펄린(asperlin); 아스피린(Aspirin); 아술라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴(axinastatin)1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자사이티딘(azacitidine); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 발라놀(balanol); 바티마스탯(batimastat); 벤조클로린(benzochlorins); 벤조데파(benzodepa); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosPorine); β-락탐 유도체(beta lactam derivatives); β-알레틴(β-alethine); (베타클라마이신 B)betaclamycin B; 베툴린산(betulinic acid); 비카루타미드(bicalutamide); 비스안트렌 히드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate); 보르테조밉(Bortezomib)(겜시타빈(gemcitabine); 브레퀴나 소듐(brequinar sodium); bretlate; 브로피리민(bropirimine); 뷰도티탄(budotitane); 부설판(busulfan); 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 칼루스테론(calusterone); 캄토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카페시타빈(capecitabine); 카라세미드(caracemide); 카르베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카르복스아미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); 카복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); 카르무스틴(carmustine); 카루비신 히드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카르젤레신(carzelesin); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세데핑골(cedefingol); 셀레콕시브(celecoxib); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로람부실(chlorambucil); 벤조클로린(chlorins); 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사체(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유도체(combretastatin derivatives); 코나게닌(conagenin); 크램베시딘 816 (crambescidin 816); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 크립토피신 A 유사체(cryptophycin A analogues); 큐라신 A(curacin A); 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 사이클로플라탐(cycloplatam); 사이클로스포린(cyclosporin); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시타라빈(cytarabine); 사이토스타틴(cytostatin); 다카르바진(dacarbazine); 다클릭시맙(dacliximab); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신 히드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B); 데스로렐린(deslorelin); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 오르마플라틴(ormaplatin); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 덱스트라족산(Dextrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 데자구아닌(dezaguanine); 디아지쿠논(diaziquone); 데하이드로디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디히드로-5-아자사이티틴(dihydro-5-azacytidine); 9-디히드로탁솔(9-dihydrotaxol); 디옥사마이신(dioxamycin), 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신 히드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 독소루비신(doxorubicin); 독시사이클린(doxycycline); 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate); 드롤록시펜(droloxifene); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 드로나비놀(dronabinol); 듀아조마이신(duazomycin); 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA); 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에다트렉세이트(edatrexate); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맵(edrecolomab); 에플로르니틴 히드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); elotuzumab; 엘사미트루신(elsamitrucin); 에미트푸어(emitefur); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 히드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 어비툭스(erbitux); 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신 히드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴 유도체(estramustine derivatives); 에스트라무수틴포스페이트 소듐(estramustine phosphate sodium); 에스트라무스틴(estramustine); 에타너셉트(etanercept); 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토포사이드(etoposide); 에토프린(etoprine); 엑스메스탄(exemestane); 파드로졸 히드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플록스유리딘(floxuridine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루다라빈(fludarabine); fluorocitabine; 플루오로다우노루비신 히드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 플루오로유라실(fluorouracil); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 질산갈륨(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 겜시타빈 히드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 겜시타빈(gemcitabine); 헵술팜(hepsulfam); 헤레귤린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide); 히드록시요소(hydroxyurea); 하이페리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이브루티닙(ibrutinib); 이다루비신 히드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 일로마스탯(ilomastat); 이마티닙(imatinib, 상품명: 글리벡(Gleevec)®); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩티드(immunostimulant peptides); 이오벤구안(iobenguane); 요오도독소루비신(iododoxorubicin); 4-이포메아놀(4-ipomeanol); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 이리노테칸(irinotecan); 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B (isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할라리드 F (kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 란레오티드(lanreotide); 라파티닙(lapatinib, 상품명: '타이커브(Tykerb)®); leinamycin; 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 류프롤리드 아세테이트+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸 히드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 리아로졸(liarozole); 친유성 이당류 펩티드 (lipophilic disaccharide peptide); 지용성 플라티늄 유사체(lipophilic platinum analogues); 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7); 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로메트렉솔(lometrexol); 로무스틴(lomustine); 로니다민(lonidamine); 로속산트론 히드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 로속산트론(losoxantrone); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해성 펩티드(lytic peptides); 메이탄신(maitansine); 만노스타틴 A(Amannostatin A); 마리마스탯(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마이탄신(maytansine); 메클로레타민 히드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렝게스트롤 아세테(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메르캅토퓨린(mercaptopurine); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토클로프라미드(metoclopramide); 메토프린(metoprine); 메튜레데파(meturedepa); 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토구아존(mitoguazone); 미톨락톨(mitolactol); 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파클리탁셀 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔보시클립(palbociclib); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 팔미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 패노비노스타트(panobinostat); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가아제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펠리오마이신(peliomycin); 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(키트루다(keytruda)®); 펜타무스틴(pentamustine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 펜아지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트(phenylacetate); 