BR112018006025B1 - Composição farmacêutica e aplicação da mesma - Google Patents

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Baisong Liao
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E APLICAÇÃO DA MESMA. Uma composição farmacêutica e uma aplicação da mesma são descritas. A composição farmacêutica inclui um ou mais de um composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um solvato da mesma, uma forma cristalina da mesma, um cocristal da mesma, um estereoisômero da mesma, um composto de isótopo da mesma, um metabólito da mesma e um profármaco da mesma, e um modulador de via de receptor de androgênio. A composição farmacêutica inibe melhor o crescimento de célula de câncer de próstata.

Description

[001] O presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Chinesa n° CN201510631654.9 depositado em 29 de Setembro de 2015, os teores do qual são incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e aplicação da mesma.
Técnicas Anteriores
[003] O câncer de próstata é uma malignidade comum no sistema reprodutor masculino. As estatísticas que foram feitas pela International Agency for Research on Cancer of World Health Organization em 2012 mostraram que o número de pacientes de câncer de próstata recentemente diagnosticados no mundo foi de 1,1 milhão naquele ano, sendo responsável por cerca de 15% do número total de novos casos de câncer, tornando-o o segundo câncer mais comum em homens no mundo todo. Nos Estados Unidos, a incidência de câncer de próstata ocupa o primeiro lugar em todas as malignidades, com a segunda taxa mais elevada de mortalidade, perdendo apenas para câncer de pulmão. Embora a incidência de câncer de próstata na China seja muito menor do que nos países ocidentais, ela mostrou uma tendência de crescimento significante nos últimos anos e ocupa o primeiro lugar entre os tumores urológicos, e a maior parte de câncer de próstata foi diagnosticado no estágio terminal.
[004] O crescimento de células de câncer de próstata requer o suporte de androgênio incluindo testosterona. Portanto, as estratégias de tratamento alvejadas para câncer de próstata focam principalmente na síntese de androgênio e ligação ao receptor de androgênio do mesmo. Por exemplo, Enzalutamida, um fármaco de câncer de próstata comercializado pelo U.S. FDA em Agosto de 2012, é um antagonista de receptor de androgênio de molécula pequena, que finalmente inibe a via de receptor de androgênio por inibição competitiva da ligação de androgênio ao seu receptor, desse modo obtendo o efeito de tratamento de câncer de próstata resistente à castração.
[005] Enzalutamida também mostra alguns efeitos colaterais em estudos clínicos, tais como fraqueza ou fadiga, lombalgia, diarreia, dor nas articulações, fogachos, inchaço dos tecidos, dor musculoesqueletal, cefaleia, infecção do trato respiratório superior, vertigem, compressão da medula espinhal e síndrome da cauda equina, fraqueza muscular, dyscoimesis, infecção do trato respiratório inferior, hematúria, formigamento, ansiedade, hipertensão e assim por diante.
[006] Para o tratamento de câncer, a combinação de fármaco é frequentemente usada na prática clínica para melhorar o efeito de tratamento, por exemplo, a combinação de docetaxel e prednisona para uso no tratamento de câncer de próstata. Entretanto, as pessoas enfrentam grandes contratempos quando exploram novos regimes de combinação. Um dos exemplos típicos é que embora a combinação de docetaxel e prednisona possa tratar o câncer de próstata (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), o regime de combinação de docetaxel, prednisona e lenalidomida falhou em um experimento clínico de fase III envolvendo mais do que 1000 pacientes de câncer de próstata (Petrylak et al., Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). Deve- se também observar que, os resultados de diversos estudos clínicos de fase II também indicaram que a eficácia clínica de lenalidomida sozinho no tratamento de câncer de próstata não foi satisfatória (Xing et al., Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). Portanto, tornou-se um problema técnico urgente a ser resolvido na técnica explorar os regimes de combinação de fármacos de anticâncer de próstata (incluindo Enzalutamida etc.) para melhorar a eficácia e reduzir o efeito tóxico e colateral.
Teor da Presente Invenção
[007] O problema técnico a ser resolvido na presente invenção é melhorar a eficácia dos presentes fármacos anticancer de prostate (incluindo, Enzalutamida etc.).
[008] Em um aspecto da presente invenção, ela fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um composto benzo- heterocíclico como mostrado na fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto de isótopo do mesmo, um metabólito do mesmo ou um profármaco do mesmo, e um modulador de série de receptor de androgênio;
[009] na fórmula (l), n1 é 0 ou 1;
[0010] L1 e L3 são independentementeCH2, CHD, CD2,
[0011] L2éCD2, CHD ou CH2;
[0012] X é NH, ND ou O;
[0013] R1, R2 e R3 são independentemente H ou D;
[0014] Z é; em que, R4 é H, D, CH3, CH2D, CHD2 ou CD3; R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente H ou D; o carbono marcado com * é um centro assimétrico;
[0015] R10 é H, D ou; em que, Ri', R2', R3', R4 e R5' são independentemente selecionados de H, D, ou (C1-C12) alquila substituída ou não substituída;
[0016] o substituinte no (C1-C12) alquila substituída é selecionado de um ou mais dos seguintes grupos: D, (C2-C20) heterocicloalquila, C2-C20 heterocicloalquila deuterada, (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila e (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada;
[0017] quando há uma pluralidade de substituintes no (C1-C12) alquila substituída, os substituintes podem ser iguais ou diferentes;
[0018] em cada um dos grupos acima, o heteroátomo no (C2-C20) heterocicloalquila que é referido no (C2-C20) heterocicloalquila, (C2-C20) heterocicloalquila deuterada, (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila e (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila deuterada é selecionado de um ou mais de O, N e S;
[0019] quando n1 é 0, X é NH ou ND, L1 eCH2, CHD ou CD2; L3 éna fórmula (I), R10 é H ou D;
[0020] quando n1 é 0, X é NH ou ND, Li é na fórmula (I), R10 é H ou D;
[0021] quando n1 é 1, L1 é CH2, CHD ou CD2, L3 éna fórmula (I)， R10 é a
[0022] D representa hidrogênio enriquecido com deutério, e H representa hidrogênio não enriquecido com deutério;
[0023] o modulador de via de receptor de androgênio é um ou mais dos grupos que consistem em Enzalutamida, ARN-509, ODM- 201, VT-464, Orteronel, EPI-001, Andarina, RD162, BMS-641988, CH5137291, Flutamida, Flutamida de hidróxi, RU58642, LG120907, LG105, Galeterona, Espironolactona, MK-2866, AZD3514, Acetato de ciproterona, ORM-15341, Bicalutamida, Nilutamida, Degarelix, Acetato de goserelina, Acetato de leuprolida, Abiraterona e Acetato de abiraterona;
[0024] quando o modulador de via de receptor de androgênio é selecionado de um dos compostos acima, o modulador de via de receptor de androgênio não é Bicalutamida, Nilutamida, Acetato de leuprolida, Abiraterona ou Acetato de abiraterona.
[0025] Na fórmula (l) da presente invenção, o centro assimétrico preferivelmente refere-se ao carbono aquiral, carbono configurado por (S), carbono configurado por (R) ou racemato.
[0026] Na fórmula (l) da presente invenção, o Z é preferivelmente qualquer uma das seguintes estruturas: Z é mais preferivelmente qualquer uma das seguintes estruturas:em que, o carbono marcado com * é um centro assimétrico, e o centro assimétrico, H e D são definidos como acima descrito.
[0027] Na fórmula (l) da presente invenção, a (C2-C20) heterocicloalquila do (C2-C20) heterocicloalquila, a (C2-C20) heterocicloalquila deuterada, a (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila ou a (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1C12) alquila deuterada preferivelmente refere-se à (C2-C6) heterocicloalquila, em que o heteroátomo é N ou O e o número de heteroatoms é 1-2. A (C2-C6) heterocicloalquila é preferivelmente uma morfolinila (por exemplo, A (C1-C12) alquila da (C2-C20) heterocicloalquila substituída por (C1-C12) alquila ou a (C2-C20) heterocicloalquila substituída por deuterada (C1-C12) alquila é preferivelmente (C1-C4) alquila. A (C1-C4) alquila é preferivelmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou butila terciária.
[0028] A (C1-C12) alquila substituída ou não substituída na fórmula (l) da presente invenção é preferivelmente (C1-C4) alquila substituída ou não substituída. A (C1-C4) alquila substituída ou não substituída é preferivelmente metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, n-propila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, n-butila substituída ou não substituída, isobutila substituída ou não substituída, ou butila terciária substituída ou não substituída.
[0029] A (C1-C4) alquila substituída é preferivelmente
[0030] Na fórmula (I), oé preferivelmente
[0031] O composto benzo-heterocíclico, como mostrado na fórmula (l) da presente invenção, é preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos:
[0032] O composto benzo-heterocíclico, fórmula (l) da presente invenção, é mais preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos: B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, F002, F003, F004, F005, F006, K001, K002, K003, K004, K005,K006, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111 ou D112. O composto benzo-heterocíclico, como mostrado na fórmula (l) da presente invenção, é mais preferivelmente qualquer um dos seguintes compostos: B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 ou D108.
[0033] Em algumas modalidades da presente invenção, o modulador de via de receptor de androgênio é preferivelmente Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, ORM-15341,Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e Abiraterona, Enzalutamida e ODM-201, Enzalutamida e ORM-15341, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e Acetato de abiraterona, ARN-509 e Abiraterona, ARN-509 e ODM-201, ARN-509 e ORM-15341, ODM-201 e Galeterona, ODM-201 e Acetato de abiraterona, ODM-201 e Abiraterona, ORM-15341 e Galeterona, ORM- 15341 e Acetato de abiraterona, ou ORM-15341 e Abiraterona.
[0034] Em algumas modalidades da presente invenção, o modulador de via de receptor de androgênio é mais preferivelmente Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e Acetato de abiraterona, ODM-201 e Enzalutamida, ODM-201 e ARN-509, ODM-201 e Galeterona, ODM- 201 e Abiraterona, ou ODM-201 e Acetato de abiraterona.
[0035] Em algumas modalidades da presente invenção, na composição farmacêutica, a combinação do composto benzo- heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio é preferivelmente que: o composto benzo- heterocíclico como mostrado na fórmula (I) é selecionado de B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 ou D108; o modulador de via de receptor de androgênio é selecionado de Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e Acetato de abiraterona. Na composição farmacêutica da presente invenção, a combinação do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio é mais preferivelmente que: B001 e Enzalutamida, K001 e Enzalutamida, D107 e Enzalutamida, B001 e ARN-509, K001 e ARN-509, D107 e ARN-509, D108 e ARN-509, B001 e Galeterona, K001 e Galeterona, D107 e Galeterona, D108 e Galeterona, B001 e ODM-201, K001 e ODM-201, D108 e ODM-201, F001 e ODM-201, B002 e Enzalutamida, B003 e Enzalutamida, B004 e Enzalutamida, B005 e Enzalutamida, B006 e Enzalutamida, B002 e ARN-509, B003 e ARN-509, B004 e ARN-509, B005 e ARN-509, B006 e ARN-509, D108 e Enzalutamida, B001 e Enzalutamida e ARN-509, B001 e Enzalutamida e Galeterona, B001 e Enzalutamida e Acetato de abiraterona, B001 e ARN-509 e Acetato de abiraterona, B001 e ARN- 509 e Galeterona, B001 e Galeterona Acetato de abiraterona, K001 e Enzalutamida e ARN-509, K001 e Enzalutamida e Galeterona, K001 e Enzalutamida e Acetato de abiraterona, K001 e ARN-509 e Acetato de abiraterona, K001 e ARN-509 e Galeterona, K001 e Galeterona e Acetato de abiraterona, D101 e Enzalutamida e ARN-509, D101 e Enzalutamida e Galeterona, D101 e Enzalutamida e Acetato de abiraterona, D101 e ARN-509 e Acetato de abiraterona, D101 e ARN- 509 e Galeterona, D101 e Galeterona e Acetato de abiraterona, D108 e Enzalutamida e ARN-509, D108 e Enzalutamida e Galeterona, D108 e Enzalutamida e Acetato de abiraterona, D108 e ARN-509 e Acetato de abiraterona, D108 e ARN-509 e Galeterona, ou D108 e Galeterona e Acetato de abiraterona.
[0036] Em algumas modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica pode também compreender um composto de hormônio que é preferivelmente um ou mais de prednisona, dexametasona, desidroepiandrosterona, isoandrosterona e acetato de megestrol. Portanto, a composição farmacêutica compreende um ou mais de um composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto de isótopo do mesmo, um metabólito do mesmo ou um profármaco do mesmo, um modulador de série de receptor de androgênio e um composto de hormônio. A combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e dexametasona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Galeterona edexametasona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e dexametasona, Enzalutamida e ORM-15341 e prednisona, Enzalutamida e ORM-15341 e dexametasona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e dexametasona, Enzalutamida e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Abiraterona e dexametasona, ARN-509 e dexametasona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e dexametasona, ARN-509 e ODM-201 e prednisona, ARN-509 e ODM-201 e dexametasona, ARN-509 e ORM-15341 e prednisona, ARN-509 e ORM-15341 e dexametasona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ARN-509 e Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Abiraterona e dexametasona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e dexametasona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Galeterona e dexametasona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e prednisona, ORM-15341 e dexametasona, ORM-15341 e Galeterona e prednisona, ORM-15341 e Galeterona e dexametasona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Abiraterona e dexametasona, Galeterona e dexametasona, Galeterona e Acetato de abiraterona e prednisona, Galeterona e Acetato de abiraterona e dexametasona, Galeterona e Abiraterona e prednisona, ou Galeterona e Abiraterona e dexametasona.
[0037] Em algumas modalidades mais preferidas da invenção, na composição farmacêutica, a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é mais preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN- 509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0038] Na composição farmacêutica, a combinação do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), o modulador de via de receptor de androgênio e o composto de hormônio é mais preferivelmente que: o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l) é selecionado de B001, K001, D101, D107 ou D108; a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é selecionado de Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, , ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM- 201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o solvato do mesmo, o polimorfo do mesmo, o cocristal do mesmo, o estereoisômero do mesmo, o composto de isótopo do mesmo, o metabólito do mesmo ou o profármaco do mesmo para uso no fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com um modulador de série de receptor de androgênio;em que, o modulador de via de receptor de androgênio, n1, L1, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 e Z são definidos como acima descrito.
[0040] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no uso, o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) é selecionado de B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 ou D108; o modulador de via de receptor de androgênio é selecionado de Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e Acetato de abiraterona, ODM-201 e Enzalutamida; ODM-201 e ARN-509, ODM-201 e Galeterona, ODM- 201 e Abiraterona, ou ODM-201 e Acetato de abiraterona.
[0041] Algumas modalidades da presente invenção também fornece o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o solvato do mesmo, o polimorfo do mesmo, o cocristal do mesmo, o estereoisômero do mesmo, o composto de isótopo do mesmo, o metabólito do mesmo ou o profármaco do mesmo para uso no fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata em combinação com um modulador de série de receptor de androgênio e um composto de hormônio; o composto de hormônio é preferivelmente um ou mais de prednisona, dexametasona, desidroepiandrosterona, isoandrosterona e acetato de megestrol. Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no uso, a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e dexametasona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e dexametasona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e dexametasona, Enzalutamida e ORM-15341 e prednisona, Enzalutamida e ORM-15341 e dexametasona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e dexametasona, Enzalutamida e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Abiraterona e dexametasona, ARN-509 e dexametasona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e dexametasona, ARN-509 e ODM-201 e prednisona, ARN-509 e ODM-201 e dexametasona, ARN-509 e ORM-15341 e prednisona, ARN-509 e ORM-15341 e dexametasona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ARN-509 e Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Abiraterona e dexametasona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e dexametasona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Galeterona e dexametasona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e prednisona, ORM-15341 e dexametasona, ORM-15341 e Galeterona e prednisona, ORM-15341 e Galeterona e dexametasona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Abiraterona e dexametasona, Galeterona e dexametasona, Galeterona e Acetato de abiraterona e prednisona, Galeterona e Acetato de abiraterona e dexametasona, Galeterona e Abiraterona e prednisona, ou Galeterona e Abiraterona e dexametasona.
[0042] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no uso, a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é mais preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201and prednisona.
[0043] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no uso, o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l) é selecionado de B001, K001, D101, D107 ou D108; a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é selecionado de Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM- 201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ou Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0044] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto benzo-heterocíclico da fórmula (I), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo ou do profármaco do mesmo e do modulador de via de receptor de androgênio ao paciente em necessidade;em que, o modulador de via de receptor de androgênio, n1, Li, L3, L2, X, R1, R2, R3, R10 e Z são definidos como acima descrito.
[0045] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l) é selecionado de B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 ou D108; o modulador de via de receptor de androgênio é selecionado de Enzalutamida, ARN-509, Galeterona, ODM-201, Enzalutamida e Galeterona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona, ARN-509 e Galeterona, ARN-509 e Acetato de abiraterona, ODM-201 e Enzalutamida, ODM-201 e ARN-509, ODM-201 e Galeterona, ODM- 201 e Abiraterona, ODM-201 e Acetato de abiraterona.
[0046] Em algumas modalidades da presente invenção, preferivelmente, o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata preferivelmente compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto benzo-heterocíclico da fórmula (I), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo ou do profármaco do mesmo e do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio aos pacientes em necessidade; o composto de hormônio é preferivelmente um ou mais de prednisona, dexametasona, desidroepiandrosterona, isoandrosterona e acetato de megestrol. No método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e dexametasona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e dexametasona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e dexametasona, Enzalutamida e ORM-15341 e prednisona, Enzalutamida e ORM-15341 e dexametasona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e dexametasona, Enzalutamida e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e Abiraterona e dexametasona, ARN-509 e dexametasona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e dexametasona, ARN-509 e ODM-201 e prednisona, ARN-509 e ODM-201 e dexametasona, ARN-509 e ORM-15341 e prednisona, ARN-509 e ORM-15341 e dexametasona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ARN-509 e Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Abiraterona e dexametasona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e dexametasona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Galeterona e dexametasona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e prednisona, ORM-15341 e dexametasona, ORM-15341 e Galeterona e prednisona, ORM-15341 e Galeterona e dexametasona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Acetato de abiraterona e dexametasona, ORM-15341 e Abiraterona e prednisona, ORM-15341 e Abiraterona e dexametasona, Galeterona e dexametasona, Galeterona e Acetato de abiraterona e prednisona, Galeterona e Acetato de abiraterona e dexametasona, Galeterona e Abiraterona e prednisona, ou Galeterona e Abiraterona e dexametasona.
[0047] Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, no método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é mais preferivelmente Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0048] No método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata, a combinação do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I), do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é mais preferivelmente que: o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) é selecionado de B001, K001, D101, D107 ou D108; a combinação do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio é selecionado de Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona, ARN-509 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM- 201 e prednisona, ODM-201 e Galeterona e prednisona, ODM-201 e Acetato de abiraterona e prednisona, ODM-201 e Abiraterona e prednisona, ou Enzalutamida e ODM-201 e prednisona, ou ARN-509 e ODM-201 e prednisona.
[0049] Na composição farmacêutica, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da presente invenção, a relação molar do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e do modulador de via de receptor de androgênio, que pode ser selecionado de acordo com a técnica convencional, é preferivelmente de 1:0,0001-1:50, mais preferivelmente 1:0,0005-1:30 (1:0,0005, 1:0014, 1:0,004, 1:0,013, 1:0,04, 1:0.12, 1:0.33, 1:1, 1:3, 1:9, 1:27), ainda mais preferivelmente 1:0.1-1:10 .
[0050] Na composição farmacêutica, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da presente invenção, a quantidade do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e do modulador de via de receptor de androgênio não é particularmente limitada, que pode ser selecionada de acordo com a técnica convencional, por exemplo, a quantidade do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) pode ser 0,01 a 300 μM, preferivelmente 0,05 a 200 μM, mais preferivelmente 0,4 a 100 μM (por exemplo 100,00 μM, 33,33 μM, 11,11 μM, 3,70 μM, 1,23 μM, 0,41 μM); a quantidade do modulador de via de receptor de androgênio pode ser 0,01 a 100 μM, preferivelmente 0,05 a 50 μM, mais preferivelmente 0,05 a 30 μM, ainda mais preferivelmente 0,05 a 12 μM (por exemplo, 11,11 μM, 3,70 μM, 1,23 μM, 0,41 μM, 0,14 μM, 0,05 μM), particularmente preferivelmente 0,1 a 10 μM.