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 히드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피포브로만(pipobroman); 피포술판(piposulfan); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 피록산트론 히드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플라세틴 A(placetin A); 플라세틴 B(placetin B); 플라티늄 착화합물(platinum complex); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카르바진 히드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘 J2(prostaglandin J2); 퓨로마이신 히드로클로라이드(puromycin hydrochloride); 퓨로마이신(puromycin); 푸르퓨린(purpurins); 피라조퓨린(pyrazofurin); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라파마이신(rapamycin); 라파마이신 유도체(rapamycin derivatives)(예를 들어, 에베로리무스(everolimus); 메릴리무스(merilimus); 올코로리무스(olcorolimus); 리다포롤리무스(ridaforolimus); 시롤리무스(sirolimus); 템시롤리무스(temsirolimus), 시롤리무스 지질(sirolimus, 상품명: 토리셀(Torisel)); 우미로리무스(umirolimus)및 조타롤리무스(zotarolimus); 탈메틸화된 리텔립틴(retelliptine demethylated); 레늄 알이 186 에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보퓨린(riboprine); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(RII retinamide); 로히투킨(rohitukine); 로무르티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논 B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사핑골 히드로클로라이드(safingol hydrochloride); 사핑골(safingol); 사인토핀(saintopin); 사르CNU(SarCNU); 사르코피톨 A(sarcophytol A); 사르그라모스팀(sargramostim); 에스디아이 1 유사체(Sdi 1 mimetics); 세막사닙(semaxanib); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 시조프랑(sizofuran); 소부족산(sobuzoxane); 소듐 보로캡테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트(sodium phenylacetate); 솔베놀(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소너민(sonermin); 스파르포세이트 소듐(sparfosate sodium); 스파르포세이트(sparfosate); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피카마이신 D(spicamycin D); 스피로게르마늄 히드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴 1(spongistatin 1); 스쿠알라민(squalamine); 스티피아미드(stipiamide); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술피노신(sulfinosine); 술로페누르(sulofenur); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 탈리소마이신(talisomycin); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(taxotere); 탁소테어(taxotere); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸어(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔록산트론 히드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테록시론(teroxirone); 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티아미프린(thiamiprine); 티오코랄린(thiocoraline); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 트롬보포이에틴 모방체(thrombopoietin mimetics); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 티말파신(thymalfasin); 티모트리난(thymotrinan); 티아조퓨린(tiazofurin); 틴 에틸 에티오푸르퓨린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride); 톱센틴(topsentin); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 토레미펜(toremifene); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸유리딘(triacetyluridine); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 튜불로졸 히드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 튜로스테리드(turosteride); 티르포스틴(tyrphostins); 유베니멕스(ubenimex); 우라실 머스터드(uracil mustard); 메튜레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 바리올린 B(variolin B); 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); verdins; 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate); 빈데신(vindesine); 빈크리스틴 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈류로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 빈오렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈오렐빈(vinorelbine); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 빙살틴(vinxaltine); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 각종 비타민(vitamin); vitaxin; 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 에티닐우라실(5-ethynyluracil)및 조루비신 히드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를포함하지만 이에 한정되지 않는다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 기타 치료제는 다라투뮤맙(daratumumab), 엘로투주맙(elotuzumab), 팔보시클립(palbociclib), 패노비노스타트(panobinostat), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 퍼메트레세드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보르테조밉(bortezomib), 젬시타빈(gemcitabine), 다카바진(dacarbazine), 비악신(biaxin), 빈크리스틴(vincristine), 아자싸이티딘(azacitidine), CAR-T, 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), PD-1 억제제, PD-L1 억제제, HDAC 억제제, 상술한 남성호르몬수용체 경로 조절제 이외의 남성호르몬수용체 경로 조절제, 도세탁셀(docetaxel), 클로파라빈(clofarabine)주사액, 유블리툭시맙(Ublituximab), 로미뎁신(romidepsin), BTK 억제제, 적혈구 성장 호르몬, 엘트롬보패그(eltrombopag), 미노사이클린(Minocycline)및 멜파란(melphalan)중의 하나 또는 여러가지로부터 선택된다.
본 발명은 상술한 약물 조성물이 전립선암을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 응용을 더 제공한다. 상기 전립선암은 바람직하게 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명에 따른 약물 조성물은 피험자에게 제공되어 전립선암의 질병, 병증 또는 병세를 치료할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시예에서, 상기 약물 조성물에서의 활성 성분은 피험자에게 동시에 제공될 수 있다. 다른 하나의 실시예에서, 상기 약물 조성물에서의 활성 성분은 순서에 따라 순차적으로 투여된다. 또 다른 하나의 실시예에서, 상기 약물 조성물에서의 활성 성분은 각각 단독으로 투여된다. 남성호르몬수용체 경로 조절제 및/또는 호르몬계 화합물은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지를 제공하기 전에, 동시에 또는 후에 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 각각의 시험자에게 제공되는 화합물(여기서 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지, 남성호르몬수용체 경로 조절제 또는 호르몬계 화합물을 의미함)의 치료 유효량 또는 예방 유효량은 약 0.005 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 0.0l mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 0.0l mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 0.0l mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 0.0l mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.02 mg/일 내지 약 25 mg/일 또는 약 0.05 mg/일 내지 약 l0 mg/일이다.
일부 실시형태에서, 치료 유효량 또는 예방 유효량(여기서 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지, 남성호르몬수용체 경로 조절제 또는 호르몬계 화합물의 예방 유효량 또는 치료 유효량을 의미함)은 약 0.01 mg/일/피험자, 약 0.05 mg/일/피험자, 약 0.1 mg/일/피험자, 약 0.2 mg/일/피험자, 약 0.3 mg/일/피험자, 약 0.4 mg/일/피험자, 약 0.5 mg/일/피험자, 약 0.6 mg/일/피험자, 약 0.8 mg/일/피험자, 약 1 mg/일/피험자, 약 2 mg/일/피험자, 약 5 mg/일/피험자, 약 10 mg/일/피험자, 약 15 mg/일/피험자, 약 20 mg/일/피험자, 약 25 mg/일/피험자, 약 30 mg/일/피험자, 약 40 mg/일/피험자, 약 45 mg/일/피험자, 약 50 mg/일/피험자, 약 60 mg/일/피험자, 약 70 mg/일/피험자, 약 80 mg/일/피험자, 약 90 mg/일/피험자, 약 100 mg/일/피험자, 약 150 mg/일/피험자, 약 200 mg/일/피험자, 약 250 mg/일/피험자, 약 300 mg/일/피험자, 약 350 mg/일/피험자, 약 400 mg/일/피험자, 약 450 mg/일/피험자, 약 500 mg/일/피험자, 약 550 mg/일/피험자, 약 600 mg/일/피험자, 약 650 mg/일/피험자, 약 700 mg/일/피험자, 약 750 mg/일/피험자, 약 800 mg/일/피험자, 약 850 mg/일/피험자, 약 900 mg/일/피험자 또는 약 1000 mg/일/피험자이다.