[0051] Na composição farmacêutica, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da presente invenção, quando também compreendendo o composto hormonal, a quantidade do composto hormonal não será particularmente limitada se a interação entre o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio como acima descrito não for afetada; a relação molar do composto hormonal e do modulador de via de receptor de androgênio é preferivelmente 1:0,01-1:100, mais preferivelmente 1:0.1-1:10 (por exemplo 1:0.1, 1:1, 2:1, 1:10).
[0052] Na composição farmacêutica, o uso ou o método de prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata da presente invenção, quando também compreendendo o composto hormonal, a quantidade do composto hormonal não será particularmente limitada se a interação entre o composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio como acima descrito não for afetada; a quantidade do composto hormonal e do modulador de via de receptor de androgênio pode ser independentemente 0,01 a 100 μM, preferivelmente 0,05 a 50 μM , mais preferivelmente 0,05 a 30 μM, ainda mais preferivelmente 0,05 a 12 μM (por exemplo, 11,11 μM, 10 μM, 5 μM, 3,70 μM, 2 μM, 1,23 μM, 1 μM, 0,41 μM, 0,14 μM, 0,1 μM, 0,05 μM e assim por diante), particularmente, de modo preferível, 0,1 a 10 μM.
[0053] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em qualquer forma para administração, incluindo injeção (intravenosa), administração mucosal, oral (preparação sólida e líquida), inalação, administração ocular, administração retal, administração tópica ou parenteral (infusão, injeção, implantação, subcutânea, veia, artéria, intramuscular). A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser uma preparação de liberação controlada ou liberação retardada. Exemplos de preparações orais sólidas incluem porém não limitados a, pó, cápsula, capsela, cápsula macia, pílula e comprimido. Exemplos de preparações líquidas para administração oral ou mucosal incluem, porém não limitados à suspensão, emulsão, elixir e solução. Exemplos de preparações para administração tópica incluem, porém não limitados à preparação de emulsão, gel, unguento, creme, emplastro, pasta, espuma, loção, gotas ou soro. Exemplos de preparações para administração parenteral incluem, porém não limitados à solução de injeção, preparação seca que pode se dissolvida ou suspensa em um veículo farmaceuticamente aceitável, suspensão de injeção e emulsão de injeção. Exemplos de outras preparações adequadas da composição farmacêutica, incluem, porém não limitados a colírios e outras preparações oftálmicas; aerosol, tal como spray nasal ou inalação; formas de dosagem líquida adequadas para administração parenteral; supositório e pastilha.
[0054] A composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como aqueles amplamente usados em produção de fabricação de fármaco. O excipiente é principalmente usado para fornecer uma composição farmacêutica segura, estável e funcionalizada, e pode também fornecer um processo que torna os ingredientes ativos dissolvidos em uma taxa desejada depois que o paciente recebe a administração ou promove a absorção eficaz dos ingredientes ativos, após o indivíduo ser administrado com a composição. O excipiente pode ser uma carga inerte, ou fornecer uma certa função, tal como estabilização do valor de pH global da composição ou prevenção da degradação dos ingredientes ativos da composição. O excipiente farmaceuticamente aceitável pode compreender um ou mais dos seguintes excipientes: aglutinante, agente de suspensão, emulsificante, diluente, carga, agente de granulação, adesivo, agente de desintegração, lubrificante, agente antiadesivo, deslizante, agente umectante, agente gelificante, retardante de absorção, inibidor de dissolução, agente de reforço, adsorvente, tampão, agente quelante, conservante, corante, agente aromatizante e agente adoçante. O veículo farmaceuticamente aceitável pode adotar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada. Por exemplo, para preparação oral líquida, os veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservante, corante, etc. Como outro exemplo ilustrativo, para preparação oral sólida, veículos e aditivos adequados incluem amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, adesivo, agente de desintegração, etc. Os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, devem geralmente ser não tóxicos. A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender um ou mais veículos/excipientes. A quantidade e tipo do excipiente varia dependendo dos requisitos. Uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar o veículo/excipiente apropriado a ser adicionado à composição farmacêutica da presente invenção com base nos teores descritos aqui.
[0055] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada de acordo com a descrição usando qualquer método conhecido pela pessoa versada na técnica. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada misturando um ou mais do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo e do profármaco do mesmo, bem como do modulador de via de receptor de androgênio com o veículo farmaceuticamente aceitável e, ou misturando um ou mais do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo e do profármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio, bem como do composto hormonal com o veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com tecnologias de composição de fármaco convencionais, que incluem, porém não limitadas à mistura convencional, dissolução, granulação, emulsificante, moagem, encapsulação, inclusão ou liofilização.
[0056] Em algumas modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção refere-se a uma preparação de liberação controlada. Como usado aqui, "preparação de liberação controlada" refere-se a uma preparação, em que o ingrediente ativo terapêutico da composição farmacêutica tem uma taxa de liberação controlada, ou um retardo específico para controlar o sítio de liberação do ingrediente ativo terapêutico no indivíduo administrado com a composição farmacêutica. Uma preparação de liberação controlada pode compreender um agente de liberação controlada, tal como um agente de liberação prolongada (liberação prolongada ou liberação retardada) e um agente de liberação retardada (liberação retardada).
[0057] Como usado aqui, os termos "liberação prolongada" e "liberação retardada" referem-se ao prolongamento da liberação do ingrediente ativo terapêutico da composição farmacêutica. Como usado aqui, o termo "liberação retardada" refere-se à qual o ingrediente ativo terapêutico libera-se da composição farmacêutica em um sítio específico ou em um ambiente desejado quando a combinação alcança o ambiente desejado no indivíduo que recebeu a administração ou depois de um período de tempo desde que o indivíduo recebe a administração.
[0058] Como usado aqui, os termos "agente de liberação prolongada" e "agente de liberação retardada" referem-se a um composto ou aditivo que controla a liberação do ingrediente ativo terapêutico da composição, a fim de tornar a liberação gradual e prolonger o tempo de liberação. O agente de liberação prolongada ou retardada pode fazer com que o ingrediente ativo terapêutico seja liberado dentro de um período de tempo específico após a composição ser administrada a um indivíduo.
[0059] A "liberação controlada" da composição farmacêutica da presente invenção pode ser obtida por uma variedade de condições, incluindo, porém não limitada ao pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos. A composição farmacêutica da presente invenção pode também compreender um revestimento entérico que controla a liberação do ingrediente ativo na composição farmacêutica, fazendo com que seja liberado gradual e continuamente da composição em um período de tempo desejado, a fim de que o ingrediente ativo possa desempenhar um papel terapêutico ou preventive durante um período prolongado de tempo. A composição farmacêutica de liberação controlada pode também compreender um ou mais dos outros agentes ou medicamentos terapêuticos como descrito abaixo.
[0060] Alguém versado na técnica pode estar familiarizado com aquelas preparações de liberação controlada, agentes de liberação prolongada e retardadas apropriados com base nos teores descritos. Exemplos não restritivos dos agentes de liberação controlada que podem ser incorporados na composição farmacêutica da presente invenção a fim de fornecer uma composição de liberação controlada incluem polímeros (tal como metil celulose de hidroxipropila), gel, membrana permeável, partícula, lipossoma, microesfera e a combinação dos mesmos. Qualquer composição descrita aqui pode ser adequada para a preparação de liberação controlada, tal como comprimido, cápsula, cápsula macia e comprimido revestido.
[0061] Na presente invenção, o termo "ingrediente ativo" refere-se ao ingrediente ativo na composição farmacêutica da presente invenção, isto é, um ou mais do composto como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo e do profármaco do mesmo e do modulador de via de receptor de androgênio, ou um ou mais dos compostos como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo e do profármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio e do composto hormonal.
[0062] Quando a composição farmacêutica da presente invenção é administrada a um indivíduo para o propósito de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o ingrediente ativo na composição farmacêutica pode ser administrado pela mesma via ou por uma via diferente. A via de administração pode ser qualquer via descrita aqui, incluindo, porém não limitada à oral, inalação, injeção, oftálmica, mucosal, retal, emulsão, lipossoma, implante de longa ação ou processo de liberação controlada prolongada. A via específica de administração dependerá do próprio agente terapêutico e da preparação, bem como da doença, distúrbio ou condição a ser prevenida ou tratada. De acordo com a presente invenção, o nível de versalidade de uma pessoa versada na técnica é suficiente para determinar a via de administração de outros agentes terapêuticos. O ingrediente ativo na composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrado ao indivíduo dentro de um período de tempo (período de administração) seguidi por um período de nenhuma administração do composto (período de não administração). O período de administração e o período de não administração podem ser repetidos durante tempos desejados. A duração e os tempos desejados do período de administração ou período de não administração dependerão do tipo e/ou gravidade da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada ou prevenida, bem como o sexo, idade, peso, e outros parâmetros (por exemplo, o estado fisiológico, físico, e biológico do indivíduo individual, etc.) do indivíduo individual. Cada um dos ingredientes ativos na composição farmacêutica da presente invenção podem ser administrados simultaneamente ao indivíduo em um período de tempo e podem também ser administrados ao indivíduo sequencialmente em um período de tempo. De acordo com a presente invenção, o nível de versalidade de uma pessoa versada na técnica é suficiente para determinar a duração e tempos apropriados de período de administração e/ou período de não administração.
[0063] O método terapêutico na presente invenção compreende a administração da composição farmacêutica a um indivíduo por qualquer um dos processos adequados, tais como processo de liberação por injeção, mucosal, oral, inalação, ocular, retal, implante de longa ação, lipossoma, emulsão ou prolongada.
[0064] Alguém versado na técnica entenderá que a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz da composição farmacêutica da presente invenção pode variar com os fatores, para um indivíduo específico, tal como idade, dieta, saúde, etc., o sintoma ou doença a ser tratada ou prevenida, a gravidade do distúrbio ou condição, e as complicações e tipos, e as preparações usadas etc. De acordo com as descrições na presente invenção, alguém versado na técnica pode facilmente determinar a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz desejada administrada ao indivíduo, a fim de induzir a resposta biológica ou médica desejada no indivíduo.
[0065] O uso combinado de cada um dos ingredientes ativos na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode desempenhar um efeito sinérgico no tratamento ou prevenção de qualquer doença, distúrbio ou condição.