다른 하나의 실시예에서, 본 발명의 약물 조성물에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제 또는 호르몬계 화합물의 치료 유효량 또는 예방 유효량은 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그를 제공하지 않을 경우의 유효량보다 적을 수 있다.
본 발명에서, 언급된 사용되는 화합물의 량, 치료 유효량 또는 예방 유효량, 조제량, 시작 조제량 등은 모두 구체적인 어느 하나의 화합물의 량이고, 예를 들어, 구체적인 어느 하나의 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그이며, 구체적인 어느 하나의 성호르몬수용체 경로 조절제 또는 구체적인 어느 하나의 호르몬계 화합물이며, 여러가지 화합물의 조합은 아니다.
본 발명의 방법에서 사용되는 남성호르몬수용체 경로 조절제 또는 호르몬계 화합물의 치료 유효량 또는 예방 유효량은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 것이고, 투여 지침은 본문에 인용된 특허와 공포된 특허 출원 및 Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)과 기타 의학 문헌을 참조하며, 여기서 상기 문헌의 전문을 인용한다. 하지만, 본 기술분야의 기술자의 기술 수준으로 기타 치료제의 가장 바람직한 유효 조제량 범위를 충분히 확정할 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 '남성호르몬수용체 경로 조절제’는 남성호르몬 억제제, 남성호르몬수용체 억제제, 남성호르몬 생물 합성 억제제, 및 남성호르몬수용체 경로에 영향주는 기타 약물을 포함한다.
본문에서 사용되는 바와 같이, '약학적으로 허용 가능한’ 구체적인 염, 조성물, 부형제 등 언급할 경우, 일반적으로 무독하고, 안전하며, 피험자 사용에 적합한 상기 염, 조성물, 부형제 등을 의미하고, 바람직하게 포유동물인 피험자이며, 더 바람직하게 사람인 피험자이다.
본문에서 사용하는 용어 '약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 의미한다. 예시적인 염은, 황산염, 구연산염, 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 염소화합물, 브로민화물, 요오드화물, 질산염, 황산수소염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 호박산염, 말레산염, 겐티신(gentisinate), 푸마르산염, 글리코네이트(glyconate), 글루쿠론산염(glucuronate), 당산염, 포름산염, 안식향산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 파모산염(즉, 1-1-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)(1-1-methylene-bis(2-hydroxy-3-naphthoate)))을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용하는 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 알칼리염은 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염, 비스무트염과 디에탄올아민염(diethanolamine salt)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 종합적인 설명은 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)을 참조한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '대사산물'은 약물 분자가 체내에서 경험하는 화학구조가 변화한 후에 발생하는 활성 물질을 의미하고, 상기 활성 물질은 일반적으로 상술한 약물 분자의 유도체이며, 이는 화학적으로 수식될 수도 있다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '결정형(polymorph)'은 결정될 경우 분자가 격자 공간에서의 배열이 상이하여 형성되는 하나 또는 여러가지의 결정 구조를 의미한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '공정(eutectic)'은 그 중에 하나 또는 여러가지 API(활성 약물 성분)부자와 하나 또는 여러가지 객체(또는 형성 보조물)분자의 여러가지 조성성분 체계를 의미한다. 공정에서, 단독으로 이의 순수품 형식(공정을 용매화물 또는 수화물과 구별하기 위함)일 경우, API 분자와 객체(또는 형성 보조물)분자가 실혼에서 모두 고체로 존재한다. 이러한 특정된 정의로부터 API 분자와 객체 분자 사이에서 현저하거나 완전한 양자(proton)교환이 발생하는 염을 배제한다. 공정에서, API와 형성 보조물은 수소 결합과 가능한 기타 비공유의 상호 작용을 통해 상호 작용을 발생한다. 공정 자체는 수화물을 비롯한 용해화물을 형성할 수 있는 것을 유의할 수 있다. 객체(또는 형성 보조물)은 기타 생리적으로 허용 가능한 산, 염기, 비이온성 화합물을 의미한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '용매화물'은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그의 결정체 형식을 의미하고, 결정체 구조에 융합되는 하나 또는 여러가지 용매 분자를 더 포함한다. 용매화물은 화학정량 또는 비화학정량의 용매를 포함할 수 있고, 용매 중의 용매 분자는 순차적 또는 비순차적으로 배열되는 형식으로 존재될 수 있다. 비화확정량의 용매 분자를 함유하는 용매화물은 용매화물에서 적어도 하나의(전체가 아님)용매 분자를 손실하여 얻을 수 있다. 하나의 특정 실시예에서, 용매화물은 한가지 수화물이고, 화합물의 결정 형식은 물분자를 더 포함하며, 물분자를 용매로 사용하는 것을 의미한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '프로드러그’는 생물반응 관능기를 포함하는 화합물의 유도체를 의미하고, 생물 조건하에서(체외 또는 체내), 생물반응 관능기는 화합물로부터 열분해 또는 기타 방식으로 반응을 진행하여 상기 화합물을 제공하도록 한다. 일반적으로, 프로드러그는 비활성이거나 또는 화합물 자체보다 활성이 낮아, 상기 화합물을 생물반응 관능기로부터 열분해한 후에 비로서 그 활성을 발휘할 수 있다. 생물반응 관능기는 생물 조건하에서 가수 분해 또는 산화를 통하여 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 생물 가수분해 가능한 라디칼을 포함할 수 있다. 생물 가수분해 가능한 라디칼 구현예는 생물 가수분해 가능한 인산염, 생물 가수분해 가능한 에스테르, 생물 가수분해 가능한 아미드, 생물 가수분해 가능한 탄산염, 생물가수분해 가능한 카르밤산염(carbamate)과 생물 가수분해 가능한 우레이드(ureide)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드러그 관련 종합적인 설명은, 예를 들어, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008)7, 255-270 and Prodrugs: Challenges和Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)을 참조한다.