[0066] Em qualquer um dos métodos descritos aqui, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada sozinha ou em combinação com terapia de ultrassonografia, terapia de radiação (referida como radioterapia) ou radioimunoterapia, etc., e pode também ser usada em combinação com um ou mais dos agentes terapêuticos farmacologicamente ativos (aqui a seguir referidos como "outros agentes terapêuticos"). A quantidade e tipo de outros agentes terapêuticos dependerá da doença, distúrbio ou condição a ser tratada ou prevenida; da gravidade da doença, distúrbio ou condição; fatores do indivíduo administrado com a composição, tal como idade, peso, condições físicas, etc.; a via de administração, e assim por diante. De acordo com as modalidades da presente invenção, o outro agente terapêutico pode ser um composto natural, semissintético ou sintético. Em outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser uma molécula pequena, tal como molécula sintética orgânica ou inorgânica; ou uma molécula grande ou biomolécula, tal como uma proteína ou ácido nucleico com atividade farmacológica. Em outra modalidade, o outro agente terapêutico pode ser um ou mais de um quimioterapêutico, um fármaco antiangiogênico (também conhecido como um inibidor de angiogênese), um agente imunomodulatório, um agente imunoterapêutico, um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, e um inibidor de cinase.
[0067] O quimioterapêutico (agente quimioterapêutico), é um fármaco quimicamente sintetizado. Atualmente, o quimioterapêutico é o principal fármaco no tratamento de câncer e algumas doenças auoimunes, que comumente usadas são: epirubicina, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, deoxinucleotídeos de fluorouracila e assim por diante.
[0068] O fármaco antiangiogênico inibe a angiogênese inibindo fator de crescimento pró-angiogênico, receptor de fator de crescimento ou via de sinalização a jusante etc., a fim de inibir o crescimento e a metástase dos tumores, e ele principalmente inclui inibidor de crescimento endotelial vascular, inibidor de tirosina cinase receptora, inibidor de via de PI3K/AKT/mTOR, proteína de fusão recombinante (por exemplo, aflibercept) que age sobre VEGF-A, VEGF-B e fator de crescimento placental, endostatina humana recombinante e assim por diante.
[0069] O agente imunomodulatório é um fármaco que pode realçar, promover e regular as funções imunológicas e tem um certo efeito sobre a disfunção imunológica, algumas doenças de imunodeficiências secundárias e alguns tumores malignos. De acordo com as funções do agente imunomodulatório, o agente imunomodulatório é principalmente dividido em imunossupressor e imunopotenciador. O primeiro é usado para reações anti-inflamatórias, antiautoimunes, antialergia, rejeição antitransplante e antitumor, e o último é para anti-infecção, antialergia, e antitumor. Várias espécies de fármacos pertencem aos fármacos imunossupressores, incluindo antimetabólicos (ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato, tacrolimo, mizoribina, etc.), glicocorticoide, anticorpo monoclonal (anticorpo monoclonal anti-TNF-alfa/receptor, anti-IFN-Y, e anti-CD25, etc.), citocinas IFN-β, IL-10 e TGF-β, produtos químicos (leflunomida e antagonista de receptor de 5-HT3), fármacos anti-inflamatórios não esteroides, ácidos nucleicos, fármacos antilipídio de estatina, inibidor de HMG coenzima A reductase, plantas (extrato de Tripterygium wilfordii, Cordyceps sinensis FTY720, artemisinina e Parvilina etc.) e outros produtos biológicos (subunidade de toxina B de cólera, proteína de fusão de sNTB-A-Fc, inibidor de transportador de CMV-IkappaBa e inibidor de B7-HI, etc.). Existem também várias espécies de imunopotenciadores, incluindo citocinas (interferon α, interferon Y, peptídeo tímico, Timopentina, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, eritropoietina humana recombinante, fator de crescimento epidérmico, molécula de adesão intercelular de quimiocina 1, molécula de adesão de célula vascular 1, P-selectina, e outras moléculas de adesão intercelular, etc.), produtos biológicos [IVIG, fator de transferência, ácido ribonucleico imune, bactérias e seu extrato (Bacillus Calmette Guerin e seu extrato, vacina de micobactéria desengordurada e desativada, outros extratos bacterianos, baixa resposta ao cálcio V ou antígeno V LcrV, produtos de vibrio cholerae Zot e micobactéria, etc.)], fármacos de planta (polissacarídeos, saponinas e outros ingredientes de planta), produtos químicos (Levamisol, Tagamet, Pidotimode, NS-398 Imiquimode, Propagermânio e lipossoma, etc.), micronutrientes (vitamina A/C/D, elementos de traço: ferro, zinco, selênio) e outros (antibióticos de macrolídeo, aminofilina).
[0070] Imunoterapia refere-se à modulação da resposta imune de um indivíduo para produzir o efeito terapêutico desejado, o agente imunoterapêutico refere-se a um fármaco que quando administrado a um indivíduo modula o sistema imune do indivíduo, a fim de ser suficiente para finalmente reduzir os sintomas associados com uma resposta imune adversa ou finalmente reduzir os sintomas causados pelo aumento da resposta imune requerida.
[0071] O anticorpo monoclonal refere-se a uma anticorpo altamente uniforme, produzido por um clone de célula B simples, alvejando apenas um epítopo específico.
[0072] O anticorpo policlonal refere-se a diferentes anticorpos usando um receptor imune de antígeno que contém múltiplos antigênicos para estimular os múltiplos clones de célula B no corpo, alvejando múltiplos epítopos específicos.
[0073] Na bioquímica, cinases são enzimas que transferem os grupos fosfato de moléculas de doador de energia elevada (tal como ATP) para moléculas alvo específico (substratos); e este processo é chamado de fosforilação; o inibidor de cinase refere-se a uma classe de moléculas que podem ligar-se com cinases e reduzir sua atividade.
[0074] Hormônios são uma classe de produtos químicos que são produzidos por certos tecidos de um corpo normal, e em seguida difundidos no sangue, e são transportados para outros tecidos no corpo pela circulação sanguínea para exercer funções fisiológicas especiais. Os compostos hormonais incluem produtos químicos hormonais sintéticos ou naturais.
[0075] Exemplos dos agentes terapêuticos adequados para presente invenção incluem, porém não limitados a: obinutuzumabe (Gazyva®), nivolumabe (opdivo®), pembrolizumabe (keytruda®), elotuzumabe, anticorpo anti-Her2/neu (por exemplo, trastuzumabe (nome comercial: herceptin®) e pertuzumabe (nome comercial: Omnitarg™); abciximabe (nome comercial: ReoPro®), rituximabe (nome comercial: mabthera®), basiliximabe (nome comercial: simulect®), palivizumabe (nome comercial: Synagis®), infliximabe (nome comercial: remicade®), Trastuzumabe (nome comercial: herceptin®), alemtuzumabe (nome comercial: Campath®), ibritumomabe tiuxetan (nome comercial: Zevalin®), adalimumabe (nome comercial: Humira®), omalizumabe (nome comercial: Xolair®), tositumomab-I-131 (nome comercial: Bexxar®), cetuximabe (nome comercial: Erbitux®), natalizumabe (nome comercial: Tysabri®), tocilizumabe (nome comercial: Actemra®), panitumumabe (nome comercial: Vectibix®), ranibizumabe (nome comercial: Lucentis®), eculizumabe (nome comercial: Soliris®), certolizumabe pegol (nome comercial: Cimzia®), golimumabe (nome comercial: Simponi®), canakinumabe (nome comercial: Ilaris®), ustecinumabe (nome comercial: Stelara®), ofatumumabe (nome comercial: Arzerra®), denosumabe (nome comercial: Prolia®), motavizumabe (nome comercial: Numax®), edrecolomabe (nome comercial: Panorex®), raxibacumabe (nome comercial: ABThrax®), belimumabe (nome comercial: Benlysta®), ipilimumabe (nome comercial: Yervoy®), brentuximabe vedotin (nome comercial: Adcetris®), pertuzumabe (nome comercial: Perjeta® ou Omnitar™), ado-Trastuzumabe entansina (nome comercial: adcyla®), anticorpo monoclonal anti-CD40, anticorpo anti-TNF-α e anticorpo VEGFR (por exemplo, bevacizumabe (nome comercial: Avastin™); inibidor de Akt; inibidor de ALK; inibidor de AMPK; oligonucleotídeo antissentido; agente quimioterapêutico de alquilação, tal como mostradas de nitrogênio (por exemplo, Ciclofosfamida), Mecloretamina, HN2 (nome comercial: Mustardgen), Uramustina, mostarda de uracila, Melfalan, Clorambucil, Ifosfamida e Bendamustina; Nitrosoureias (por exemplo, Carmustina), Lomustina e Estreptozocina; sulfonato de alquila (por exemplo, Bussulfano); e aziridinas tal como Tiotepa; quimioterapêuticos com base em platina (por exemplo, Cisplatina, Carboplatina, Nedaplatina, Oxaliplatina, Satraplatina e tetranitrato de Triplatina, Procarbazina, Altretamina, Dacarbazina, Mitozolomida e Temozolomida; inibidor de APC; regulador de gene de apoptose; regulador de apoptose; inibidor de ATM/ATR; inibidor de aurora cinase; inibidor de Axl; inibidor de Bcl-2; antagonista de BCR/ABL; inibidor de bFGF; inibidor de BTK; inibidor de caseína cinase (ICOS); inibidor de cisteína proteinase; CAR-T; inibidor de CDK tal como palbociclibe; inibidor de ChK; inibidor de c- Kit; inibidor de c-Met; inibidor de EGFR; inibidor de c-Myc; inibidor de C-RET; inibidor de CSF-1R; citocina; inibidor de DNA-PK; inibidor de dineína; inibidor de receptor de EGF; inibidor de EGFR; inibidor de EGFR/ERBB; inibidor de receptor de proteína de fígado; inibidor de ERK; agonista de estrogênio; antagonista de estrogênio; inibidor de FAK; inibidor de FGFR; inibidor de FLT3; antagonista de receptor de GF; inibidor de glutationa; inibidor de GSK-3; inibidor de proteína de choque térmico 90 (por exemplo, 17-AAG); fator de crescimento hematopoietico; inibidor de HDAC; reguladores de via de receptor de androgênio diferentes dos reguladores de via de receptor de androgênio anteriormenete mencionados, inibidor de HER2; inibidor de HIF; inibidor de histona desacetilase (por exemplo, SAHA e LAQ 824); inibidor de HSP; inibidor de IAP; inibidor de IGF-1R; inibidor de IkB cinase; inibidor de receptor de fator 1 de crescimento tipo insulina; inibidor de integrina; agonista de interferon; interferon; interleucina; inibidor de JAK; inibidor de JNK; fator inibitório de leucemia; α interferon de leucócito; inibidor de lisofosfatidato aciltransferase; inibidor de matrilisina; inibidor de metalo-proteinase matriz; inibidor de Mdm2; inibidor de MEK; inibidor de MIF; inibidor de mTOR; oligonucleotídeo; inibidor de P13K (por exemplo, wortmannin); inibidor de p38 MAPK; inibidor de p53; inibidor de PAK; inibidor de PARP; inibidor de PDGFR; inibidor de PDK-1; inibidor de PD-1; inibidor de PDL-1; inibidor de fosfatase; inibidor de Pim; inibidor de PKC; inibidor de PLK; agente imunomodulatório com base em proteína A; inibidor de proteína cinase C; inibidor de proteína tirosina fosfatase; inibidor de purina nucleosídeo fosforilase; inibidor de RacGTPase; inibidor de Raf; inibidor de Ras farnesil proteína transferase; inibidor de Ras; inibidor de Ras-GAP; inibidor de ROCK; inibidor de S6 cinase; inibidor de transdução de sinal; inibidor de desacetilase; inibidor de Src; inibidor de STAT; inibidor de survivina; inibidor de Syk; inibidor de telomerase; inibidor de TNF-α; inibidor de topoisomerase; inibidor de Trk; inibidor de tirosina cinase; antagonista de receptor de urocinase; inibidor de cinase receptora de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, PTK787); inibidor de VDA; inibidor de VEGFR (por exemplo, inibidor de cinase específica de flk-1, SU5416 e ptk787/zk222584); inibidor de Wee1; e inibidor de via de sinalização de Wnt.
[0076] Outros agentes terapêuticos específicos adequados para presente invenção incluem, porém não estão limitados à: acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambamustina; ambomicina; acetato de ametantrona; amidox; amifostina; ácido aminolvulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; antarelix; antramicina; proteína 1 morfogenética antidorsalizador; antineoplaston; glicinato de afidicolina; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; asparaginase; asperlina; aspirina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azacitidina; azasetron; azatoxina; azatirosina; azetepa; azotomicina; balanol; batimastate; benzoclorinas; benzodepa; benzoilstaurosPorina; derivados de beta lactam; β-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; bisaziridinilspermina; dimesilato de bisnafida; bistrateno A; bizelesina; sulfato de bleomicina; bortezomibe; gencitabina; brequinar sódico; bretlate; bropirimina; budotitano; bussulfano; butionina sulfoximina; cactinomicina; calcipotriol; calfostina C; calusterona; derivados de camptotecina; capecitabina; caracemida; carbetímero; carboplatina; carboxamida-amino-triazol;carboxiamidotriazol; carboxiamidotriazol; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; castanospermina; cecropina B; cedefingol; celecoxibe; cetrorelix; clorambucila; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaproste; cirolmicina; cisplatina; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; derivados de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol mesilate; crisnatol; criptophicin 8; análogos de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; ciclofosfamida;cicloplatam; ciclosporina; cipemicina; ocfosfato de citarabina; citarabina; citostatina; dacarbazina; dacliximabe; dactinomicina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; desidrodidenina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; ormaplatin; dex (ormaplatina); Dextrazoxano; dexverapamil; mesilato de dezaguanina; dezaguanina; diaziquona; didenina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-di-hidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de difenila; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; cloridrato de doxorrubicina; doxorrubicina; doxiciclina; citrato de droloxifeno; droloxifeno; propionate de dromostanolona; dronabinol; duazomicina; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edatrexato; edelfosina; edrecolomabe; cloridrato de eflornitina; eflornitina; elemene; elotuzumabe; elsamitrucina; emitefur; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; epirubicina; epristerida; erbitux; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; derivados de estramustina; fosfato sódico de estramustina; estramustina; etanercept; etanidazol; fosfato de etoposida; etoposida; etoprina; exemestano; cloridrato de fadrozol; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; floxuridina; fluasterona; fosfato de fludarabina; fludarabina; fluorocitabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; fluorouracil; forfenimex; formestano; fosquidona; fostriecina sódica; fostriecina; fotemustina; texafrina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; cloridrato de gencitabina; gencitabina; hepsulfam; heregulina; bisacetamina de hexametileno; hidroxiureia; hipericina; ácido ibandrônico; ibrutinibe; cloridrato de idarrubicina; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ifosfamida; ilmofosina; ilomastate; imatinibe (nome comercial: Gleevec®); imiquimode; peptídeos imunoestimulantes; iobenguano; iododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iproplatina; cloridrato de irinotecan; irinotecan; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplacinolida; ca- halalida F; triacetato de lamelarin-N; acetato de lanreotida; lanreotida; lapatinibe, nome comercial: Tykerb®; leinamicin; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozole; acetato de leuprolida; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; cloridrato de liarozol; liarozol; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; análogos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol sódico; lometrexol; lomustina; lonidamina; cloridrato de losoxantrona; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafrina de lutécio; lisofilina; petídeos líticos; maitansina; Amanoestatina A; marimastate; masoprocol; maspina; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; merbarona; mercaptopurina; meterelina; metioninase; metotrexato sódico; metotrexato; metoclopramida; metoprina; meturedepa; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitoguazona; mitolactol; mitomalcina; derivados de mitomicina; mitomicina; mitonafida; mitosper; mitotano; saporinmitotoxina de fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina; cloridrato de mitoxantrona; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; mopidamol; micaperóxido B; ácido micofenólico; miriaporona; N- acetildinalina; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; nitrulina; nivolumabe (opdivo®); nocodazol; nogalamicina; O6-benzilguanina; oblimersen (nome comercial: Genasense®; octreotida; ocicenona; onapristona; ondansetron; oracina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; oxissurano; paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palbociclibe; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; panobinostate; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; peliomicina; pembrolizumabe (keytruda®); pentamustina; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; sulfato de peplomicina; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pipobroman; pipossulfano; pirarrubicina; piritrexim; cloridrato de piroxantrona; placetina A; placetina B; complexo de platina; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; propil bis-acridona; prostaglandina J2; cloridrato puromicina; puromicina; purpurinas; pirazofurina; pirazoloacridina; raltitrexed; ramosetron; rapamicina; derivados de rapamicina (por exemplo, everolimo); merilimo; olcorolimo; ridaforolimo; sirolimo; tensirolimo (sirolimo, nome comercial: Torisel); umirolimo e zotarolimo; reteliptina demetilado; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; riboprina; ribozimas; RII retinamida; rohitucina; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; cloridrato de safingol; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semaxanibe; semustina; sintrazeno; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; esparfosato sódico; esparfosato; esparsomicina; espicamicina D; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; estreptonigrina; estreptozocina; sulfinosina; sulofenur; suradista; suramina; swainsonina; talisomicina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; taxotere; taxotere; tecogalan sódico; tegafur; telurapirílio; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; teroxirona; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiamiprina; tiocoralina; tioguanina; tiotepa; miméticos de trombopoietina; trombopoietina; timalfasina; timotrinan; tiazofurina; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; citrato de toremifeno; toremifeno; acetato de trestolona; tretinoína; triacetiluridina; fosfato de triciribina; triciribina; glucoronato de trimetrexato; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; cloridrato de tubulozol; turosterida; tirfostinas; ubenimex; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; sulfato de vindesina; vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; vinorelbina; sulfato de vinrosidina; vinxaltina; sulfato de vinzolidina; vitamina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zinostatina; 5-etiniluracil e cloridrato de zorubicina.
[0077] Em uma modalidade preferida, o outro agente terapêutico é selecionado de um ou mais de daratumumabe, elotuzumabe, palbociclibe, panobinostate, nivolumabe, pembrolizumabe, pemetrexed, topotecan, doxorrubicina, bortezomibe, gencitabina, dacarbazina, biaxina, vincristina, azacitidina, CAR-T, rituximabe, trastuzumabe, inibidor de PD-1, inibidor de PD-L1, inibidor de HDAC, reguladores de via de receptor de androgênio diferentes dos reguladores de via de receptor de androgênio anteriormente mencionado, docetaxel, injeção de clofarabina, Ublituximabe, romidepsina, inibidor de BTK, eritropoietina, eltrombopag, minociclina e melfalan.
[0078] A presente invenção também fornece a aplicação da composição farmacêutica como acima descrita para a fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de câncer de próstata. O câncer de próstata é preferivelmente câncer de próstata resistente à castração.
[0079] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um indivíduo para o tratamento da doença, distúrbio ou condição de câncer de próstata.
[0080] Em uma modalidade da invenção, os ingredientes ativos na composição farmacêutica são administrados a um indivíduo simultaneamente. Em outra modalidade, os ingredientes ativos na composição farmacêutica são administrados em uma ordem sequencial. Em outra modalidade, os ingredientes ativos na composição farmacêutica são administrados separadamente. O modulador de via de receptor de androgênio e/ou o composto hormonal pode ser administrados antes de, simultaneamente com ou após a administração de um ou mais do composto como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo ou do profármaco do mesmo.
[0081] Em algumas modalidade, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do composto (aqui definido como um ou mais do composto benzo-heterocíclico como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, da forma cristalina do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo ou do profármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio, ou do composto hormonal) administrada a cada indivíduo é de cerca de 0,005 a cerca de 1000 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 1 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0.1 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 1 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,02 a cerca de 25 mg/dia, ou de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/dia.
[0082] Em algumas modalidade, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz (aqui definida como a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um ou mais do composto benzo- heterocíclico como mostrado na fórmula (l), do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, do solvato do mesmo, do polimorfo do mesmo, do cocristal do mesmo, do estereoisômero do mesmo, do composto de isótopo do mesmo, do metabólito do mesmo ou do profármaco do mesmo, do modulador de via de receptor de androgênio, ou do composto hormonal) é de cerca de 0,01, cerca de 0,05, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,8, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 550, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700 cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, ou cerca de 1000 mg/dia/indivíduo.