본 발명의 약물 조성물에서의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그는 하나 또는 여러 개의 비대칭 중심('입체이성질체’)를 포함할 수 있다. 본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '입체이성질체’ 는 거울상이성질체, 비거울상이성질체, 에피머(epimers), 엔도-엑소 이성질체(endo-exo isomers), 아트로핀 형성 체(atropisomers), 위치 이성질체(regioisomers), 시스-이성질체과 트랜스-이성질체 등을 포함하는 모든 입체이성질체를 의미한다. 본문의 '입체이성질체'는 상술한 여러가지 입체이성질체의 '순입체이성질체' 및 '농축입체이성질체' 또는 '라세미체'를 포함할 수도 있다. 이러한 입체이성질체들은 비대칭합성방법 또는 키랄분립법(박층크로마토그래피, 로타리크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피, 가스크로마토그래피, 고압액체크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 통하여 분리, 정제 및 농축할수 있고, 기타 키랄 화합물과 결합(화학적 결합 등)또는 염화(salify)(물리적 결합 등)등 방식으로 키랄 분리하여 획득할 수도 있다. 본문의 '순입체이성질체'는 관련 화합물의 한 입체이성질체가 해당 화합물의 기타 종류의 입체이성질체에 대하여 질량 함량이 95 %보다 낮지 않는 것을 의미한다. 본문의'농축입체이성질체'는 관련 화합물의 한 입체이성질체가 해당 화합물의 기타 종류의 입체이성질체에 대하여 질량 함량이 50 %보다 낮지 않는 것을 의미한다. 본문의 '라세미체'는 관련 화합물의 한 입체이성질체의 질량 함량과 해당 화합물의 기타 종류의 입체이성질체의 질량 함량이 서로 동일한 것을 의미한다.
본문에 사용되는 바와 같이, D는 중수소가 풍부한 수소를 표시하고, H는 중수소가 풍부하지 않는 수소를 표시한다. '중수소가 풍부한’ 화합물은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그의 화합물에서의 임의의 관련 부위의 중수소의 존재비가 이가 해당 부위에서의 자연 존재비(0.0156 %)보다 큰 것을 의미한다. 따라서, '중수소가 풍부한’ 화합물에서, 관련 부위에서의 어느 한 곳의 중수소의 존재비는 모두 0.0156 % 내지 100 % 범위 내에 있을 수 있다. 중수소가 풍부한 화합물을 획득하는 방법의 구현예는 중수소로 수소를 교환하거나 중수소로 시작 물질을 풍부하게 하여 화합물을 합성하는 것이다.
본 기술분야의 통상적인 기술 상식에 따르면, 중수소가 풍부하지 않는 부위는 부호 H를 생략할 수도 있다. 중수소가 풍부하지 않는다는 것은 자연에서의 수소, 즉, H(수소 또는 경수소), D(2H 또는 중수소)및 T(3H 또는 삼중 수소)동위원소 혼합물의 형식으로 존재하는 것을 의미한다.
본문에서 사용하는 용어 '동위원소 화합물'은 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 대사산물 또는 프로드러그에 하나 또는 여러 개의 천연적이거나 비천연적인 존재비의 원자 동위원소가 함유되는 것을 의미하나다. 비천역적인 존재비의 원자 동위원소는 중수소(2H 또는 D), 삼중 수소(3H 또는 T), 요오드-125(125I), 린-32(32P), 탄소-13(13C)또는 탄소-14(14C)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상술한 동위원소 화합물은 치료제 또는 진단제(즉, 체내 현상액)또는 연구도구로 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는, 방사성을 구비하는 여부에 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본문에서 사용하는 용어 '동위원소 농축'은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물, 프로드러그에 하나 또는 여러 개의 비천역적인 존재비의 원자 동위원소를 함유하는 것을 의미한다. '동위원소 농축'은일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물, 또는 프로드러그 화합물에 적어도 하나의 비천역적인 존재비의 동위원소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
본문에서 사용하는 용어 '피험자'는 본 발명의 실시예에 따라 상기 화합물 또는 조성물을 곧 투여하거나 또는 이미 투여한 임의의 동물을 의미하고, 포유동물이 바람직하며, 사람이 가장 바람직하다. 본문에 사용되는 바와 같이, 용어 '포유동물'은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 구현예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 원숭이, 사람 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 사람이 가장 바람직하다.
하나의 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 질병 또는 병증 또는 이들의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선, 예방 또는 역전을 의미하고, 예를 들어, 암 또는 병증 증상을 감소 또는 안정시켜, 암을 치료한다. 다른 하나의 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 치료 중의 질병 또는 병증의 적어도 하나의 측정 가능한 신체 매개 변수의 개선, 예방 또는 역전 과정은 포유동물에서 상기 질병 또는 병증을 식별하지 못한 것을 의미한다. 그러나 또 다른 하나의 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 질병 또는 병증의 진전 속도를 늦추거나 또는 식별 가능한 병증과 같은 신체적인 안정 또는 신체 매개 변수와 같은 생리학적인 안정, 또는 양자를 모두 의미한다. 또 다른 하나의 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 질병 또는 병증의 발작을 지연시키는 것을 의미한다.
일부 실시예에서, 약물 조성물은 예방 조치로 투여된다. 본문에 사용되는 바와 같이, '예방' 또는 '예방 중'은 특정 질병 또는 병증을 얻는 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 실시예의 바람직한 양식에서, 특정 화합물을 예방 조치로 하여 피험자에게 제공하는 것을 의미하는데, 예들 들어, 암 또는 자가 면역성 질병 가족 역사 또는 경향이 있는 피험자에게 제공한다.
본문에 사용되는 바와 같이, '치료 유효량'은 조직 계통, 동물 또는 사람이 생물학 또는 의학반응(연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 의사가 현재 탐구 중)을 일으킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 량을 의미하고, 이는 치료 중의 질병 또는 병증 증상을 감소키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에서, 치료 유효량은 암, 병증 또는 희망하지 않는 혈관을 효과적으로 치료, 개선 치료 또는 예방하는 량을 의미한다.
용어 '예방 유효량'은 피험자에서의 병증 발작(연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 의사가 탐구 중)을 억제할 수 있는 활성 화합물 또는 약제의 량을 의미한다. 화합물의 예방 유효량은 치료제를 단독으로 사용하거나 기타 치료 활성 화합물과 결합하여 사용하는 량을 의미하고, 이는 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 과정에서 치료에 대한 유익한 점을 제공할 수 있다.
본 기술분야의 상식을 위배하지 않는 기초상에서, 상술한 각 바람직한 조건을 임의로 조합하면, 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용하는 용어의 단수 형식 '하나’ 또는 '한가지’는 복수 의미도 포함한다.
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용하는 '또는’ 또는 '및’은 '및/또는’을 의미한다.
본문에서 각종 출판물, 문장 및 특허를 인용 또는 설명하였는데, 이러한 참조문헌을 인용하거나 이의 전체를 본문에 병입하거나 이에 대해 토론하는 것은 본 발명의 배경을 설명하기 위한 것이고, 그 중의 내용이 본 발명의 선행기술의 일부분을 구성하는 것을 의미하는 것은 아니다.
별도의 정의가 없는 한, 본문에서 사용하는 기술과 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자들이 통상적으로 이해하는 의미와 동일하다. 아니면, 여기서 사용하는 일부 용어의 의미는 본 명세서에서 정의하는 의미를 구비한다.
본 발명에서, 상기남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 발명에서 사용하는 시약은 시중에서 얻을 수 있는 것이고, 본 발명에서 식(I)의 화합물과 남성호르몬수용체 경로 조절제는 시중에서 얻을 수 있거나, 본 기술분야의 기술자가 본 기술분야의 숙지된 합성 방법, 또는 이미 공개된 문헌 또는 특허에 따라 용이하게 합성하여 얻을 수 있으며, 관련 특허는 예를 들어, WO9803502, WO2010056344, WO2012079022, WO2012015986, WO2011100380, WO2014116573, WO2008039489, WO2014110558, WO2014039421, WO2006124118이 있고, 이상의 특허의 모든 내용은 본 특허에 인용된다.
본 기술분야의 상식을 위배하지 않는 기초상에서, 상술한 각 바람직한 조건을 임의로 조합하면, 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명의 긍정적인 진보적 효과는, 본 발명의 약물 조성물이 전립선암 세포의 성장을 효과적으로 제어할 수 있는 것이다.
효과 실시예1. CTG 세포 증식 실험
체외 테스트 화합물과 남성호르몬수용체 경로 조절제 등 병용이 전립선압 세포 증식에 대한 억제 작용.
Vcap 세포(남성호르몬수용체 양성 전립선암 세포)(ATCC, 제품목록번호: CRL-2876)에서 B001, K001, D101, D107, D108, F001, B002, B003, B004, B005, B006 등 화합물을 단독으로 사용하거나 남성호르몬수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암 세포 증식에 대한 억제 작용을 테스트한다. 구체적인 실험 조작은 하기와 같다. Vcap 세포를 각각의 웰 5Х103개씩 특정된 배지를 포함하는 밑바닥이 투명하고 흰색인 96-웰 플레이트(Corning, 제품목록번호: CLS3903)에 접종하고, 37℃에서, 5 %의 CO2 인큐베이터에 24시간 동안 배양한다. 테스트 화합물 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 DMSO (Sigma, 제품목록번호: 276855)로 150 mM의 저장용액을 조제하고, 배지로 수요되는(DMSO 최종 농도가 0.2 %임) 농도까지 희석한 후 각 웰에 넣으며, 2웰/농도이고, 37℃에서, 5 %의 CO2 인큐베이터에서 5일 동안 부화시킨다. 테스트 화합물을 단독으로 사용하거나 각각 기타 남성호르몬수용체 경로 조절제와 병용한다. 병용 약물은 엔잘루타미드(캉푸 생물의약기술(상해)유한회사), ARN-509(Selleck, 제품목록번호: S2840), 아비라테론 아세테이트(Selleck, 제품목록번호: S2246), 갈레테론(Selleck, 제품목록번호: S2803), ODM-201(캉푸 생물의약기술(상해)유한회사) 및 프레드니손(Selleck, 제품목록번호: S1622)이다. 각각의 약물의 농도의 설정은 하기 실험 결과표에 나타낸 바와 같다. 다음, 각각의 웰에 100 ㎕의 CellTiter-Glo® 세포 활성 검출 시약((Promega, 제품목록번호: G7570)을 넣고, 진동판에서 10분 동안 균일하게 혼합하여, 세포 용해를 유도한다. 96웰 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치하여, 발광 신호가 안정하도록 한다. 백색의 필름을 플레이트 저부에 붙이고, EnSpire 측정 플레이트를 사용한다. Graphpad/Prism과 Calcusyn 소프트웨어를 통해 데이터 처리를 진행하고, 각각의 화학물의 평균 세포 증식 억제율 또는 생존율 또는 약물 병용의 협동작용 지수를 계산하며, 구체적인 실험 결과는 표1-10에 나타낸 바와 같다.