[0083] Em outra modalidade, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do modulador de via de receptor de androgênio ou do composto de hormônio na composição farmacêutica da presente invenção pode ser menor do que a quantidade eficaz quando o composto como mostrado na fórmula (l), o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o solvato do mesmo, o polimorfo do mesmo, o cocristal do mesmo, o estereoisômero do mesmo, o composto de isótopo do mesmo, o metabólito do mesmo ou o profármaco do mesmo da presente invenção não é administrado.
[0084] Na presente invenção, a quantidade do composto administrada, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz, a dosagem, a dosagem de partida e similares são todas referidas como a quantidade de um composto específico, por exemplo, um composto heterocíclico específico como mostrado na fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto de isótopo do mesmo, um metabólito do mesmo ou um profármaco do mesmo, um modulador de via de receptor específico ou um hormônio específico, diferente de uma combinação de múltiplos compostos.
[0085] Na presente invenção, a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do modulador de via de receptor de androgênio ou do composto de hormônio no método é bem conhecido pela pessoa versada na técnica, e a orientação para a administração pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados citados aqui, e Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) e outras literaturas médicas, e os teores das literaturas são incorporados aqui na totalidade. Entretanto, uma pessoa versada na técnica é bem qualificada para determinar a faixa de dose ideal dos outros agentes terapêuticos.
[0086] O termo "modulador de via de receptor de androgênio a" na presente invenção compreende inibidor de androgênio, inibidor de receptor de androgênio, inibidor de biossíntese de androgênio e outros fármacos que afetam a via de receptor de androgênio.
[0087] Como usado aqui, quando referindo-se a um sal, composição, e excipiente específico, etc., como "farmaceuticamente aceitável ", significa que o sal, a composição, o excipiente, etc., são geralmente não tóxicos, seguros, e adequados para uso em um indivíduo, preferivelmente um indivíduo mamífero, mais preferivelmente, um indivíduo humano.
[0088] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" aqui refere-se a um sal orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem, porém não estão limitados a: sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, hidrossulfato, fosfato, sal de ácido isonicotínico, lactato, sal de ácido salicílico, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metano sulfonato, etano sulfonato, benzeno sulfonato, p-tolueno sulfonato, e embonato (isto é, 1-1- metileno-bis(2-hidróxi-3-naftoato)). Os compostos da presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de álcali adequados incluem, porém não estão limitados a, sal de alumínio, sal de cálcio, sal de lítio, sal de magnésio, sal de potássio, sal de sódio, sal de zinco, sal de bismuto e sal de dietanolamina. Para uma revisão dos sais farmaceuticamente aceitáveis, veja, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)
[0089] Como usado aqui, o termo "metabólito" refere-se a uma substância ativa produzida por mudanças na estrutura química que uma molécula de fármaco sofre in vivo, a substância ativa é geralmente um derivado da molécula de fármaco anteriormente mencionada, e pode também ser quimicamente modificada.
[0090] Como usado aqui, o termo "polimorfo" refere-se a uma ou mais estruturas cristalinas formadas pela disposição diferente de moléculas no espaço de treliça quando cristalizadas.
[0091] Como usado aqui, o termo "cocristal" refere-se a um sistemas de múltiplos componentes compreendendo uma ou mais moléculas de IFA (ingrediente farmacêutico ativo) e uma ou mais moléculas objeto (ou ligante). No cocristal, moléculas de IFA e moléculas objeto (ou ligante) existem como sólidos em temperatura ambiente quando elas são usadas como sua forma pura sozinha (a fim de distinguir o cocristal de solvato ou hidrato). A partir desta definição particular, sais em que permuta de próton significante ou completa ocorre entre as moléculas de IFA e moléculas hóspede são excluídas. No cocristal, IFA e ligantes interagem através de ligações de hidrogênio e outras possíveis interações não covalentes. Nota-se que o próprio cocristal pode formar solvatos, incluindo hidratos. O objeto (ou ligante) refere-se a outros ácidos, bases ou compostos não iônicos fisiologicmente aceitáveis.
[0092] Como usado aqui, o termo "solvato" refere-se a uma forma cristalina do composto como mostrado na fórmula (I), do sal farmaceuticamente aceitável, do polimorfo, tecocristal, do estereoisômero, do composto isotópico, do metabólito ou do profármaco do mesmo, que compreende uma ou mais moléculas de solvente incorporadas na estrutura cristalina. O solvente pode incluir uma quantidade estequiométrica ou uma quantidade não estequiométrica de solvente, e a molécula de solvente pode existir em uma disposição ordenada ou não ordenada. O solvato contendo uma quantidade não estequiométrica de moléculas de solvente pode ser obtido pela perda de pelo menos uma molécula de solvente (porém não todas) do solvato. Em uma modalidade particular, um solvato refere-se a um hidrato, que significa o cristal do composto também compreende moléculas de água, com moléculas de água como o solvente.
[0093] Como usado aqui, o termo "profármaco" refere-se a um derivado do composto compreendendo um grupo funcional biologicamente reativo, de modo que o grupo funcional reativo biológico possa ser clivado do composto ou reagir de outros modos para fornecer o composto sob condições biológicas (in vivo ou in vitro). Geralmente, o profármaco é inativo, ou pelo menos tem atividade menor do que o próprio composto, de modo que o composto exiba sua atividade até ela ser clivada do grupo funcional biologicamente reativo. O grupo funcional biologicamente reativo pode ser hidrolisado ou oxidado sob condições biológicas para fornecer o composto. Por exemplo, o profármaco pode conter um grupo biologicamente hidrolisável. Exemplos do grupo biologicamente hidrolisável incluem, porém não estão limitados a: um fosfato biologicamente hidrolisável, um éster biologicamente hidrolisável, uma amida biologicamente hidrolisável, um éster carbônico biologicamente hidrolisável, um carbamato biologicamente hidrolisável e um ureído biologicamente hidrolisável. Para uma revisão do profármaco, veja, por exemplo, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al., ed., Springer, 2007).
[0094] O composto como mostrado na fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável, o solvato, o polimorfo, o eutéctico, o estereoisômero, o composto isotópico, o metabólito ou o profármaco do mesmo na composição farmacêutica da presente invenção, pode conter um ou mais centros assimétricos ("estereoisômero"). Como usado aqui, o termo "estereoisômero" refere-se a todos estereoisômeros incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros, endo-exo isômeros, atropisômeros, regioisômeros, cis e trans-isômeros. O "estereoisômero" aqui também inclui "estereoisômero puro" e "estereoisômero enriquecido" ou "isômero racêmico" dos vários estereoisômeros anteriormente mencionados. Estes estereoisômeros podem ser preparados de acordo com um processo de síntese assimétrica, ou separados, purificados e enriquecidos por um processo de separação quiral (incluindo, porém não limitado à cromatografia de camada fina, cromatografia giratória, cromatografia de coluna, cromatografia de gás, cromatografia líquida de pressão elevada, etc.,), e podem também ser obtidos através de separação quiral por meio de ligação (ligação química, etc.,) ou salificação (ligação física, etc.,) com outro composto quiral. O termo "estereoisômero puro" aqui refere-se a um estereoisômero do composto com o teor de massa de não menos do que 95% com relação aos outro estereoisômeros do composto. O termo "estereoisômero enriquecido" aqui refere-se a um estereoisômero do composto com o teor de massa de não menos do que 50% com relação aos outro estereoisômeros do composto. O termo "isômero racêmico" aqui refere-se a um estereoisômero do composto com o teor de massa igual àquele de outros estereoisômeros do composto.
[0095] Como usado aqui, D representa hidrogênio enriquecido com deutério, e H representa hidrogênio não enriquecido com deutério. Composto "enriquecido por deutério" significa que a abundância de deutério em qualquer sítio relevante no composto como mostrado na fórmula (l), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo, um polimorfo do mesmo, um cocristal do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um composto de isótopo do mesmo, um metabólito do mesmo ou um profármaco do mesmo é maior do que sua abundância natural naquele sítio (0,0156%). Assim, naqueles compostos "enriquecido por deutério", a abundância de deutério em qualquer de seus sítios relacionados pode ser na faixa de 0,0156% a 100%. Um exemplo de um processo para obtenção de compostos enriquecidos por deutério é permutar o hidrogênio com deutério ou sintetizar o composto de material de partida enriquecido por deutério.
[0096] Com base no conhecimento geral na técnica, o símbolo H pode ser omitido no sítio não enriquecido por deutério. "Não enriquecido por deutério" refere-se ao hidrogênio em natureza, isto é, na forma de mistura isotópica de H (hidrogênio ou prócio), D (2H ou deutério) e T (3H ou trício).
[0097] O termo "composto isotópico" usado aqui refere-se ao composto como mostrado na fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao profármaco do mesmo contendo um ou mais isótopos atômicos com abundância natural ou não natural. Isótopos atômicos com abundância não natural incluem, porém não estão limitados a: deutério (2H ou D), tricío (3H ou T), iodo- 125 (125I), fósforo-32 (32P), carbono-13 (13C) ou carbono-14 (14C). O composto isotópico anteriormente mencionado pode também ser usado como um agente terapêutico ou diagnóstico (isto é, agente de desenvolvimento interno) ou uma ferramenta de pesquisa. Todas as variantes isotópicas do composto da presente invenção, sejam radioativas ou não, são incluídas no escopo da presente invenção.
[0098] O termo "isótopo enriquecido" usado aqui refere-se ao composto como mostrado na fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao profármaco do mesmo contendo um ou mais isótopos atômicos com abundânica não natural. O termo "isótopo enriquecido" também refere- se ao composto como mostrado na fórmula (I), ao sal farmaceuticamente aceitável, ao solvato, ao polimorfo, ao cocristal, ao estereoisômero, ao composto isotópico, ao metabólito ou ao profármaco do mesmo contendo pelo menos um átomo isotópico com abundância não natural.
[0099] Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal a ser tratado ou tratado com o composto ou a composição de acordo com as modalidades da presente invenção, preferivelmente mamífero, e mais preferivelmente humano. O termo "mamífero" usado aqui inclui qualquer mamífero. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a gado vacum, cavalo, ovelha, porco, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho, cobaia, macaco, humano e similares, mais preferivelmente humano.