표1. Vcap 세포 증식 억제율: B001과 엔잘루타미드 약물 병용
Figure pct00046
표1 주해: 상이한 농도의 B001(0.41 ~ 100 μM)과 엔잘루타미드(0.05 ~ 11.11 μM)를 단독으로 사용하거나 병용하여 Vcap 세포를 5일 동안 처리하고, 세포 증식 억제율(%)을 측정한다. 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, B001을 단독으로 사용할 경우(농도는 1.23 μM임), Vcap 세포에 대한 억제율은 20.7 %이며, 엔잘루타미드를 단독으로 사용할 경우(농도는 1.23 μM임), Vcap 세포에 대한 억제율은 28.7 %이고, 양자를 병용(1.23 μM의 B001에 1.23 μM의 엔잘루타미드를 넣음)할 경우, Vcap 세포에 대한 억제율은 54.8 %이다.
표2. B001과 엔잘루타미드 약물 병용의 협동작용 지수(표1에서의 약물 병용 실험 데이터에 대한 협동작용 효과 분석)
Figure pct00047
약물 병용의 협동작용 지수 주해: 0.1: 아주 강한 협동작용; 0.1 ~ 0.3: 강한 협동작용; 0.3 ~ 0.7: 협동작용; 0.7 ~ 0.85: 보통적인 협동작용; 0.85 ~ 0.90: 경미한 협동작용; 0.90 ~ 1.10: 상가작용과 유사함; 1.10 ~ 1.20: 경미한 길항작용; 1.20 ~ 1.45: 보통적인 길항작용; 1.45 ~ 3.3: 길항작용; 3.3 ~ 10: 강한 길항작용; >10: 아주 강한 길항작용
표2 주해: 표1에서의 B001과 엔잘루타미드 약물 병용의 실험 데이터에 대한 협동작용 효과 분석, 표2 데이터는 두 가지 약물을 병용하면 아주 강한 협동작용이 일어나는 것을 나타낸다.
표3. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물 단독 사용, 테스트 화합물과 엔잘루타미드 약물 병용 또는 테스트 화합물과 ARN-509 약물 병용
Figure pct00048
표3 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM일 때, B001, K001, D107, 엔잘루타미드, ARN-509를 각자 단독으로 사용할 경우, 세포 생존율은 각각 82.8 %, 65.8 %, 77.2 %, 54.0 %, 52.2 %이다. 1.0 μM의 B001, K001, 또는 D107과 1.0 μM의 엔잘루타미드를 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 35.6 %, 36.4 %, 35.0 %이다. 1.0 μM의 B001, K001 또는 D107과 1.0 μM의 ARN-509를 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 34.7 %, 36.0 %, 36.3 %이다.
표4. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물 단독 사용, 테스트 화합물과 갈레테론 약물 병용 또는 테스트 화합물과 아비라테론 아세테이트 약물 병용
Figure pct00049
표4 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM일 때, K001, D107, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트를 각자 단독으로 사용할 경우, 세포 생존율은 각각 82.8 %, 65.8 %, 77.2 %, 62.8 %, 91.7 %이다. 1.0 μM의 B001, K001, 또는 D107과 1.0 μM의 갈레테론을 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 43.3 %, 41.3 %, 42.4 %이다. 1.0 μM의 B001, K001 또는 D107과 1.0 μM의 아비라테론 아세테이트를 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 68.0 %, 53.1 %, 61.7 %이다.
표5. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물 단독 사용, 테스트 화합물과 ODM-201 약물 병용
Figure pct00050
표5 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM일 때, ODM-201, K001, B001, D108, F001를 각자 단독으로 사용할 경우, 세포 생존율은 각각 69.0 %, 59.7 %, 75.3 %, 67.3 %, 59.9 %이다. 1.0 μM의 K001, B001, D108 또는 F001과 1.0 μM의 ODM-201을 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 40.4 %, 41.4 %, 40.1 %, 40.9 %이다.
표6. Vcap 세포 생존율: B001을 각각 엔잘루타미드, ARN-509, 프레드니손, 갈레테론, 또는 아비라테론 아세테이트와 약물 병용
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
‘v'는 해당 조합에 포함되는 조성성분을 의미한다. 공란은 해당 조성성분이 없음을 표시한다. 이하 동일하다.
표6 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 50.7 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 B001(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 34.8 %로 감소된다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 49.2 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 B001(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 34.7 %로 감소된다.
표7. Vcap 세포 생존율: K001을 각각 엔잘루타미드, ARN-509, 프레드니손, 갈레테론, 또는 아비라테론 아세테이트와 약물 병용
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
표7 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 50.4 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 K001(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 32.0 %로 감소된다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 48.0 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 K001(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 35.0 %로 감소된다.
표8. Vcap 세포 생존율: D101을 각각 엔잘루타미드, ARN-509, 프레드니손, 갈레테론, 또는 아비라테론 아세테이트와 약물 병용
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
표8 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어: 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 50.7 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 D101(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 33.9 %로 감소된다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)를 병용할 경우, 세포 생존율은 53.0 %이다. 1.0 μM의 엔잘루타미드와 프레드니손(1.0 μM)과 아비라테론 아세테이트(1.0 μM)와 D101(1.0 μM)을 병용할 경우, 세포 생존율은 33.8 %로 감소된다.
표9. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물 단독 사용, 테스트 화합물과 엔잘루타미드 약물 병용 또는 테스트 화합물과 ARN-509의 약물 병용
Figure pct00060
표9 주해: 약물 병용 효과가 뚜렷하고, 예를 들어, 1.0 μM일 때, 엔잘루타미드, ARN-509를 각자 단독으로 사용할 경우, 세포 생존율은 각각 65.7 %, 70.4 %이다. 엔잘루타미드(1.0 μM)와 1.0 μM의 B001, B002, B003, B004, B005, B006을 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 42.3 %, 44.7 %, 45.4 %, 50.8 %, 48.4 %, 50.5 %이다. ARN-509(1.0 μM)와 1.0 μM의 B001, B002, B003, B004, B005, B006을 각각 병용할 경우, 세포 생존율은 각각 42.6 %, 44.7 %, 46.5 %, 51.2 %, 47.6 %, 51.7 %이다.