[00100] Em uma modalidade, os termos "tratar" e "tratando" refere- se a uma melhora, prevenção, ou reversão de uma doença ou condição ou pelo menos um dos sintomas identificáveis da mesma, tal como tratamento de câncer por redução ou estabilização dos sintomas do câncer ou da condição. Em outra modalidade, "tratar" e "tratando" refere-se a uma melhora, prevenção ou reversão de pelo menos um parâmetro de corpo mensurável de uma doença ou condição que está sendo tratada, porém não sendo identificada em mamífero. Entretanto, em outra modalidade, o termo "tratar" e "tratando" refere-se à diminuição da progressão de uma doença ou condição, no físico, tal como estabilizando os sintomas identificáveis, ou em fisiológico, tal como estabilizando os parâmetros físicos, ou em ambos. Em outra modalidade, o termo "tratar" e "tratando" refere-se ao retardo do desenvolvimento de uma doença ou sintoma.
[00101] Em algumas modalidade, a composição farmacêutica é administrada para um propósito de prevenção. Como usado aqui, "prevenir" ou "prevenção" refere-se a um redução em um risco de obtenção de uma determinada doença ou condição. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica designada é administrada para um propósito de prevenção a um indivíduo, tal como um indivíduo com histórico familiar ou tendência de câncer ou doença autoimune.
[00102] Como usado aqui, "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade do composto ou da composição (que é procurada por pesquisadores, veterinários, ou outros clínicos) que pode causar uma resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, um animal ou uma pessoa, que pode incluir alívio de sintoma da doença ou sintoma que está sendo tratado. Em uma modalidade preferida, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que é suficiente para eficazmente tratar, melhorar ou prevenir câncer, condição ou angiogênese indesejável.
[00103] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade do composto ativo ou medicamento (procurado pelos pesquisadores, veterinários, médicos ou outros clínicos) que pode inibir ao desenvolvimento de uma doença em um indivíduo. Uma quantidade profilaticamente eficaz do composto refere-se a uma quantidade do agente terapência usada sozinha ou em combinação com outro composto ativo, que pode fornecer um benefício terapêutico para o tratamento ou prevenção da doença, condição ou distúrbio.
[00104] Cada um das condições preferidas anteriormente mencionadas pode ser combinada aleatoriamente, sem afastar-se do conhecimento comum na técnica, desse modo formando várias modalidades preferidas da presente invenção.
[00105] A menos que de outro modo especificado,a forma singular do termo usado aqui, "um, uma (a)" ou "um, uma (an)", também inclui um significado plural.
[00106] A menos que de outro modo especificado, o termo "ou" ou "e" usado aqui refere-se a "e/ou".
[00107] Várias publicações, artigos, e patentes são citados ou descritos aqui. A citação ou descrição destas referências ou a incorporação em sua totalidade ou a discussão a cerca deles destina- se a ilustrar o antecedente da presente invenção, porém não significar os teores da mesma de uma parte da técnica anterior da presente invenção.
[00108] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. De outro modo, o significado de certos termos usados aqui tem o significado mencionado nesta descrição.
[00109] Na presente invenção, as estruturas do modulador de via de receptor de androgênio e do composto de hormônio são como segue:
[00110] Os reagentes usados na presente invenção são todos comercialmente disponíveis. O composto como mostrado as formula (I) e o modulador de via de receptor de androgênio na presente invenção pode ser obtido comercialmente ou preparado pela pessoa versada na técnica de acordo com os métodos sintéticos bem conhecidos na técnica, ou facilmente sintetizado de acordo com as literaturas ou patentes publicadas, tais como WO9803502, WO2010056344, WO2012079022, WO2012015986, WO2011100380, WO2014116573, WO2008039489, WO2014110558, WO2014039421, WO2006124118 e assim por diante. Os teores completos da patentes acima são incorporados aqui por referência.
[00111] Cada uma das condições preferidas anteriormente mencionadas pode ser combinada aleatoriamente, sem afastar-se do conhecimento comum na técnica, desse modo formando várias modalidades preferidas da presente invenção.
[00112] O efeito positivo da presente invenção é que a composição farmacêutica da presente invenção pode inibir o crescimento de células de câncer de próstata mais eficazmente.
Descrição Detalhada das Modalidades Efeito de ensaio de proliferação de célula CTG de modalidade 1
[00113] Teste in vitro do efeito de inibição do composto em combinação com moduladores de via do receptor de androgênio e similares sobre a proliferação da célula de câncer de próstata.
[00114] O efeito de inibição dos compostos tais como B001, K001, D101, D107, D108, F001, B002, B003, B004, B005, B006 e similares sozinhos ou em combinação com moduladores de via de receptor de androgênio sobre a proliferação de célula de câncer de próstata foram testados em células Vcap (receptor de androgênio (+) células de câncer de próstata) (ATCC, número de catálogo CRL-2876) A operação experimental específica foi como segue: 5x103 de células Vcap por cavidade foram inoculadas em placas de 96 cavidades com fundo transparente e parede branca (Corning, número de catálogo CLS3903) contendo o meio específico, e foram cultivadas em um incubador a 37 °C, CO 2 a 5% durante 24 horas. O composto testado e os moduladores de via de receptor de androgênio foram preparados para um solução de matéria-prima a 150 mM com DMSO (Sigma, número de catálogo 276855), diluídos com meio de cultura para as concentrações desejadas (a concentração final de DMSO é de 0,2%), e em seguida adicionados a cada cavidade, 2 cavidades/concentração, em seguida sendo incubados em um incubador a 37 °C, CO 2 a 5% durante 5 dias. Os compostos testados foram usados sozinhos ou em combinação com outros moduladores de via de androgênio, respectivamente. Os fármacos de combinação foram: Enzalutamida (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.), ARN-509 (Selleck, número de catálogo S2840), Acetato de abiraterona(Selleck, número de catálogo S2246), Galeterona(Selleck, número de catálogo S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) ou Prednisona (Selleck,número de catálogo S1622). O parâmetro de concentração de cada fármaco foi mostrado nas seguintes tabelas de resultados experimentais. Após o que, 100 μl de reagente de ensaio de viabilidade celular CellTiter-Glo® (Promega, número de catálogo G7570) foram adicionados a cada cavidade e misturados em um vibrador durante 10 minutos para induzir a lise celular. A placa de 96 cavidades foi colocada em temperatura ambiente durante 10 minutos, a fim de estabilizar seu sinal de luminescência. Uma membrana de base branca foi colada no fundo da placa e a placa foi testada usando EnSpire. Os dados foram processados por software Graphpad/Prism e Calcusyn para calcular a taxa de inibição de proliferação celular ou taxa de sobrevivência para cada composto ou o índice de sinergismo da combinação de fármaco, e os resultados experimentais específicos foram mostrados nas Tabelas 1-10.Tabela 1. Taxa de inibição de proliferação de célula Vcap:a combinação de B001 e Enzalutamida
[00115] Observações da tabela 1: A taxa de inibição de proliferação celular (%) foi medida após processor as células Vcap com diferentes concentrações de B001 (0,41-100 μM) e Enzalutamida (0,05-11,11 μM) sozinhos ou em combinação durante 5 dias. O efeito de concentração de fármaco foi excelente, por exemplo, a taxa de inibição nas células Vcap foi de 20,7% quando B001 foi usado sozinho (concentração de 1,23 μM), a taxa de inibição em células Vcap foi de 28,7% quando Enzalutamida foi usada sozinha (concentração de 1,23 μM), e a taxa de inibição em células Vcap foi de 54,8% quando os dois foram combinados (1,23 μM de B001 e 1,23 μM de Enzalutamida).Tabela 2. Índice de sinergismo da combinação de B001 e Enzalutamida (realizando a análise de sinergismo sobre os dados experimentais da combinação de fármaco na tabela 1)
[00116] Notas do índice de sinergismo de combinação de fármaco: <0,1: sinergismo muito forte; 0,1 a 0,3: sinergismo forte; 0,3-0,7: sinergismo; 0,7-0,85: sinergismo brando; 0,85-0,90: sinergismo leve; 0,90-1,10: ação aproximadamente aditiva; 1,10- 1,20: antagonismo leve; 1,20-1,45: antagonism brando; 1,45-3,3: antagonismo; 3,3-10: antagonism forte; >10: antagonismo muito forte.
[00117] Observações da tabela 2: A análise de sinergismo foi realizada sobre os dados experimentais da combinação de fármaco de B001 e Enzalutamida na tabela 1 para fornecer os dados na Tabela 2 que mostrou um forte sinergismo quando os dois fármacos são usados em combinação. Tabela 3: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado sozinho, composto testado em combinação com Enzalutamida ou ARN-509
[00118] Observações da tabela 3: O efeito da combinação de fármaco foi excelente, por exemplo, as taxas de sobreviviência celular foram de 82,8%, 65,8%, 77,2%, 54,0% e 52,2% quando B001, K001, D107, Enzalutamida e ARN-509 foram usados sozinhos, respectivamente a 1,0 μM. As taxas de sobreviviência celular foram 35,6%, 36,4% e 35,0% quando 1,0 μM de B001, K001, ou D107 foi usado em combinação com 1,0 μM de Enzalutamida, respectivamente, As taxas de sobreviviência celular foram de 34,7%, 36,0% e ou 36,3% quando 1,0 μM de B001, K001, ou D107 foi usado em combinação com 1,0 μM de ARN-509, respectivamente.Tabela 4: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado sozinho, composto testado em combinação com Galeterona ou Acetato de abiraterona
[00119] Observações da tabela 4: O efeito da combinação de fármaco foi excelente, por exemplo, as taxas de sobreviviência celular foram de 82,8%, 65,8%, 77,2%, 62,8% e 91,7% quando B001, K001, D107, Galeterona e Acetato de abiraterona foram usados sozinhos, respectivamente a 1,0 μM. As taxas de sobreviviência celular foram de 43,3%, 41,3% e 42,4% quando 1,0 μM de B001, K001, ou D107 foi usado em combinação com 1,0 μM de Galeterona, respectivamente. As taxas de sobreviviência celular foram de 68,0%, 53,1% e 61,7% quando 1,0 μM de B001, K001, ou D107 foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona, respectivamente.Tabela 5: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado sozinho, composto testado em combinação com ODM-201
[00120] Observações da tabe a 5: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, as taxas de sobreviviência celular foram de 69,0%, 59,7%, 75,3%, 67,3% e 59,9%, respectivamente quando ODM-201, K001, B001, D108, e F001 foram usados sozinhos a 1,0 μM. As taxas de sobreviviência celular foram de 40,4%, 41,4%, 40,1% e 40,9% quando 1,0 μM de K001, B001, D108 ou F001 foi usado em combinação com 1,0 μM de ODM-201, respectivamente.Tabela 6: Taxa de sobrevivência de células Vcap: B001 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona, ou Acetato de abiraterona, respectivamente
[00121] "V" refere-se aos componentes contidos na combinação. O espaço vazio indica que o componente não estava contido. O mesmo abaixo.