표10. Vcap 세포 생존율 비교: 테스트 화합물 단독 사용, 테스트 화합물과 B001 약물 병용 또는 테스트 화합물과 K001약물 병용
Figure pct00061
효과 실시예2. PSA 억제율 실험
본 실험의 목적은 공동테스트 화합물과 엔잘루타미드 병용으로 전립선 종양 세포계 VCap 세포를 5일 동안 처리한 후, 상청액 PSA(즉, 전립선원 항원) 분비 수준의 변화를 테스트하는 것이다.
0.5 μM의 엔잘루타미드 단독 사용, 및 상이한 농도의 3개의 공동테스트 화합물을 각각 0.5 μM의 엔잘루타미드와 병용하여 VCap 세포를 5일 동안 처리하며, 전기화학 발광 면역 분석법으로 각 처리군 PSA 수준을 측정한다.
실험재료와 방법
Figure pct00062
세포 배양 조건은 37℃, 5 %의 CO2와 95 %의 습도이다.
2. 시약
1) DMEM배지(Thermo scientific, 제품번호: SH30243.01)
2) FBS (소태아혈청) (Gibco, 제품번호: 10099-141)
3) 0.25 %의 췌장 효소-EDTA (Gibco, 제품번호: 25200-072)
4) DMSO (Sigma, 제품번호: D2650)
5) 전립선 특이성 항원 시약(Roche, 제품번호: 04641655190)(타이창시 제1인민병원에서 제공)
3. 기기
1) 이산화탄소 인큐베이터: SANYO Electric Co., Ltd.(Japan). (Equipment ID: TAINC0490)
2) 현미경: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R.China). (Equipment ID: TAMIC0130)
3) 냉장고: 하이얼 Z16TXZ (China). (Equipment ID: TAREF0490)
4) 전자 저울: Mettlertoledo AL104. (Shanghai, China). (Equipment ID: TBBAL0560)
5) 전자동 전기화학 며역 분석기: Roche Cobas e601(타이창시 제1인민병원)
4. 화합물이 VCap 세포 PSA 분비에 대한 억제율을 측정
세포 접종
지수 생장기에 있는 세포를 수집하여 세포를 계수한다. 상술한 배지로 세포 현탁액을 4.17Х10 e4/ml로 조정한다. 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 120 ㎕의 세포 현탁앨을 넣고, 최종 세포 농도는 5000 세포/웰이다. 세포를 37℃에서, 5 %의 CO2 인큐베이터에 넣고 하룻밤 배양한다.
약물 추가 처리
DMSO으로 각 공동테스트 화합물을 10 mM의 저장용액으로 용해한다. 저장용액과 DMSO로 4Х 시리즈의 구배 희석액을 제조한다. 다음, 배지로 각각 10배로 희석하여 희석액을 제조하고, 동시에 엔잘루타미드 10배 용액을 조제한다. 각각의 세포를 각각의 웰에 각각 엔잘루타미드 및 동일한 체적의 공동테스트 화합물 상응 용액을 넣고, 각각의 약물 농도는 각각 1개의 복수웰이며, 최종적으로 테스트한 사용한 엔잘루타미드 농도 및 공동테스트 화합물 농도 범위는 표11에 나타낸 바와 같다. 각각의 웰의 DMSO 최종 농도는 0.2 %이다. 37℃에서, 5 %의 CO2 인큐베이터에서 5일 동안 배양한다.
검출
5일 동한 약물 처리한 후, 각 웰의 세포 상청액을 각각 수집하여, 2000회전/분인 속도로, 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 깨끗한 EP관에 이동하며, PSA측정을 진행한다.
5. 데이터 분석
PSA 억제율은 계산 공식: (1-(V샘플/VDMSO)) Х100 %으로 계산한다. 여기서 V샘플은 약물 처리군의 PSA 판독 수치이고, VDMSO는 용매 대조군의 PSA 평균치이다.
표11. PSA억제율(%): 0.5 μM의 엔잘루타미드 단독 사용, 및 상이한 농도의 테스트 화합물과 약물 병용
Figure pct00063
표11 주해: 0.5 μM의 엔잘루타미드를 단독으로 사용할 경우, PSA에 대한 억제율은 30.7 %이고, 0.5 μM의 엔잘루타미드와 0.1 μM의 K001, B001, D108을 각각 병용한 후, PSA 억제율은 55 %, 50 %, 57.2 %에 도달하며, 약물 병용이 엔잘루타미드를 단독으로 사용하는 것보다 효과가 현저히 증강된 것을 알 수 있다.
이상은 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 본 기술분야의 기술자는, 이러한 실시형태는 단지 예를 들어 설명한 것이고, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않는 전제하에서, 이러한 실시형태에 대해 여러가지 변경 또는 보정을 진행할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.