[00122] Observações da tabela 6: O efeito da combinação de fármaco foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência foi de 50,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 34,8% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM de B001. A taxa de sobrevivência foi de 49,2% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 34,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM de B001.Tabela 7. Taxa de sobrevivência de células Vcap: K001 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona, ou Acetato de abiraterona, respectivamente
[00123] Observações da tabela 7: o efeito da combinação de fármaco foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência foi de 50,4% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 32,0% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM K001. A taxa de sobrevivência foi de 48,0% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 35,0% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona, 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM K001.Tabela 8: Taxa de sobrevivência de células Vcap: D101 em combinação com Enzalutamida, ARN-509, Prednisona, Galeterona, ou Acetato de abiraterona, respectivamente
[00124] Observações da tabela 8: O efeito da combinação de fármaco foi excelente, por exemplo, a taxa de sobrevivência foi de 50,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 33,9% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM de D101. A taxa de sobrevivência foi de 53,0% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona e 1,0 μM de Acetato de abiraterona. A taxa de sobrevivência diminuiu para 33,8% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de Prednisona, 1,0 μM de Acetato de abiraterona e 1,0 μM de D101.Tabela 9: Taxa de sobrevivência de células Vcap: Taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado sozinho, composto testado em combinação com Enzalutamida ou ARN-509
[00125] Observações da tabela 9: O efeito da combinação de fármacos foi excelente, por exemplo, as taxas de sobreviviência celular foram de 65,7% e 70,4% quando Enzalutamida e ARN-509 foram usados sozinhos, respectivamente. As taxas de sobreviviência celular foram de 42,3%, 44,7%, 45,4%, 50,8%, 48,4% e 50,5% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de B001, B002, B003, B004, B005 ou B006, respectivamente, As taxas de sobreviviência celular foram 42,6%, 44,7%, 46,5%, 51,2%, 47,6% e 51,7% quando 1,0 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 1,0 μM de B001, B002, B003, B004, B005 ou B006, respectivamente.Tabela 10: Comparação de taxa de sobrevivência de células Vcap: composto testado sozinho, composto testado em combinação com B001 ou K001
Efeito de experimento de taxa de inibição de PSA de modalidade 2
[00126] O propósito deste este experimento foi testar a mudança do nível de secreção de PSA (antígeno de próstata) no sobrenadante de células Vcap processadas pelos compostos testados em combinação com Enzalutamida durante 5 dias.
[00127] As células VCap foram processadas por 0,5 μM de Enzalutamida sozinha, e por diferentes concentrações de 3 compostos testados em combinação com 0,5 μM de Enzalutamida durante 5 dias, respectivamente, em seguida o nível de PSA de cada grupo de tratamento foi testado por imunoensaio de eletroquimioluminescência. Materiais e Métodos Experimentais 1. Linhagem Celular
[00128] As condições de cultura celular foram: 37°C , CO2 a 5% e umidade a 95%.
2. Reagentes
[00129] 1) Meio DMEM (Thermo scientific, número de produto: SH30243.01)
[00130] 2) FBS (Soro Bovino Fetal) (Gibco, número de produto: 10099-141)
[00131] 3) 0,25% de tripsina-EDTA (Gibco, número de produto: 25200-072)
[00132] 4) DMSO (Sigma, número de produto: D2650)
[00133] 5) Reagente de antígeno específico de próstata (Roche, número de produto: 04641655190) (fornecido por Taicang First People's Hospital)
3. Equipamentos
[00134] 1) Incubador de dióxido de carbono: SANYO Electric Co., Ltd. (Japão). (Equipamento ID: TAINC0490)
[00135] 2) Microscópio: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R.China). (Equipamento ID: TAMIC0130)
[00136] 3) Refrigerador: Haier Z16TXZ (China). (Equipamento ID: TAREF0490)
[00137] 4) Equilíbrio eletrônico: Mettlertoledo AL104. (Shanghai, China). (Equipamento ID: TBBAL0560)
[00138] 5) Analisador de Imunoensaio Eletroquímico Automático: Roche Cobas e601 (Taicang First People's Hospital)
4. Taxa de inibição de secreção dos compostos testados em PSA de célula VCap Inoculação de Célula
[00139] As células foram coletadas em fase de desenvolvimento exponencial para contagem de célula viável. A suspensão celular foi ajustada para 4,17*10e4/ml com o meio acima mencionado. 120 μl de suspensão celular foram adicionados a cada cavidade de uma placa de cultura celular de 96 cavidades em uma concentração final de células foi de 5000 células/cavidade. As células foram incubadas durante a noite em um incubador a 37°C, CO2 a 5%.
Tratamento de dosagem
[00140] Solução de matéria prima a 10 mM foi preparade dissolvendo cada composto testado em DMSO. Uma série de 4x diluições gradientes em série foi preparada com a solução de matéria prima e DMSO, em seguida sendo diluída com meio para ser diluições de 10 vezes, respectivamente, e uma solução de 10 vezes de Enzalutamida foi preparada enquanto isso. Enzalutamida e o volume equivalente de solução correspondente do composto testado foram adicionados a cada cavidade para cada linhagem celular, respectivamente, e uma cavidade em duplicata foi estabelecida para cada concentração de fármaco. As concentrações finais de Enzalutamida e do composto testado usados no teste são mostradas na Tabela 11. A concentração final de DMSO por cavidade foi de 0,2%. As células foram incubadas durante 5 dias em um incubador a 37°C, CO2 a 5%.
Detecção
[00141] Após tratamento com fármaco de 5 dias, o sobrenadante celular de cada cavidade foi coletado, e centrifugado a 2000 r/min durante 5 minutos, em seguida transferido para um tubo EP claro para detecção de PSA.
5. Análise de Dados
[00142] Fórmula de cálculo de taxa de inibição de PSA: (1- (Vamostra/VDMso)) x 100%. Em que, Vamostra é a leitura de PSA do grupo de tratamento com fármaco, e VDMSO é o valor médio de PSA do grupo de controle de solvente.Tabela 11 - Taxa de inibição de PSA (%): 0,5 μM de Enzalutamida usado sozinho, e em combinação com diferentes concentrações do composto testado
[00143] Observações da tabela 11: A taxa de inibição de PSA foi de 30,7% quando 0,5 μM de Enzalutamida foi usado sozinho. As taxas de inibição de PSA foram de 55%, 50% e 57,2% quando 0,5 μM de Enzalutamida foi usado em combinação com 0,1 de μM K001, B001 e D108, respectivamente. Pode-se observar que o efeito da combinação de fármaco foi significantemente realçado em comparação com Enzalutamida usada sozinha.
[00144] Embora as modalidades específicas da presente invenção sejam descritas acima, elas serão entendidas pelas pessoas versadas na técnica, que são apenas exemplos. Muitas mudanças e modificações podem ser feitas a estas modalidades, sem afastar-se do princípio e essência da presente invenção. Portanto, o escopo de proteção da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender (i) um composto benzo-heterocíclico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero do mesmo, e (ii) um ou mais moduladores da via do receptor androgênico; em que a combinação do composto benzo-heterocíclico e o modulador da via do receptor androgênico são: B001 e Enzalutamida, K001 e Enzalutamida, D107 e Enzalutamida, B001 e ARN-509, K001 e ARN-509, D107 e ARN-509, B001 e Galeterona, K001 e Galeterona, D107 e Galeterone, B001 e ODM-201, K001 e ODM-201, D108 e ODM-201, F001 e ODM-201, B002 e Enzalutamida, B003 e Enzalutamida, B004 e Enzalutamida, B005 e Enzalutamida, B006 e Enzalutamida, B002 e ARN-509, B003 e ARN- 509, B003 e ARN-509, B003 e ARN-509 ARN-509, B005 e ARN-509, B006 e ARN-509, B001 e Enzalutamida e Galeterona, B001 e Enzalutamida e Acetato de Abiraterona, B001 e ARN-509 e Acetato de Abiraterona, B001 e ARN-509 e Galeterone, K001 e Enzalutamida e Galeterona, K001 e Enzalutamida e acetato de abiraterona, K001 e ARN-509 e acetato de abiraterona, K001 e ARN-509 e Galeterona; em que as estruturas de B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D107 e D108 são as seguintes: a estrutura de ARN-509 éa estrutura de ODM-201 é
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica ainda compreende um composto de hormônio selecionado a partir do grupo que consiste em prednisona, dexametasona, desidroepiandrosterona, isoandrosterona e acetato de megestrol.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um composto benzo-heterocíclico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero do mesmo, e (ii) um ou mais moduladores de via de receptor androgênico, e (iii) um composto de hormônio; em que o composto benzo-heterocíclico é B001 ou K001; a combinação do modulador de via de receptor androgênico e do composto de hormônio é Galeterona e prednisona, prednisona e Acetato de Abiraterona, Enzalutamida e prednisona, ARN-509 e prednisona, Enzalutamida e Galeterona e prednisona, Enzalutamida e Acetato de Abiraterona e prednisona, ARN-509 e Galeterona e prednisona ou ARN-509 e Acetato de Abiraterona e prednisona; e que as estruturas de B001 e K001 são as seguintes:a estrutura de ARN-509 é
4. Uso do composto benzo-heterocíclico, de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um estereoisômero do mesmo caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata juntamente com um modulador de via de receptor androgênico, em que o composto benzo- heterocíclico e o modulador de via de receptor androgênico são tais com definidos na reivindicação 1.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto benzo-heterocíclico e o modulador de via de receptor androgênico são administrados simultaneamente, ou em ordem sequencial ou separadamente.
6. Uso do composto benzo-heterocíclico, de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um estereoisômero do mesmo caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de câncer de próstata juntamente com um modulador de via de receptor androgênico e um composto de hormônio; em que o composto benzo-heterocíclico e o modulador de via de receptor androgênico são tais com definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; o composto de hormônio é tal como definido na reivindicação 2 ou 3.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto benzo-heterocíclico e o modulador de via de receptor androgênico e o composto de hormônio são administrados simultaneamente, ou em ordem sequencial ou separadamente.
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