Claims (14)

  1. 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정(eutectic), 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 포함하고;
    Figure pct00064

    일반식(I)에서, n1은 0 또는 1이며;
    L1과 L3은 독립적으로
    Figure pct00065
    , CH2, CHD, CD2,
    Figure pct00066
    또는
    Figure pct00067
    이고;
    L2는 CD2, CHD 또는 CH2이며;
    X는 NH, ND 또는 O이고;
    R1, R2와 R3은 독립적으로 H 또는 D이며;
    Z는
    Figure pct00068
    이고; R4는 H, D, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이며; R5, R6, R7, R8과 R9는 독립적으로 H 또는 D이고; *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이며;
    R10은 H, D 또는
    Figure pct00069
    이고, R1', R2', R3', R4'과 R5'는 독립적으로 H, D, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기(alkyl group)로부터 선택되며;
    상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;
    상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기가 복수개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;
    상기 (C2-C20)의 헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;
    일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이
    Figure pct00070
    , CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이
    Figure pct00071
    일 경우, R10은 H 또는 D이며;
    일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이
    Figure pct00072
    이고, L3이
    Figure pct00073
    Figure pct00074
    일 경우, R10은 H 또는 D이고;
    일반식(I)에서, n1이 1이고, L1이 CH2, CHD 또는 CD2이며, L3이
    Figure pct00075
    일 경우, R10은 상기
    Figure pct00076
    이며;
    D는 중수소가 풍부한(enrichment)수소를 표시하고, H는 중수소가 풍부하지 않는 수소를 표시하며;
    상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드(Enzalutamide), ARN-509, ODM-201, VT-464, 오르테로넬(Orteronel), EPI-001, 안다린(Andarine), RD162, BMS-641988, CH5137291, 플루타미드(Flutamide), 히드록시플루타미드(Hydroxyflutamide), RU58642, LG120907, LG105, 갈레테론(Galeterone), 스피로놀락톤(Spironolactone), MK-2866, AZD3514, 시프로테론 아세테이트(Cyproterone Acetate), ORM-15341, 비카루타미드(Bicalutamide), 닐루타미드(Nilutamide), 데가렐릭스(Degarelix), 고세렐린 아세테이트(Goserelin acetate), 류프롤리드 아세테이트(Leuprolide acetate), 아비라테론(Abiraterone)및 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate)중의 하나 또는 여러가지이고;
    상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 상기 화합물 중의 하나로부터 선택될 경우, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 비카루타미드, 닐루타미드, 류프롤리드 아세테이트, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트가 아닌 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론(Galeterone), ODM-201, ORM-15341, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 아비라테론, 엔잘루타미드와 ODM-201, 엔잘루타미드와 ORM-15341, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 아비라테론, ARN-509와 ODM-201, ARN-509와 ORM-15341, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 아비라테론, ORM-15341과 갈레테론, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트, 또는 ORM-15341과 아비라테론인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식(I)에서, 상기 비대칭 중심은 아키랄 탄소, (S)배열 탄소, (R)배열 탄소 또는 라세미체를 의미하고; 및/또는
    일반식(I)에서, 상기 Z는,
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    중 어느 하나의 구조이며, *, H 및 D는 제1항에 정의된 바와 같고; 및/또는
    일반식(I)에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기는 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1 ~ 2개인 (C2-C6)헤테로시클로알킬기를 의미하며; 상기 (C2-C6)헤테로시클로알킬기는 바람직하게 모르폴린일기(morpholinyl group)이고; 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이며; 상기 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group)또는 t-부틸기(t-butyl group)이고; 및/또는
    일반식(I)에서, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기이며; 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 t-부틸기이고; 상기 치환된 (C1-C4)알킬기는 바람직하게
    Figure pct00079
    이며; 및/또는
    일반식(I)에서, 상기
    Figure pct00080
    는
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 하기 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098
  5. 제4항에 있어서,
    일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드, ARN-509, 갈레테론, ODM-201, 엔잘루타미드와 갈레테론, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트, ARN-509와 갈레테론, ARN-509와 아비라테론 아세테이트, ODM-201과 엔잘루타미드, ODM-201과 ARN-509, ODM-201과 갈레테론, ODM-201과 아비라테론, 또는 ODM-201과 아비라테론 아세테이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 호르몬계 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 호르몬계 화합물은 프레드니손(Prednisone), 덱사메사손(덱사메사손), 디히드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone), 에피안드로스테론(Epiandrosterone)및 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)중의 하나 또는 여러가지인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ORM-15341과 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론과 덱사메사손, ARN-509와 덱사메사손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 덱사메사손, ARN-509와 ODM-201과 프레드니손, ARN-509와 ODM-201과 덱사메사손, ARN-509와 ORM-15341과 프레드니손, ARN-509와 ORM-15341과 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ARN-509와 아비라테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론과 덱사메사손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 덱사메사손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 덱사메사손, ORM-15341과 프레드니손, ORM-15341과 덱사메사손, ORM-15341과 갈레테론과 프레드니손, ORM-15341과 갈레테론과 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, ORM-15341과 아비라테론과 프레드니손, ORM-15341과 아비라테론과 덱사메사손, 갈레테론과 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 아비라테론 아세테이트와 덱사메사손, 갈레테론과 아비라테론과 프레드니손, 또는 갈레테론과 아비라테론과 덱사메사손인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  10. 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그가 남성호르몬수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 있어서,
    Figure pct00099

    상기 식에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 및 Z는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 용도.
  11. 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그가 남성호르몬수용체 경로 조절제 및 호르몬계 화합물과 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 있어서,
    Figure pct00100

    상기 식에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 및 Z는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; 상기 호르몬계 화합물은 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 용도.
  12. 필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그와 남성호르몬수용체 경로 조절제를 투여하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 있어서,
    Figure pct00101

    상기 식에서, 남성호르몬수용체 경로 조절제, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 및 Z는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    필요한 환자에게 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 프로드러그와 남성호르몬수용체 경로 조절제 및 호르몬계 화합물을 투여하고; 상기 호르몬계 화합물은 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, K001, D101, D107 또는 D108로부터 선택되고; 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제와 상기 호르몬계 화합물의 조합은 갈레테론과 프레드니손, 프레드니손과 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드와 프레드니손, ARN-509와 프레드니손, 엔잘루타미드와 갈레테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ARN-509와 갈레테론과 프레드니손, ARN-509와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 프레드니손, ODM-201과 갈레테론과 프레드니손, ODM-201과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, ODM-201과 아비라테론과 프레드니손, 엔잘루타미드와 ODM-201과 프레드니손, 또는 ARN-509와 ODM-201과 프레드니손으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 방법.


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